随机对照试验节选

随机对照试随机对照试页目录第一节概 一、定 二、发展 三、实 四、基本框 五、基本名词和概 第二节随机对照试验设计的一般原则和原 一、对照的原 二、随机分组的原理和方 三、盲法和安慰对照的原 四、提高依从性和随访率的重要 五、维持原随机分组分析的原 第三节随机对照试验的立题及其相关的设 一、流行病学研究设计的一般原 二、确定研究的问题和目 三、研究对象的确 四、干预措施的确定和设 五、对照组干预措施的设 六、结局的确定和测 第四节随机对照试验中的追踪随访和资料收 一、追踪随 二、资料收 第五节随机对照试验的统计分析和疗效估 一、随机对照试验统计分析的作用和一般原 二、基线资料描述和组间可比性分 三、治疗效果的点估 第六节随机对照试验样本量的大小和估 第七节随机对照试验设计的变 一、四期试 二、大规模试 三、单人重复交叉试 四、序贯试 五、整群试 六、交叉试 七、研究交互作用的试 八、开放性试 九、非随机分组的试 第八节随机对照试验中的质量控 第九节随机对照试验中的伦理问 随机对照试随机对照试随机对照试验（randomizedcontrolledtrialsRCT）是在人群中进行的评估要的特征之一。关于随机对照试验的定义，请参见框6a-126a-1.最早记载的对照研究可以追溯到十八世纪中叶。1753Lind医生将12名坏血病患者分为六组，每组两人，分别给予不同的膳食治疗，发现橙汁和柠檬汁有利于坏血病病人的康复。虽然Lind已经意识到组间病人可比性的问1662年，佛兰德医生（VanHelmont）怀疑当时盛行的放血疗法的临床价究最重要的科学研究方法－随机对照试验－最重要的理论基础。1948年《英国107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标62g的链霉6个月后，结果发现，7%27%的卧床组病例死亡。影像学显示51%的链霉素组病例和8%18%的链霉素组25%的卧床组病例略有改善。链霉素组病例临床症状的改善也比卧床组病例明显。8例链霉素组病例和2例卧床组病例结核杆菌试验结果呈阴性。图6a-1和图6a-2描述了随机对照试验的基本框架和每个研究阶段的工作目1.451.病情等因素的影响）、回归中位作用、治疗的非特异安慰作用（见图6a-3）响疾病转归的一个6例如急性丙型肝炎患者中约30%病情会自发好转，80%的急性腰痛患者在三个右会痊愈，如果某新药能使例如急性丙型肝炎患者中约30%病情会自发好转，80%的急性腰痛患者在三个右会痊愈，如果某新药能使90%的感冒病人在两周内痊愈，并不能说明此药在(2)6a-4），这主要由测量指标本身的自然变化以及测量随机误差引起。例如个月后胆固醇下降的50%(3)的显著程度令人吃惊。例如，在接受假的磨牙治疗后，64%的面肌功能失调性7程度、频率以及功能评分均可改善20%～40%。程度、频率以及功能评分均可改善20%～40%。销，那么组间临床结局之差将真实反映治疗特异作用的大小（6a-5）。对8上的随机分组，属于假随机分组（pseudo-randomization）或类随机分组20A、B10人（因为6a-1），利用随机数字，参照以下步骤进行：20个随机数字分成两组的方式有很多种，最简单的方法是将奇数分入AB组，本例将采用这种方法，A组给以评估的治疗，B组给以安0～4A5～9的数6、7、9的数字分到B组。将随机数字分配给每个病人时，必须按照预先制定好的随机数字的排列顺611号的6061A115884B9表6a-20123456789女女男女女女男男男男男女女女女女女男女女满汉汉汉汉汉汉汉满汉汉汉汉汉汉汉汉汉汉汉ABBBAA表6a-20123456789女女男女女女男男男男男女女女女女女男女女满汉汉汉汉汉汉汉满汉汉汉汉汉汉汉汉汉汉汉ABBBAAABABBABBBAABAB（allocationconcealment），采用分组隐匿的随机分组叫隐匿随机分组（concealedrandomallocation）。没有分组隐匿的随机分组，是有缺陷的，不没有采用隐匿分组的随机对照试验会高估疗效达40%。因此，进行随机分组时，必需特别注意以下四个原则：(1随机数字的分配必需在确定纳入一个病人后才能进行；(2)随机分配方案必需隐匿；(3)一个病人随机数字的分配必需一次完成，一旦确定绝对不能更换；(4)一个病人的分组因此，进行随机分组时，必需特别注意以下四个原则：(1随机数字的分配必需在确定纳入一个病人后才能进行；(2)随机分配方案必需隐匿；(3)一个病人随机数字的分配必需一次完成，一旦确定绝对不能更换；(4)一个病人的分组可以看出，出乎意料的是，A11人，B9人，两组人数不但不等，更重要的是，A22%B45%为男性，两组差别很大，平均年龄心肌梗塞史、吸烟史和平均收缩压等方面几乎完全一样（6a-3）。表6a-男性人数平均年龄（岁汉族人数925711表6a-61.876.5135.861.976.7134.7平均年龄(岁标准差男性(公斤标准差吸烟者心肌梗塞史(mmHg标准差随机分组的特点见框6a-2随机分组的特点见框6a-2组方法，如固定终末比例随机分组（randomallocationrule）定偏比例随机分组（biasedcoinrandomization）和变动偏比例随机分组（urn层区组分组法（randompermutedblockswithinstrata）和最小差异法AB药组，即BA药的错误结论。明显的非框6a- 候需注意以下几个方面：(1)应尽可能“蒙蔽”所有参与研究的人员；(2)与无治(3)比较两种不同药物时也应该使用盲法；(4)即使是不完美的盲法，也应尽可能使用，如安慰针灸；(5)有时盲法是不可行的，件发生的比例不大，可以在统计分析时采用维持原随机分组分析（intentiontotreatanalysisITT）的方法，以减少这些事件导致的组间不可比而引起的偏倚。在进行维持原随机分组分析时，应遵循以下三个原则：(1)不能剔除任何随机分(1)评估效果不明或可疑的药物；(2)研究一个药物的剂量效应关系；(3)比较不同给药方式效果的差别；(4)评估老药新用的效果；(5)比较不同药物的效果；(6)研究药物间的交互作用；(7)确定药物在特定病人或环境下的效果；(8)重510年。在随访过程中，研究对象可能患以下几种：(1)从该治疗中可能获益最大且受害最小的人群，也是最易检出疗效的人群；(2)研究者特别关心的人群，如儿童、老年人和中国人；(3)治疗效果其他决定研究人群选择的因素包括：(1)不良反应可能出现的大小；(2)是否有不适应该治疗的指征；(3)对治疗的依从性的好坏；(4)退出和失访的可能性的大小；(5)研究可能检出疗效的大小，即统计的把握度；(6)其他可能影响12条是出于对病人安全的伦理方面的考虑，第3、4和6是出于降低偏倚和增加科学性的考虑，第5条属于可行性方面的考虑。准的因素包括：(1)疾病的严重程度；(2)有无并发症和伴发症；(3)病人的年龄性别、居住区域；(4)病史和既往治疗史。框6a- 研究治疗间的交互作用：需要特殊的交互设计的对照（见本章第七节七（六等效试验（equivalencetrial），后者为不等效试验（superioritytrial）。所谓等6a-4列出了一些常见的临床结局。如6a-4.6a-4列出了一些常见的临床结局。如6a-4.病人相关性：如癌症治疗中病人可能认为生活质量比生存时间更重要；病人相关性：如癌症治疗中病人可能认为生活质量比生存时间更重要；要目的包括：(1)提高病人对治疗的依从性；(2)减少病人的退出和失访；(3)收集有关资料；(4)发现和处理治疗的不良反应。6a-4很可能在短期内移民国外，则不应纳入研究。框6a-5列举了一些常见的降低6a-420%，将会严重影响研究的有效性和真实性，有些20%，将会严重影响研究的有效性和真实性，有些20%的临床试验研究。也有学者建议，失访率不应基线资料（baselinecharacteristics）指研究对象在进入研究时（即干预开基线资料有以下四个用途：(1)描述研究对象的特征，以便结果可以外推至同类病人；(2)比较对照组间的可比性；(3)在组间可比性差时，用来控制混杂因素；(4)用于进行亚组分析，探讨交互作用。框6a- 的剂量；(3)每天的用药时间；(4)用药的总天数；(5)同时使用的其他治疗。第五节随机对照试验的统计分析和疗效估计6a-7说明如何利用二者表示一项干预xA6a-5（6a-7说明如何利用二者表示一项干预xA6a-5（6a-treatNNT）。需治人数是危险度差的倒数，意思是欲在一个病人身上获得一件有益临床结局所需要治疗的总人数。常用的相对效果指标包括相对危险度（RR）、比值比（OR）和相对危险降低（relativeriskreductionRRR）.abcdn2bn1ap1p2RRRRRp1p21p11p2RRRRRp1p21p11p2RDp1p2NNT1RD试验组冠心病发病率为10%，对照组冠心病的发病率是20%RRRRR10%20%100%OR10%100%100%RD10%20%NNT1/0.10分可取。基于同样的原因，绝大部分Meta分析和系统综述也会采用相对效果6a-A药：RRR4治疗1000病人预防死亡人B药：RRR治疗1000病人预防死亡人ARRR40%，BRRR10%，AB药20例死亡，如果治疗每个病人的费用相同，B药的绝对经济效益是A20例死亡，如果治疗每个病人的费用相同，B药的绝对经济效益是A5倍（6a-6）A药而不是B药。机分组获得的组间可比持原随机分组分析的方法（见图6a-8）。因为没有剔除任何随机分组算戒烟率的分母与随机,CIRRz式（6a-RRRD、RRRNNT等。SE90%95%99%时，z1.63、1.962.58。关于各种疗效通常用的可信区间是通常用的可信区间是95%可信区间。比如，一项临床试验发现某药物降低平均血压降低的真实值介于9mmHg11mmHg之间。如果我们想更有把握地确定真值在那里，必须用一个范围更宽的区间，如99%可信区间。从上面的例子可以算出，99%的可信区间为8.7～11.3mmHg，即我们有99%的把握血压降低的真值8.7mmHg11.3mmHg之间。间的特点和应用，请见6a-66a-9展示了可信区间代表不同治疗真实效果可能果可能包括“有效、无效和有果其真实效果在可信区间的信区间的最左端，其大小仍有临床应用的价值。治D和治C的可信区间有重叠，不能做出哪个更好或更坏的结论。治疗E是有害的。框6a- 95%可信区间介于框6a- 19mmHg，提示该药是一个十分有效的降压药。95%9.99mmHg19mmHg，提示该药是一个十分有效的降压药。95%9.99mmHg10.01mmHg9～11没有5%的死亡率，则需要上万人的研究，如评估降5%，几百人的研究可能就够了，如评估尼古丁认为一项无效的治疗，只要样本量足够大，也能获得P<0.05的结果，是错误将一定大于0.05。z n式（6a-2 pp12p2=0.20，β=0.05，α=0.05，则zβ=1.65，双侧检验的zα=1.96（单侧检验时用1.65），每组需要的人数为115。于疗效大小、把握度、样本量和可信区间的关系请参见框6a-8。期试验（phaseI,II,III,IVtrials），不同临床试验研究目的的侧重也不同。试验是在人群中对药物效果最严格的测试，也是本章讨论的主要内容，一个IIIⅣ期试验又称药物上市后监测（post-marketingsurveillance），通过比较例对照研究。比如，Herbst1969815～22岁年轻女性阴道框6a- 如果把握度计算正确，而且干预效果如预期的大小，可信区间的两端都6a-7.果6a-7.果个效果相当的治疗，即等效试验（equivalencetrial）。简单地把大规模多中心验”（nof1trial，或简称单人试验）。单人试验是只有一个病人的、以自身作10次之多。并使医生和病人均不知道病人在交一个的病人，而是包含很多人数不等的群组（group或cluster），如家庭、居委受对方的干预措施，则称为交叉试验（cross-overtrial），交叉可以是一次，更交叉试验主要存在两个问题。一是时间效应（periodeffect），二是滞留效应（carryovereffect）。比较同一组病人在不同时段接受不同治疗的效果时，析因试验（factorialtrial）可以用于研究药物间的交互作用。最简单的两种2×2A药、B药，AB药联合用药（AB组），AB的安慰剂（U组）。比较组U比较，可以获得三个率差，分别RDA、RDBRDAB。RDAA药的果RDABRDARDB，说明AB药间无交互作用；如果RDABRDARDB，盲法是试验中降低偏倚的一个重要措施，开放性试验（opentrial）就是完效果的困难也随之增加（••••••最治疗间交诊断＋治卫生政策和