PD-1及PD-L1单克隆抗体的研究进展

PD-1/L1单抗

目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录PD-1/L1靶点——目前最热门免疫疗法靶点

全球首个PD-1/L1抗体Opdivo于2014年7月在日本上市，Keytruda于2014年9月在美国上市。

2019年，Opdivo和Keytruda销售额分别达到80.1亿美元和111亿美元，年化增长62.4%。所以PD-1/L1抗体有望成为全球销售额最大的药品品类。

“KO”大战中，为什么K药会后来居上？国内获批的PD-1单抗产品名称商品名生产企业上市时间获批适应症零售价PAP后首年治疗费用纳武利尤单抗欧狄沃

（Opdivo）百时美施

贵宝2018年6月1、二线驱动基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

2、二线PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌；

3、三线晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌100mg:9260元

40mg:4591元22.24（60kg）帕博丽珠单抗可瑞达

（Keytruda）默沙东2018年7月1、二线不可切除或转移性黑色素瘤

2、联合培美曲塞和铂类化疗，一线EGFR-/ALK-的局部晚期或转移性NSCLC

3、联合化疗（卡铂+紫杉醇）一线转移性鳞状NSCLC

4、单药一线

PD-L1表达阳性的NSCLC5、二线食管癌100mg:17918

元32.25（60kg）特瑞普利单抗拓益君实生物2018年12月1、二线不可切除或转移性黑色素瘤2、治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者240mg:7200元10.08信迪利单抗达伯舒信达生物/lily2018年12月1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤2、联合力比泰和铂类化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌100mg:2843元10.23（医保价

格）卡瑞利珠单抗艾瑞卡恒瑞医药2019年5月1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤

2、二线接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌3、二线治疗晚期食管鳞癌4、联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌。200mg:19800

元11.88替雷利珠单抗百泽安百济神州2019年12月1、三线复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）

2、二线局部晚期或转移性尿路上皮癌3、一线联合化疗治疗非鳞状NSCLC（审批中）4、一线治疗晚期鳞状NSCLC（审批中）100mg:10688元10.69

截止2020年3月31日，全球市场已经批准7个PD-1单抗上市，其中我国NMPA共批准6款PD-1抗体药物于国内

上市，涉及6个公司约10种适应症，当前获批适应症最多的是各类型非小细胞肺癌和复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。

国内在研的PD-1单抗药品代码生产企业适应症临床阶段GLS-010誉衡药业递交NDA适应症：复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤递交NDAAK105中山康方/正大天晴III期临床试验适应症：非小细胞肺癌2018年开启临床III期HLX10复宏汉霖III期临床试验适应症：胃癌，非小细胞肺癌2019年开启临床III期Cemiplimab赛诺菲III期临床试验适应症：非小细胞肺癌2019年开启临床III期SCT-I10A神州细胞III期临床试验适应症：头颈部鳞状细胞癌2019年开启临床III期CS1003基石药业III期临床试验适应症：肝细胞癌2019年开启临床III期Spartalizumab/PD

R001诺华II期临床试验适应症：肝细胞癌，鼻咽癌2018年开启临床II期杰诺单抗/GB226嘉和生物II期临床试验适应症：宫颈癌，胸腺癌，B细胞非霍奇

金淋巴瘤，腺泡状软组织肉瘤，复发和难治外周T细胞

淋巴瘤2018年开启临床II期

截至2020年3月31日，我国还有15款处于临床或上市申请阶段的抗PD-1抗体，其中一个已经递交NDA，获批上市在即，另外还有5家企业适应症处于临床III期，4家处于II期，其余在I期。药品代码生产企业适应症临床阶段HX008中山康方II期临床试验适应症：黑色素瘤，胃腺癌以及微卫星高

度不稳定实体瘤，局部晚期或转移性胃癌，转移性三阴

性乳腺癌2018年开启临床II期BAT1306百奥泰II期临床试验适应症：EBV相关性胃癌2019年开启临床II期LZM009丽珠单抗晚期实体瘤2018年开启临床I期F520新时代药业晚期肿瘤2018年开启临床I期SG001石药集团恶性肿瘤2019年开启临床I期hAB21/STW204思坦维生物晚期恶性实体瘤2019年开启临床I期609A三生国健局部晚期/转移性实体瘤2019年开启临床I期全球获批上市的PD-L1单抗中文名产品名称生产研发企

业首个适应症获批机构/时间获批适应症我国零售价

（RMB）阿替利珠单抗Tecentriq

（T药）罗氏/基因

泰克FDA：2016年5月（膀胱癌）

NMPA：2019年2月（联合化疗一线治疗广泛期的小细胞肺癌）1、二线驱动基因（EGFR、ALK）

阴性的局部晚期或转移性非小细

胞肺癌

2、一线联合化疗PD-L1高表达、

EGFR/ALK-的晚期非鳞状和鳞

状NSCLC

3、尿路上皮癌

4、二线膀胱癌1200mg:参考美

国98000元，土

耳其18000元度伐利尤单抗Imfinz（I药）阿斯利康FDA：2017年5月（晚期膀胱癌）

NMPA：2019年12月（不可切除III期非小细胞肺癌

（NSCLC））1、二线不可切除III期非小细胞

肺癌（NSCLC）

2、晚期膀胱癌120mg:6066元

500mg:18088

元

N/ABavencio

（B药）辉瑞/默克FDA：2017年3月（默克尔细胞癌）、5月（尿路上皮癌）1、12岁以上青少年及成人的转

移性默克尔细胞癌（一种罕见皮

肤癌）

2、二线治疗铂类化疗后疾病进

展或术前/术后接受铂类化疗12

个月内疾病恶化的局部晚期或转

移性尿路上皮癌N/A

PD-L1抗体竞争相对缓和。全球目前只有3个上市，其中两个获批国内上市，尚未有国内药企的PD-L1单抗获批上市。国内在研的PD-L1单抗药品编号/通用名厂家适应症临床阶段TQB2450正大天晴联合安罗替尼治疗一线广泛期小细胞肺癌临床III期SHR1316恒瑞医药/盛迪亚复发/转移阶段未经系统性治疗的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者临床III期KN035康宁杰瑞/思路迪联用吉西他滨/铂类药物治疗胆管癌临床III期CS1001基石药业非小细胞肺癌临床III期

国内药企PD-L1单抗研发进度靠前的主要是天晴、恒瑞等这几家公司，适应症主要集中在肺癌和胆管癌。

PD-1和PD-L1单抗有什么区别？目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录PD-1/L1抗体作用机制——T细胞的激活PD-1/PD-L1抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤。活化的T细胞才具有免疫反应和调节作用T细胞的完全活化依靠“双信号”系统调控：第一信号来自于T细胞的TCR（T细胞受体）与APC细胞的MHC（主要组织相容性复合体）的特异性结合，即T细胞对抗原识别；第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。/news/detail.do?newsId=15042PD-1/L1抗体作用机制——T细胞的激活第二信号分为：正性共刺激分子和负性共刺激分子（油门和刹车）。人体为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病，演化出类似刹车机制的负性共刺激分子，即免疫检查点。肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调免疫检查点分子特异性受体（如PD-L1/L2）过度表达，模拟人体本能的负向共刺激作用，从而逃脱活化T细胞等人体免疫监视与杀伤，从而实现免疫逃逸。

PD-1/PD-L1抗体能够避免两者的结合，促进APC激活T细胞，从而杀伤肿瘤。/news/detail.do?newsId=15042PD-1与PD-L1两种抗体的比较PD-1单抗作用在T细胞，PD-L1作用在肿瘤细胞PD-L1单抗用量大于PD-1单抗，PD-1单抗每次注射200-350mg；PD-L1单抗每次注射600-1200mg（产能/成本）PD-1单抗与PD-L1单抗的副作用略有不同：PD-1特有副作用间质性肺炎、心肌炎等（PD-L1单抗更安全）对EGFR/ALK突变的疗效（PD-1单药无效，而PD-L1有明显效果）。公司药品名称靶点规格用量平均年用量（g）用法BMSOpdivoPD-140mg/4mL

100mg/10mL240mg/次

2周一次6.24稀释后，静脉注射30分钟MerckKeytrudaPD-150mg200mg/次

3周一次3.4稀释后，静脉注射30分钟罗氏TecentriqPD-L11200mg/20mL1200mg/次

3周1次20.4稀释后，静脉注射60分钟默克/辉瑞BavencioPD-L1200mg/10mL800mg/次

2周1次20.8稀释后，静脉注射60分钟阿斯利康ImfinziPD-L1500mg/10mL

120mg/2.4ml10mg/kg

2周一次15.6（按60kg计算）稀释后，静脉注射60分钟赛诺菲/再生元LibtayoPD-1350mg/7mL350mg/次

3周一次5.95稀释后，静脉注射30分钟/news/news-1108.html目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录适应症拓展（广谱抗癌）适应症Keytruda（PD-1）Opdivo（PD-1）Tecentriq

（PD-L1）非小细胞肺癌

一线单药

一线联合化疗

二线单药

二线单

二线单药

一线联合化疗、贝伐单抗治疗非鳞非小细胞肺癌

黑色素瘤

一线单药

辅助治疗

一线单药或联合伊匹木单抗

辅助治疗

二线单药

肝癌

二线单药

二线单药

胃或胃食管连接腺癌

三线单药

日本：三线单药

三阴性乳腺癌

一线联合白蛋白紫杉醇

肾癌

一线单药

一线联合阿昔替尼

一线联合伊匹木单抗二线单药

尿路上皮癌

一线单药

二线单药

二线单药

一线单药

二线单药

头颈鳞癌

一线单药

一线联合化疗

二线单药

二线单药

小细胞肺癌

二线单药

三线单药

一线联合化疗

适应症拓展（广谱抗癌）适应症KeytrudaOpdivoTecentriq

（PD-L1）MSI-H/dMMR实体瘤

（结直肠癌为主）

二线单药

二线单药或联合伊匹单抗

食管癌

二线单药

经典霍奇金淋巴瘤

四线单药（成人和儿童）

四线单药（成人）

默克细胞癌

一线单药（成人和儿童）

宫颈癌

二线单药

纵隔B细胞淋巴瘤

三线单药

胸膜间皮瘤

日本：二线单药

子宫内膜癌

一线联合仑伐替尼

已上市9款PD-1/PD-L1抗体的获批适应症已经涵盖了肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌等18种肿瘤。

在各个癌种中，也往往从后线治疗向一线、辅助/新辅助治疗拓展，联用方案的探索也在快速推进，获批适应症正在逐渐增加，适用的肿瘤病人群体不断扩大。

适应症Nivolumab（O药）

Pembrolizumab（K药）

黑色素瘤（一线）2015.10.01黑色素瘤（二线）2014.12.222014.09.04黑色素瘤（辅助治疗）2017.12.202019.02.15NSCLC（一线）2016.10.24NSCLC（二线）2015/03/04

2015/10/092015.10.02鳞状NSCLC（一线）2018.10.30非鳞状NSCLC（一线）2017.05.10小细胞肺癌2018.08.172019.06.18肾细胞癌（一线）2018.04.162019.04.22肾细胞癌（二线）2015.11.23适应症NivolumabPembrolizumab结直肠癌2017.08.012017.05.23头颈鳞癌2016.11.102019.06.11尿路上皮癌2017.02.022017.05.18肝癌2017.09.222018.11.09转移性Merkel细胞癌2018.12.19晚期胃癌2017.09.222017.09.22宫颈癌2018.06.12原发性纵隔大B细胞淋巴瘤2018.06.13经典霍奇金淋巴瘤2016.05.172017.03.14K-O之争——肺癌成决定因素在癌症市场中，肺癌市场的空间最大，K药完美的覆盖了各主要肺癌适应症。

K-O之争——临床策略

二线肺癌之争：Opdivo处于领先。BMS的Opdivo凭借临床试验显著OS提高，在2015.03以及2015.10分别获批了二线鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC治疗；相对来说MSD采取的保守的临床策略，筛选PD-L1高表达（TPS≥50%）患者，试验成功并最终获批上市。

一线肺癌之争：BMS临床策略失误丧失NSCLC优势。1）BMS对于Opdivo单药疗效过于自信，单药治疗一线NSCLC，2016.08宣告临床失败，同年Keytruda对于PD-L1高表达（TPS≥50%）患者疗效显著，提前终止试验，该适应症并于2016.10获批上市；2）BMS押宝Opdivo+Yervoy（CTLA-4抗体）两个品种组合，结果无论一线治疗NSCLC还是SCLC的维持疗法的III期临床均失败；相反MSD稳扎稳打，除了单药一线治疗NSCLC外，Keytruda+化疗的多个III期临床试验取得成功并上市，在K-O一线肺癌之争中取得明显优势。

目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录联合用药是免疫抗肿瘤发展方向

与化疗、放疗联合，化疗/放疗可以杀死肿瘤细胞，同时释放肿瘤特异性抗原，可以配合PD-1/L1抗体激活免疫系统共同对抗肿瘤细胞，达到1+1>2的效果。与其他肿瘤免疫药物联用（如伊匹单抗Yervoy），扼杀肿瘤多个免疫逃逸途径与抗血管生成药物（如仑伐替尼、贝伐珠单抗）联用KeytrudaOpdivoTecentriq

非小细胞肺癌

一线联合化疗

非鳞非小细胞肺癌

一线联合化疗、贝伐单抗

黑色素瘤

一线联合伊匹木单抗

肾癌

一线联合阿昔替尼

一线联合伊匹木单抗

头颈鳞癌

一线联合化疗

MSI-H/dMMR实体瘤

（结直肠癌为主）

二线联合伊匹木单抗

小细胞肺癌

一线联合化疗

三阴性乳腺癌

一线联合白蛋白紫杉醇

子宫内膜癌一线联合仑伐替尼

联合用药临床试验结果看，PD-1/PD-L1单抗的联合用药显著提高ORR。

目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录国内厂商的适应症以及联合用药的布局癌种发病人数

（万人）适用人群

比例潜在用药人

群（万人）第一第二第三第四第五第六非小细胞肺癌68.665%44.6默沙东百时美施

贵宝恒瑞阿斯利康罗氏信达胃癌43.180%34.5百时美施

贵宝恒瑞信达百济神州基石君实肝细胞癌33.370%23.3恒瑞默沙东罗氏信达君实中山康方/

正大天晴食管鳞癌25.090%22.5默沙东恒瑞百时美施

贵宝百济神州信达君实小细胞肺癌13.190%11.8罗氏百时美施

贵宝恒瑞复宏汉霖百济神州君实头颈部肿瘤11.760%7.0百时美施

贵宝君实恒瑞辉瑞百济神州罗氏尿路上皮癌9.350%4.7百济神州君实罗氏百时美施

贵宝兆科-三阴性乳腺癌4.240%1.7罗氏君实恒瑞中山康方/

翰中生物--黑色素瘤0.780%0.6默沙东君实中山康方/

翰中生物正大天晴罗氏-经典型霍奇金

淋巴瘤0.770%0.5信达恒瑞百济神州誉衡生物中山康方正大天晴/基石从临床进展看PD-1/L1抗体各适应症研发进展格局

国内厂商的适应症以及联合用药的布局恒瑞医药：卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）国内临床进展

适应症进展开始时间三线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤已获批2019/5/31二线治疗晚期肝细胞癌

已获批2020/3/4一线联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌已获批2020/6/19二线治疗晚期食管鳞癌已获批2020/6/19一线联合化疗治疗IV期鳞状非小细胞肺癌III期2018/9/13联合阿帕替尼IV期KRAS突变非鳞非小细胞肺癌II期2019/2/13二线联合阿帕替尼治疗非小细胞肺癌II期2017/1/24二线治疗非小细胞肺癌II期2017/3/29一线联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌III期2019/1/3联合FOLFOX4晚期肝细胞癌III期2019/6/6适应症进展开始时间联合阿帕替尼或化疗治疗晚期肝细胞癌II期2017/3/21联合阿帕替尼治疗肝细胞癌II期2018/3/15一线联合化疗治疗胃癌或胃食管交界处癌III期2019/1/24一线联合化疗治疗食管癌III期2018/9/25一线联合化疗治疗晚期鼻咽癌III期2018/10/22复发/难治结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）II期2017/12/1联合阿帕替尼治疗小细胞肺癌II期2018/1/31联合阿帕替尼治疗软组织肉瘤II期2018/10/26联合法米替尼治疗泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤II期2018/10/26国内厂商的适应症以及联合用药的布局百济神州：替雷利珠单抗国内临床进展

适应症进展开始时间三线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤已获批2019/12/27二线治疗局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌已获批2020/4/9一线联合化疗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌III期2019/5/8二线治疗非小细胞肺癌III期2017/10/12一线联合化疗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌提交申请

2020/4/21一线联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌提交申请

2020/4/21一线联合化疗治疗肺癌（非鳞NSCLC、鳞NSCLC和SCLC）II期2017/7/27一线联合化疗治疗小细胞肺癌III期2019/5/17适应症进展开始时间联合同步放化疗治疗局限性食管鳞状细胞癌III期2019/5/24一线联合化疗治疗食管鳞癌III期2018/9/17一线联合化疗治疗胃或胃食管结合部腺癌III期2018/12/7一线联合化疗治疗食管癌、胃癌或胃食管结合部癌II期2017/6/9一线治疗肝细胞癌III期2018/1/3二线治疗肝细胞癌II期2018/2/9MSI-H或dMMR实体瘤II期2018/8/16T细胞和NK细胞肿瘤II期2018/1/9国内厂商的适应症以及联合用药的布局信达生物：信迪利单抗（达伯舒）国内临床进展

适应症进展开始时间三线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤已获批2018/4/19二线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤III期2019/8/15一线联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌，对照贝伐单抗+化疗提交申请

2020/04/26一线联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌，对照化疗提交申请