白三烯在哮喘中调节作用

白三烯调节剂

在哮喘治疗中的作用和地位白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位

白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用

白三烯调节剂在哮喘治疗中的地位白三烯调节剂的作用降低气道的炎症反应减少哮喘的发作改善肺功能减少哮喘症状一定的支气管扩张作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006炎症在哮喘中的重要性气道炎症气道高反应性气道阻塞哮喘触发因素哮喘发生的危险因素哮喘症状AAAAIPediatricAsthma:PromotingBestPractice–GuideforManagingAsthmainChildren

白三烯在哮喘发病中的生物学作用

HayDWP.Chest1997;111:35S-45S气道平滑肌炎症细胞

(例如肥大细胞,

嗜酸粒细胞)气道上皮感觉神经

(C-纤维)半胱氨酰白三烯水肿血管粘液分泌增加降低粘液转运嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白,

损伤上皮细胞收缩

和增殖

白三烯受体在炎症细胞的表达单核细胞

肺巨噬细胞B淋巴细胞嗜酸粒细胞FigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226–233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是重要的炎症介质，在各种炎症细胞中都有其受体的表达白三烯是唯一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质

白三烯受体在大/小气道的表达中心气道周围气道

EvansJ,etal.

ClinExpAllergyRev2001;1:142-4呼吸性细支气管上皮平滑肌肺泡肺泡管白三烯存在于哮喘患者的气道中每天吸入糖皮质激素的剂量:1444µg933µgPavordIDetal.AmJRespir

CritCareMed1999;160:1905-190902468101214对照组所有哮喘患者持续哮喘患者48小时内哮喘急性发作p<0.02*p<0.05*p<0.02*即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯*与正常对照组比较痰液中白三烯的浓度（ng/ml)白三烯调节剂降低

气道组织嗜酸粒细胞水平NakamuraY,etal.Thorax1998;53:835-41

P<0.05白三烯受体拮抗剂对照组501000治疗前治疗后治疗前治疗后#:活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞活化嗜酸粒细胞（细胞数/mm2）白三烯调节剂降低

支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平CalhounWJetal.AmJRespir

Crit

CareMed1998;157:1381–1389#P<0.01

白三烯调节剂支气管肺泡灌洗液淋巴细胞（k\mL)抗原种类盐水低水平抗原中等水平抗原高水平抗原安慰剂#100806040200白三烯调节剂可以提高肺功能

双盲、安慰剂对照、交叉试验

19例18～60岁轻度哮喘患者孟鲁司特治疗剂量为10mg

每阶段为4周治疗期,2周洗脱期评价指标：比气道传导率（sGaw）、残气量（RV）及1秒用力呼气容积（FEV1）Kraftetal.Chest

2006;130;1726-32白三烯调节剂可以提高肺功能Kraftetal.Chest

2006;130;1726-32p=0.008孟鲁司特治疗组FEV1平均提高160mlFEV1自基线改变（L）-0.1-0.0500.050.10.150.2安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂可以

改善气体陷闭及哮喘症状Kraftetal.Chest

2006;130;1726-32p=0.006p=0.0075sGaw(L/s/cmH2O/L)RV（L）RV的改善，与哮喘患者的早晨气短、喘息和胸闷的改善密切相关

(r＝0.51-0.64,p＝0.008-0.06)-0.16-0.13-0.1-0.07-0.04-0.010.020.05安慰剂孟鲁司特不同剂量的白三烯调节剂

对哮喘患者肺功能的改善双盲、平行、随机对照临床研究481例慢性哮喘患者，分为4组：安慰剂组、孟鲁司特

2mg、10mg、50mg组3周的干预治疗，1周的安慰剂洗脱期评价指标：包括FEV1

、PEFR(呼气流速峰值)NoonanMJetal.Eur

RespirJ1998;11:1232–1239不同剂量的白三烯调节剂对哮喘患者肺功能的改善NoonanMJetal.Eur

RespirJ1998;11:1232–1239##########与安慰剂比较P<0.05自基线改变（％）-12581114172023早晨FEV1下午FEV1早晨PEFR下午PEFR安慰剂孟鲁司特2mg孟鲁司特10mg孟鲁司特50mg不同剂量的白三烯调节剂

对哮喘患者症状的改善日间症状评分β2受体激动剂的应用夜间觉醒NoonanMJetal.Eur

RespirJ1998;11:1232–1239########P<0.05自基线改变-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20安慰剂孟鲁司特2mg孟鲁司特10mg孟鲁司特50mg

白三烯调节剂的支气管扩张作用SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6

随机、双盲、安慰剂对照研究

14例咳嗽变异性哮喘患者

8例接受孟鲁司特10mg治疗，6例接受安慰剂

7－10天导入期，4周治疗期评价指标：咳嗽频率咳嗽频率自基线降低(%)

白三烯调节剂对哮喘患者咳嗽症状的改善SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位

白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用

白三烯调节剂在哮喘治疗中的地位GINA2006－白三烯调节剂

白三烯调节剂作为哮喘控制药物，突出了它的治疗地位，尤其是在成人治疗领域GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006哮喘教育环境控制缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂抗IgE治疗白三烯调节剂中/高剂量ICS白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加长效

2-激动剂低剂量ICS加长效

2激动剂低剂量吸入性糖皮质激素(ICS)加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择控制药物按需使用速效

2-激动剂

按需使用速效

2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006低剂量ICS加缓释茶碱白三烯调节剂在哮喘治疗中的新地位白三烯调节剂单药治疗轻度哮喘TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220

多中心、双盲、平行、随机对照临床研究

681例慢性轻度哮喘患者

408例接受孟鲁司特10mg，273例接受安慰剂

2周导入期，治疗12周，3周洗脱期评价指标：FEV1和外周血嗜酸性粒细胞计数白三烯调节剂单药治疗减少气道炎症嗜酸粒细胞自基线的改变P<0.001TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220×109/L-0.12-0.09-0.06-0.0300361215研究观察时间（周）安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂单药治疗改善肺功能TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220P<0.001FEV1自基线的改变（％）0246810121403691215研究观察时间（周）安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂单药治疗改善哮喘症状日间症状评分自基线的改变TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220P<0.001-0.6-0.4-0.2-003691215研究观察时间（周）安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂单药

治疗哮喘合并过敏性鼻炎

安慰剂安慰剂(n=230)孟鲁司特(n=225)*Day–14Day–4Week0Week3第I阶段安慰剂

导入第II阶段双盲治疗洗脱期*

孟鲁司特的剂量为每晚10mg

两组必要时均应用SABA纳入标准为18岁以上、同时存在过敏性鼻炎的慢性哮喘患者BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯调节剂单药治疗

显著改善哮喘的控制–0.7–0.6–0.5–0.4–0.3–0.2–0.100.1评分自基线的改变

–0.34安慰剂

(n=229)–0.54孟鲁司特

(n=223)p=0.002BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯调节剂单药治疗

显著改善哮喘的控制0自基线的改变–0.4%

(–0.6to–0.2)β激动剂的使用夜间症状评分–0.8%

(–1.0to–0.6)安慰剂

(n=416) 孟鲁司特(n=415)p=0.003p<0.001–0.2–0.1–0.3–0.5–0.4–0.6–0.7–0.8–0.9–0.07%

(–0.12to–0.02)–0.17%

(–0.22to–0.12)0–0.10–0.05–0.15–0.20BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯调节剂单药治疗显著改善肺功能

20自基线的改变1.3%

(–4.4to7.0)早晨PEFR

(L/min)晚上PEFR(L/min)17.2%

(11.3to23.1)p<0.001p<0.001151050–5–2.0%

(–7.7to3.6)11.3%

(5.5to17.1)安慰剂

(n=416) 孟鲁司特

(n=415)BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯调节剂单药治疗显著改善过敏性鼻炎总体评分

*评分越低表示自研究开始后鼻炎的症状改善越好BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68评分*6.05.04.03.02.01.002.40安慰剂(n=218)2.15孟鲁司特

(n=205)p=0.054（LSmean+SE)白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘多中心、双盲、平行、随机对照临床研究106例运动诱发哮喘患者52例接受孟鲁司特10mg，54例接受安慰剂12周治疗期，2周洗脱期评价指标：FEV1、运动后FEV1恢复的时间Jonathan,etal.NEnglJMed1998,339;(3):147-152白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘

显著改善肺功能Jonathan,etal.NEnglJMed1998,339;(3):147-152孟鲁司特安慰剂运动后时间(min)孟鲁司特减少运动后FEV1的下降FEV1改变（％）0-5-10-15-20-25-30-35-40051015304560（n=54）（n=52）白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘

显著改善肺功能洗脱期孟鲁司特缩短最低FEV1恢复至基线的时间（min）****P<0.05最低FEV1恢复至基线的时间（min）Jonathan,etal.NEnglJMed1998,339;(3):147-15225303540455055606570基线4周8周12周14周试验观察时间安慰剂孟鲁司特为期1年、平行对照、多中心的研究380例15～85岁轻度持续哮喘患者189例接受孟鲁司特10mg，191例接受氟替卡松

88ug，Bid治疗12周，随访36周评价指标：无需缓解药物治疗天数RobertS.etal.AmJofMed2005;118:649-657

白三烯调节剂与ICS

长期疗效具有相似性（MIAMI研究）白三烯调节剂与ICS

长期疗效具有相似性（MIAMI研究）

RobertS.etal.AmJofMed2005;118:649-657无需缓解治疗天数双盲期开放标志期基线FEV>86%氟替卡松孟鲁司特1009080706050403020100基线周6周12周16周32周48B哮喘教育环境控制缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂抗IgE治疗白三烯调节剂中/高剂量ICS白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加长效

2-激动剂低剂量ICS加长效

2激动剂低剂量吸入性糖皮质激素(ICS)加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择控制药物按需使用速效

2-激动剂

按需使用速效

2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006低剂量ICS加缓释茶碱白三烯调节剂在哮喘治疗中的新地位对于未达控制的中重度哮喘增加ICS剂量临床受益有限超过通常剂量范围增加ICS剂量可能并不能带来疗效的进一步改善高剂量ICS增加局部和全身的副作用指南建议：尽可能用最少的剂量控制疾病治疗反应ICS剂量

(µg)0 50 100 200 400 800 1600疗效全身副作用

GlobalInitiativeforAsthma(GINA):PocketGuideforAsthmaManagementandPreventionNationalInstitutesofHealthPublicationNo.95-3659B,Bethesda,MD,1998LipworthBJ,etal.SeminRespirCritCareMed1998;19(6):625-646BisgaardHPediatrPulmonol1997;Suppl15:27-33LABA治疗哮喘的优缺点长效β2-激动剂（LABA）作为哮喘的联合用药，可以改善肺功能、减轻哮喘症状单用可能掩盖气道的炎症反应，使哮喘恶化无法得到及时治疗单用可能与增加哮喘死亡率相关

GlobalInitiativeforAsthma(GINA):PocketGuideforAsthmaManagementandPreventionMcIvorRAetal.AmJRespir

CritCareMed1998;158:924-930.抑制激素敏感炎症介质

(如细胞因子)白三烯调节剂ICS与白三烯调节剂联合

共同影响气道的炎症过程SampsonDZ..ClinExpAllergy1999;29:1449–1453BarnesPJ.AmJRespirCritCareMed1996;154:S21–S27ClaessonH-E,etal.JInternMed1999;245:205–227PriceDBetalThorax2003;58:211–216吸入型糖皮质激素阻断白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎症介质

(如细胞因子)双盲、随机对照、平行进行的临床观察研究639例18~70岁轻到中度哮喘患者治疗16周评价布地奈德联合孟鲁司特的疗效MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

ICS联合白三烯调节剂治疗哮喘（CASIOPEA研究）布地奈德+安慰剂组（313例）布地奈德+10mg孟鲁司特组(326例）哮喘未发作时间比例哮喘发作时间比例夜间觉醒比例ICS联合白三烯调节剂改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

比例(%)P=0.001P=0.03P=0.01010203040506070布地奈德加安慰剂布地奈德加孟鲁司特布地奈德+10mg孟鲁司特治疗组，应用β2激动剂的比率下降3020100-10-20-30-4036912151821天试验开始治疗21天中β2受体激动剂应用β2激动剂的应用（％，与基线比较）P=0.05布地奈德布地奈德+10mg孟鲁司特MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

ICS联合白三烯调节剂改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）布地奈德+10mg孟鲁司特治疗组，日间哮喘症状评分下降试验治疗时间0.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7246810121416周P=0.05布地奈德布地奈德+10mg孟鲁司特MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

日间哮喘症状评分（自基线的改变）ICS联合白三烯调节剂改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）ICS联合白三烯调节剂可降低ICS的用量LöfdahlCG,BMJ

1999;319;87-90多中心、随机、双盲、安慰剂控制试验226例应用高剂量ICS治疗的慢性哮喘患者每2周根据病情调整ICS的剂量，共12周评价指标：所需ICS剂量的变化

ICS+安慰剂组（113例）ICS+10mg孟鲁司特组(113例）

ICS联合白三烯调节剂可降低ICS的用量下降30%下降47%#与安慰剂比较P=0.046#LöfdahlCG,BMJ

1999;319;87-90所需ICS剂量(ug/日)4006008001000安慰剂孟鲁司特分组前需量试验中最低需量为期12周、多中心、随机、双盲、平行对照临床研究889例18~70岁轻到中度哮喘患者1个月导入期，12周治疗期评价布地奈德联用孟鲁司特的疗效Price,etal.Thorax2003;58:211–216

布地奈德1600µg+安慰剂组（441例）布地奈德800µg

+10mg孟鲁司特组（448例）ICS联合白三烯调节剂与双倍剂量ICS疗效相当

(COMPACT)

ICS联合白三烯调节剂

与双倍剂量ICS疗效相当(COMPACT)

AMPEF

440天数390400410420430-14-7071421283542485663707784孟鲁司特+布地奈德800µg布地奈德1600µg导入P>0.05Price,etal.Thorax2003;58:211–216(L/min)

ICS联合白三烯调节剂

与双倍剂量ICS疗效相当(COMPACT)

降低哮喘症状评分减少β2受体激动剂的应用哮喘症状评分Β2激动