GOLD2014主要更新和慢阻肺的个体化药物治疗(2014-11)

GOLD2014主要更新与慢阻肺的个体化治疗广州呼吸疾病研究所广州医科大学附属第一医院〔呼吸疾病国家重点实验室〕〔呼吸疾病国家临床研究中心〕陈荣昌调查人口〔40岁以上〕:>20,000COPD总患病率8.2%,男性：12.4%，女性5.1%中国的COPD流行病调查中国卫生统计数据：死亡病因

2008年城市居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤27.12恶性肿瘤25.392脑血管病19.65脑血管病21.733心脏病19.62呼吸系统疾病16.884呼吸系统疾病11.82心脏病14.115损伤和中毒外部原因5.08损伤和中毒外部原因8.596消化系统疾病3.43消化系统疾病2.657内分泌、营养和代谢问题2.86其他疾病2.048其他疾病2.11内分泌、营养和代谢问题1.799泌尿、生殖系统疾病1.13泌尿、生殖系统疾病0.9210神经系统疾病1.03神经系统疾病0.71中国慢性病报告.中国疾病预防控制中心.2006.中国卫生统计年鉴2009.

2014版GOLD更新说明2014年在GOLD2013修订版的根底上再次进行了更新，已在GOLD官方网站〔〕公布。该更新主要参考了从2013年1月1日至2013年12月31日发表在PubMed〔〕上的出版物，共计292篇，其中的30篇对GOLD〔2014更新版〕产生了重要影响。GOLD2014更新版，延续了GOLD2013修订版的框架和中心内容，并对COPD的诊断、评估、管理作出了完善或新推荐。GOLD2014.增添的内容〔1〕：疾病进展17页,左栏，最后段，第5行:

“死亡前一年运动耐受力可能明显下降”增添的内容〔2〕：LAMA23页,右栏，第二段，第13行，抗胆碱能药物阿迪溴胺〔aclidinium〕的作用时间超过12小时，而噻托溴铵和格隆溴铵作用超过24小时23页,右栏，第二段，增加阿迪溴胺和格隆溴铵在改善肺功能和气促方法与噻托溴铵相似，但其他终点的数据很少增添的内容〔3〕：LAMA平安性24页,左栏，第一段最后，修改为在TIOSPIR®试验中显示病死率和急性加重频率在噻托溴铵干粉吸入和软雾吸入之间无差异。

有报道经全面罩吸入雾化溶液诱发急性青光眼，可能与溶液对眼睛的直接作用有关。增添的内容〔4〕LAMA+LABA24页,右栏，第二段最后，增加

“联合LABA和LAMA显著增加肺功能，但对患者报告的其他终点的影响有限。太少的证据评估是否联合的长效支气管舒张剂比单用噻托溴铵在预防急性加重方面更加有效”。增添的内容〔5〕：运动耐力与营养支持26页,右栏，最后段结尾，增加“然而，运动耐力的增加不一定表达为日常体力活动的增加”28页,右栏，第二段，修改为营养不良者中，低-中度的依据提示，营养支持显著增加慢阻肺患者体重和非脂肪体块、6分钟步行距离、呼吸肌肉力量和SGRQ比基线显著改善。但补充的最正确的量和周期仍然不明确。增添的内容〔6〕：治疗的建议35页,左栏，第三段，第4行，修改为“然而，对于所有A组病人，依据其对肺功能和气促的作用，短效支气管舒张剂按需使用被推荐为首选治疗”37页,左栏，监控与随访局部的第一段结尾局部，增加“在慢阻肺的日常医疗中，与常规的医疗相比，综合的自我管理或规律的监控在生活质量和自我效能方面没有显示出长期的益处。”增添的内容〔7〕：关于急性加重的治疗42页,右栏，第一行，删除“推荐用30-40mg强的松龙，10-14天(依据D)”,增加“推荐用40mg强的松龙，5天(依据B)”42页,右栏，第一段的结尾局部，增加“在AECOPD中，雾化吸入沙丁胺醇中添加镁对FEV1无作用”2014GOLD加重期管理中关于糖皮质激素的更新1推荐使用泼尼松30~40mg/d，10~14天改为推荐使用泼尼松40mg/d，连续5天〔B类证据〕，尽管关于激素治疗AECOPD的最正确疗程，尚无充足的数据得出确切的结论。单独雾化布地奈德可替代口服激素。雾化镁剂〔硫酸镁等〕作为沙丁胺醇的辅助来治疗AECOPD对于FEV1改善是无效的。1.GOLD2014.2.GroenewegenKH,etal.Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD.Chest,2003,124(2):459-467.长期使用全身激素是COPD患者死亡风险增加的独立危险因素2REDUCE研究：短期vs.传统激素治疗多中心，双盲，随机AECOPD患者(N=314)Day1甲强龙40mgivDay2~5泼尼松40mg/dDay1甲强龙40mgivDay2~14泼尼松(

40mg/d)结果：到达主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效非劣于14天组主要终点指标：到下次急性发作的时间，随访半年LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.增添的内容〔8〕：其他43页，辅助治疗段的结尾，增加“住院的AECOPD患者中深静脉栓塞和肺栓塞的风险增加，预防栓塞的措施需要加强”45页,左栏，急性加重家庭治疗局部的最后，增加“来源于不同研究的逐渐增加的数据提示，现有的各种远程医疗没有显示使慢阻肺患者获益。因此，慢阻肺中不推荐远程医疗。”增添的内容〔9〕50页,在慢阻肺与共患病章的最后，增加“支气管扩张：已经认知到，在原来诊断为支气管扩张的患者中，局部患者存在持续气流受限。然而，随着CT评估慢阻肺的应用增加，可以发现原来没有认知到的影像学的支气管扩张。病变的严重程度从轻度的管状扩张到严重的多种变化，尽管囊状支气管扩张少见。尽管这些影像学改变与急性加重持续时间更长和病死率增加有关，但其对患者的影响是否与原发的支气管扩张相似目前仍然不清楚。支气管扩张合并慢阻肺的治疗:治疗需要采用支气管扩张的常规治疗和联合慢阻肺的常规治疗。在预防急性加重方面，仍然不清楚是否需要更长时间的口服或吸入抗菌药物，而不是支气管舒张剂或吸入激素。慢阻肺合并支气管扩张的治疗：采用慢阻肺的常规治疗，但局部病人需要更积极和更长时间使用抗菌药物。表格的修改内容〔1〕22页,表3.3.慢阻肺的药物：制剂和常用药量SABA与SAMA联合在一个吸入装置，沙丁胺醇/异丙托溴铵75/15(定量气雾剂)修改为100/20(软雾吸入剂)LABA与LAMA联合在一个吸入装置，增加：茚达特罗/格隆溴铵85/43(干粉吸入)维兰特罗〔Vilanterol〕/优地溴胺〔umeclidinium〕25/62.5(干粉吸入)LABA与ICS联合在一个吸入装置，增加：维兰特罗/糠酸氟替卡松25/100(干粉吸入).51页，增加了第7章:哮喘与慢阻肺重叠综合征(ACOS)2014版GOLD新增第7章的说明呼吸道疾病的病症随年龄而变化，通常40岁之后，很难区分慢性气流受限是由哮喘引起还是COPD引起。很大一局部慢性气道疾病的患者，既有哮喘又有COPD的病症特点，因此，“重叠病症”被广泛关注。这种类型的慢性气流受限尚无统一名称或定义。研究说明：有“重叠病症”的患者加重频率更高，生活质量更差，肺功能下降更快、高死亡率、消耗更多卫生资源。15~55%的患者出现“重叠病症”，最终，15~20%患者确诊为哮喘和COPD。GOLD和GINA科学委员会提出了区分哮喘和COPD以及“重叠病症”的新理念——AsthmaCOPDOverlapSyndrome〔ACOS〕。用综合征的概念去理解、归纳、抽象、定义。哮喘COPD重叠综合征〔ACOS〕提供了初始治疗方法，但需要临床、病理生理学及遗传学进一步验证。GOLD2014.慢阻肺的个体化优化药物治疗稳定期的药物治疗急性加重期的药物治疗管理计划症状活动受限生物标记健康状况缓解药使用肺功能肺结构合并症急性加重副作用合并症并发症健康状态丢失肺功能下降肺结构受损死亡率最佳当前控制降低未来风险优化稳定期COPD长期治疗患者特征年龄 症状药物 肺功能BMI 吸烟史共患病肺结构

性别急性加重史 并发症健康状况戒烟疫苗药物治疗康复吸氧手术/介入干预呼吸困难：最常见和核心的病症AdaptedfromCooperCB.AmJMed2006;119:S21-S31.呼吸困难在COPD中的重要性在COPD研究和患者管理中，是一个重要的患者为中心的预后指标1,5与肺功能相关，但是又独立于肺功能的预后指标6具有很强的致残性：限制患者活动1-3,降低生活质量4COPD患者最常见，最痛苦的病症之一，是大多数患者就医寻求治疗的原因1,21.GOLD20122.Barnett.JClinNurs2005,3.Cooper.RespirMed2009;4.O’Donnell.EurRespirRev20065.Mahler&O’Donnel.Dyspnea2008;6.Mahler&Harver.AmRevRespirDis1992

COPD急性加重的危害急性加重生活质量下降病症恶化肺功能减退加速死亡率升高经济负担加重GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011〕〔1〕慢阻肺-支气管哮喘重叠综合征：ICS+长效支气管舒张剂；〔2〕非频繁加重表型：长效支气管舒张剂和/或茶碱；〔3〕以慢支炎为主频繁加重表型:长效支气管舒张剂+ICS和PDE-4抑制剂〔罗氟司特〕等；〔4〕以肺气肿为主的频繁加重表型：长效支气管舒张剂(+ICS);(5)局部肺气肿特别明显：肺减容术一、COPD临床表型与治疗选择MiravitllesM,etal.TreatmentofCOPDbyclinicalphenotypes:puttingoldevidenceintoclinicalpractice.EurRespirJ2013,41:1252-1256.初步的研究探索结果，多数个体难以明确分到某一表型稳定期COPD炎症介质谱对

治疗反响性的预测作用研究

硕士研究生：柳威

导师：陈荣昌教授诱导痰结果COPD血清生物标记物的表达二、稳定期慢阻肺对治疗的反响COPD治疗后肺功能变化〔与哮喘比较〕COPD肺功能的动态变化

〔使用支气管扩张剂后FEV1〕校正的平均

FEV1变化量(mL)024487296120156时间(周)–150–100–50050100安慰剂SALMFP***†舒利迭®15241521153415331248131713461375受试者人数11281218123012811049112711571180979105410781139906101210061073819934908975*与抚慰剂相比p<0.001;†与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p<0.001 Calverleyetal.NEJM2007FEV1改善率频数分布图COPD治疗的目标与评价临床病症改善〔一定程度〕：短期：病症、运动耐受能力、生活质量〔有限的〕长期：急性发作、病死率等〔相对的〕生理学指标：FEV1：改善轻微肺容量变化〔功能残气量和动态过度充气〕：改变比FEV1更明显，与呼吸困难和运动耐受能力改善有更好的相关呼吸动力学变化：呼吸肌肉力量、呼吸中枢驱动新的评价指标：HRCT，炎症介质谱等GlobalStrategyforDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD

三、药物治疗的开展与选择应用

2-激动剂

短效

2-激动剂长效

2-激动剂/超长效（维持24小时）抗胆碱能短效抗胆碱能长效抗胆碱能短效2-激动剂+抗胆碱能复方吸入剂茶碱类吸入激素长效

2-激动剂+吸入激素复方吸入剂全身激素磷酸二酯酶-4抑制剂患者首选次选备选ASAMA必要时或SABA必要时LAMALABASABA和SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA和LABASABA和/或SAMA茶碱CICS/LABA或LAMALAMA和LABALAMA和PDE4抑制剂LABA和PDE4抑制剂SABA和/或SAMA茶碱DICS/LABA和/或LAMAICS/LABA和LAMAICS/LABA和PDE4抑制剂LAMA和LABALAMA和PDE4抑制剂羧甲斯坦SABA和/或SAMA茶碱32SABA：短效β2受体冲动剂LABA：长效β2受体冲动剂SAMA：短效胆碱能受体拮抗剂LAMA：长效胆碱能受体拮抗剂ICS：吸入性糖皮质激素GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease,GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD)2014COPD稳定期药物治疗方案〔2014年GOLD治疗指南〕β2受体冲动剂的开展DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗新的特异性α/β激动剂β1和β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂高选择起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效快起效作用时间短效短效短效长效长效超长效33支气管舒张剂的开展方向DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.34快起效长效多种作用途径联合平安茚达特罗快速起效至少与沙丁胺醇相当FEV1采用LeastSquare值表示各时点茚达特罗150μg、300µg及沙丁胺醇与抚慰剂相比,p<0.001;各时点沙美特罗/氟替卡松与抚慰剂相比,p<0.01;给药后5、15、30分钟,茚达特罗与沙美特罗/氟替卡松相比,p<0.01;†p<0.05,††p<0.01,†††p<0.001;给药后2小时,茚达特罗与沙丁胺醇相比,‡‡‡p<0.001;给药后5、15、30分钟,沙丁胺醇与沙美特罗/氟替卡松相比,§p<0.05,§§p<0.01†††††

§†††††‡‡‡§§§FEV1(L)1.61.51.41.3时间(小时) 0 0.5 1.0 1.5 2.0BalintB,etal.IntJChronObstructPulmonDis2010;5:311–3185min15min茚达特罗在中国批准使用剂量是150μgqd一项为期26周的随机双盲抚慰剂对照研究，纳入的中重度COPD患者随机接受茚达特罗150μgqd、沙美特罗50μgbid或抚慰剂的治疗FEV1谷值〔L〕†††***†††************p<0.001vs抚慰剂;†††p<0.001vs沙美特罗KornmannO,etal.EurRespirJ2011;37:273–279******茚达特罗VS沙美特罗–显著改善肺功能

Inlight2研究不同长效支气管舒张剂的横向比较和选择TDI总分的改善值*vs抚慰剂p＜0.0010.00.20.40.60.81.01.21.41.6最小临床意义变化值****1.010.920.740.88噻托溴铵福莫特罗沙美特罗茚达特罗150μgPaulW.J,etal.RespiratoryMedicine.2011;105:892-899一项汇总分析，纳入3个呼吸困难评价采用TDI的随机抚慰剂对照研究，分析显示：与抚慰剂相比，现有的长效支气管舒张剂均显著改善呼吸困难。12周在COPD患者中，双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究基线FEV1FEV1茚达特罗150μgo.d.+噻托溴铵*18μgo.d.n=572

安慰剂+噻托溴铵*18μgo.d.

n=570INTRUST2B2351*噻托溴铵开放性治疗Mahleretal.Thorax2012;67:781-788主要终点：12周FEV1AUC5min−8h主要次要终点：12周FEV1“谷值”其它终点:其它时间的FEV1；深吸气量〔每个治疗组大约有120例患者亚组〕；急救药物沙丁胺醇的使用；患者报告的病症Intrust研究多种支气管舒张剂联合应用INTRUST2：研究设计茚达特罗与噻托溴铵〔LABA+LAMA)联合使用:进一步改善肺功能联合组与噻托溴铵组之间FEV1的差异(mL)FEV1谷值〔关键次要终点〕120ml70ml******INTRUST2为为期12周的双盲试验，纳入的中重度COPD患者随机接受每日一次150µg茚达特罗或匹配的抚慰剂，所有的患者同时接受每日一次开放标签的18µg噻托溴铵。DonaldAM,etal.Thorax.2012;67:781-788FEV1AUC5min–8h(主要终点〕***p<0.001，茚达特罗联合噻托溴铵组vs.单用噻托溴铵组茚达特罗与噻托溴铵联用组与噻托溴铵单用组之间FEV1的区别在单用噻托溴铵的基础上，茚达特罗与噻托溴铵联用还能进一步增加FEV1曲线下面积达120毫升，或增加FEV1谷值70毫升Intrust研究JIANMIAOW,etal.Respirology.2011;16:350–358噻托溴铵+福莫特罗0MeandifferenceIV(95%CI)Weight(%)StudyTashkin1.30(0.49,2.11)1.61(1.00,2.22)35.8%64.2%100%FavorTioFavorTio+FOR噻托溴铵MeanTotalMeanTotal3.1781.880Terzano2.6168168Total1461481.50(1.01,1.99)12-2-1噻托溴铵+福莫特罗0OR(95%CI)Weight(%)StudyHanania1.72(0.91,3.26)2.92(1.42,6.00)43.6%26.2%100%FavorTioFavorTio+FOR噻托溴铵EventsTotalEventsTotal45783477Tashkin38662063Total2222202.73(1.37,5.42)101000.010.130.2%Tashlin607844802.34(1.58,3.46)(b)获得TDI≥1的患者比例(a)

TDI的改善值LABA+LAMA联合更好改善慢阻肺患者的呼吸困难ICS+LABA联合治疗慢阻肺

关注和争论的问题适应症〔治疗目标人群〕？是否有疗效的预测指标？适宜的剂量和剂型？疗效与平安性的比较ICS+LABA联合治疗的研究结果Szafranski研究、Calverley研究布地奈德/福莫特罗治疗COPD疗效两项为期12个月研究

SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.42筛选期随机3月:12治疗布地奈德/福莫特罗2x160/4.5

gbid所有患者接受特布他林0.5mg作为缓解用药布地奈德2x200

gbid福莫特罗2x4.5

gbid抚慰剂-0.50126912345678临床访视1–8访视:停止原先用药(Szafranski)N=812或口服强的松龙30mgqd;福莫特罗2x4.5gbid(Calverley)N=1022研究设计SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.43SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.+3%布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗*p<0.05

与安慰剂比;-30-25-20-15-10-50布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗-15%-2%p=0.043布地奈德/福莫特罗与福莫特罗比-24%*-24%*-12%-30-25-20-15-10-50p=0.015布地奈德/福莫特罗与福莫特罗比*p<0.05

与安慰剂比;CalverleySzafranski5与抚慰剂比较的急性加重率〔%〕急性加重次数44p<0.001布地奈德/福莫特罗与抚慰剂和布地奈德比较;p<0.001福莫特罗与抚慰剂比较;p=0.005布地奈德与抚慰剂比较p<0.001布地奈德/福莫特罗与抚慰剂和布地奈德比较;p=0.002布地奈德/福莫特罗与福莫特罗比较;p<0.001福莫特罗与抚慰剂比较FEV1与基线值比较的平均值〔%〕01234567891011129095100105110115随机后时间〔月〕随机后时间〔月〕Szafranski-0.5012345678910111280828486889092949698100102104布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗抚慰剂Calverley-0.5SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.肺功能：FEV145SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.-7.5

***p=0.001布地奈德/福莫特罗与布地奈德比较p=0.014布地奈德/福莫特罗与福莫特罗比较;-8-7-6-5-4-3-2-10布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗-3.9

**-1.9-3.5

***p<0.01与抚慰剂比较*p<0.05与抚慰剂比较布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗**p<0.01与抚慰剂比较*p<0.05与抚慰剂比较-8-7-6-5-4-3-2-10-3.0

*-4.1

*****p<0.001与抚慰剂比较CalverleySzafranski与抚慰剂比，SGRQ总分的平均变化值生命质量〔SGRQ评分〕46四、支气管舒张剂与联合治疗的比较(INSPIRE的研究中，ICS+LABA联合治疗与塞托溴胺比较)*急性发作率无差异;*联合治疗组完成研究全程的病例数更多WedzichaJA,etal.AJRCCM2008;177:19-2648INSPIRE研究：与噻托溴铵相比，

LABA/ICS联合治疗显著降低死亡风险WedzichaJA,etal.AJRCCM2008;177:19-26治疗时间〔周〕死亡风险下降

52%*在治疗结束后2周，7名患者被排除出分析(3名为SFC组,4名为TIO组)治疗期间的Cox比例风险模型分析* 0 13 26 39 52 65 78 91 10401234567死亡发生率(%)舒利迭噻托溴铵8HR0.48(95%CI0.27,0.85)P=0.012五、COPD抗炎治疗的探索单纯吸入激素〔不再推荐〕支气管舒张剂〔不具有明显的抗炎作用〕支气管舒张剂+吸入激素开展新的抗炎药物〔磷酸二酯酶抑制剂+炎症介质的拮抗剂等〕不同的PDE4抑制剂的剂量-效应曲线的差异51AdaptedfromRabeKF.ExpertRevRespMed2010;4:543–555.PDE4抑制剂作用原理PPPPPDE4炎症cAMPATPAMPPDE4抑制剂cAMP,炎症与PDE4抑制剂THEPDE4ENZYMEISEXPRESSEDINKEYINFLAMMATORYCELLSINVOLVEDINCOPDLEUKOCYTEPDEISOFORMSTRUCTURALCELLSPDEISOFORMMastcells 4,7Eosinophils 4,7Neutrophils 4,7Monocytes 1,3,4,7Macrophages 1,3,4,5,7T-cells

(CD4+andCD8+) 3,4,7Airwaysmoothmuscle 1,2,3,4,5,7Epithelialcells 1,2,3,4,5,7,8Endothelialcells 2,3,4,5Sensorynerve 1,3,4Cholinergicnerves 1,3,4Adaptedfrom:GiembyczMA.MonaldiArchChestDis2002;57:48-64.GOLD2014对PDE-4抑制剂〔罗氟司特〕的评述53尽管文献报道在接受沙米特罗或噻托溴铵治疗的病人中，每天口服一次〔罗氟司特〕可以改善FEV1，但没有直接的支气管舒张作用。在有急性加重的慢性支气管炎、重度和极重度COPD中，罗氟司特降低15-20%的中-重度〔需要激素治疗〕的急性加重〔依据A〕。在长效支气管舒张剂的根底上应用罗氟司特仍然可以看到肺功能的改善作用〔依据A〕。没有与ICS直接比照或联合治疗的研究数据。PDE-4抑制剂应该起码与一种支气管舒张剂联合应用。GOLD2014，P25ACROSS研究在中国人群中，罗氟司特500μgQD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。CHEST2014;145(1):44–5254亚洲III期临床试验——ACROSSD=71mL(95%CL:0.046,0.095)P<.0001D=68mL(95%CL:0.044,0.092)P<.0001FEV1平均改变(L)安慰剂罗氟司特500mgOD支气管舒张剂前FEV1支气管舒张剂后FEV1

罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后FEV156D=109mL(95%CL:0.061,0.157)P<.0001D=101mL(95%CL:0.055,0.146)P<.0001FVC平均改变(L)抚慰剂罗氟司特500mgOD支气管舒张剂前FVC支气管舒张剂后FVC

罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后FVC罗氟司特减少急性加重发生率〔M2-124,125)57CalverleyPMA,etal.Lancet

2009;374:685–694.

罗氟司特改善支气管舒张剂前和后FEV1〔M2-124,125)58CalverleyPMA,etal.Lancet

2009;374:685–694.RabeKF.BrJPharm

2011;163:53-67.LABA=长效β2受体冲动剂SAMA=短效胆碱能受体拮抗剂罗氟司特与支气管舒张剂联用进一步减少急性加重〔M2-127,128)59六、多种联合治疗有额外的益处吗？250例有急性加重史的COPD患者停用原来治疗的药物，替换为噻托溴铵随机加用: 抚慰剂 沙米特罗 沙米特罗/氟替卡松

Aaronetal.AnnIntMed.2007;146:545“三联治疗”：Optimal研究的实验设计OptimalStudy–急性加重频率Tio+SFCTio+SalmeterolTio+Placebop>0.1Aaronetal.AnnIntMed.2007;146:545ChangeinFEV1(ml)4362052Time(weeks)01801209060300150Tiotropium+PlaceboTiotropium+salmeterolTiotropium+SFCp=0.049OptimalStudy–肺功能〔FEV1〕Aaronetal.AnnIntMed.2007;146:5450-2-4-6-10-84362052ChangeinSGRQTotalscoreTime(weeks)Tiotropium+PlaceboTiotropium+SFCAaronetal.AnnIntMed.2007;146:5450Tiotropium+SalmeterolOptimalStudy–健康状况p=0.02p=0.01噻托溴铵18µgqd

+布地奈德/福莫特罗都保320/9µgbid(n=329)噻托溴铵18µgqd+抚慰剂都保bid(n=331)CLIMB研究设计：

为期12周、随机、双盲、双模拟研究WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750噻托溴铵

18µgqd入选筛选期治疗期随机访视1停用ICS特布他林都保0.5mg/剂作为缓解药访视123456周≥-2-201612访视2前2周停用LABA，访视2前4周停用ICS主要研究终点：晨间给药前FEV1的改变次要研究终点：〔1〕晨间给药前和给药后肺功能：给药前FVC和IC；给药后FEV1、FVC和IC；〔2〕GCSQ，CDLM，SGRQ-C〔3〕急性加重，缓解药使用等布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比急性加重降低了62%Cox-风险比：0.38(95%CI0.25,0.57,p<0.001)0.40.20.10.0平均急性加重次数/患者01530456075900.3随机分组后天数信必可+噻托溴铵抚慰剂+噻托溴铵WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750主要研究终点：布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵对给药前FEV1改善更显著WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750B)研究周给药前FEV1(L)-303691215研究周-303691215A)信必可+噻托溴铵

抚慰剂+噻托溴铵**p<0.001信必可+噻托溴铵vs.抚慰剂+噻托溴铵改变值(%)1.161.141.121.101.081.061.041.020642-2-4-60布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比

减少气促和胸闷病症更显著WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10Q1+Q2Q1Q2均值Q1+Q2Q1Q2均值Q1+Q2Q1Q2均值用药前晨间病症用药5分钟后晨间病症用药15分钟后晨间病症p=0.006p=0.001p=0.051p=0.011p=0.005p=0.042p=0.001p<0.001p=0.014Q1=气促Q2=胸闷研究最后一周和筛选期相比平均变化值晨间病症评分采用GCSQ

p值，信必可+噻托溴铵vs.抚慰剂+噻托溴铵信必可+噻托溴铵抚慰剂+噻托溴铵布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比显著提高患者生活质量WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750研究最后一次访视和基线期相比生活质量提高63626160595857-303691215研究周SGRQ总分SGRQ-C总体评分平均SCRQ-C评分改变值-3.8-1.5信必可+噻托溴铵抚慰剂+噻托溴铵0-6-5-4-3-2-10优化药物治疗应该是慢阻肺长期治疗的根底个体化的治疗药物选择是开展的方向有选择的病例中，合理的三联疗法可以： 进一步降低急性发作风险 进一步改善肺功能 进一步改善生活治疗能否延缓疾病进程？疗效/平安性；药效/经济学？合理选择“三联治疗”的思考患者首选次选备选ASAMA必要时或SABA必要时LAMALABASABA和SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA和LABASABA和/或SAMA茶碱CICS/LABA或LAMALAMA和LABALAMA和PDE4抑制剂LABA和PDE4抑制剂SABA和/或SAMA茶碱DICS/LABA和/或LAMAICS/LABA和LAMAICS/LABA和PDE4抑制剂LAMA和LABALAMA和PDE4抑制剂羧甲斯坦SABA和/或SAMA茶碱71SABA：短效β2受体冲动剂LABA：长效β2受体冲动剂SAMA：短效胆碱能受体拮抗剂LAMA：长效胆碱能受体拮抗剂ICS：吸入性糖皮质激素GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease,GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD)2014COPD稳定期药物治疗方案〔2014年GOLD治疗指南〕七、COPD共患病的认识与处理GOLD2011的主要更新之一〔新添章节〕新指南重点关注：心血管、骨骼肌功能异常、骨质疏松、焦虑与抑郁、肺癌、感染、代谢综合征与糖尿病全身表现〔Systemicmanifestation〕：体重下降、营养不良、骨骼肌功能异常等传统的并发症〔complications〕：自发性气胸、肺动脉高压与慢性肺心病、慢性呼吸衰竭、肺栓塞、COPD的实际死亡原因

〔由临床终点委员会判定的死亡总体原因〕

WiseetalPATS20065年死亡率该研究来自于对社区人群动脉粥样硬化发病风险研究(ARIC)和心血管健康研究(CHS)中基线时年龄>45岁的20,296例个体的分析肺功能损害及伴发病

与COPD患者死亡风险密切相关EurRespirJ.2008Oct;32(4):962-9.无伴发病1项伴发病2项伴发病3项伴发病伴发病：糖尿病、心血管疾病、高血压GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球策略限制性通气功能障碍正常危险比气流受限不是气促的唯一因素ExtentofbreathlessnessandairflowlimitationaresignificantlyrelatedThereisconsiderableoverlapbetweenGOLDstageandextentofbreathlessnessECLIPSEBaselinedataMean=1.3Mean=1.8Mean=2.3mMRCscoreStageII(%)StageIII(%)StageIV(%)TotalpopulationGOLDstageRho=-0.36,p<0.001AgustiAetal.RespRes2010

COPD伴发病和全身表现的机制肺癌外周肺炎症缺血性心脏病心力衰竭骨质疏松糖尿病代谢综合征正色素性贫血抑郁全身炎症IL-6,IL-1β,TNF-α骨骼肌萎缩恶液质急性时相蛋白:C反响蛋白血清淀粉样蛋白A外表活性蛋白D“溢出”BarnesPJetal,EurRespirJ.2009;33:1165–1185骨骼肌萎缩恶液质急性时相蛋白:C反响蛋白血清淀粉样蛋白A外表活性蛋白D全身炎症IL-6,IL-1β,TNF-α缺血性心脏病心力衰竭抑郁骨质疏松糖尿病代谢综合征正色素性贫血IL-6：白介素6IL-1β：白介素1βTNF-α：肿瘤抑制因子α共同的致病因素炎症反响和全身的影响气道的损伤和去除能力下降疾病间的相互影响？共同的易感基因？COPD伴发病处理：总体原那么伴发病存在严重影响COPD疾病进展，需要积极治疗各种伴发病均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据说明合并COPD时需要改变各种伴发病的治疗方案

GOLD2011COPD合并缺血性心脏病〔IHD〕

处理原那么COPD患者中IHD发病率增加，但容易被忽略/诊断缺乏一、COPD患者合并IHD治疗：应该按照IHD指南进行治疗。应用β阻断剂：如果有β1阻断剂应用指征，推荐使用选择性β1阻断剂治疗，其有益的一面高于治疗带来的潜在风险，即使重症COPD患者也如此。二、IHD患者的COPD治疗：按COPD常规治疗进行在合并存在不稳定心绞痛时，应该防止使用高剂量的β2冲动剂。〔注意个体化的问题〕GOLD2011合并心力衰竭〔HF〕的处理原那么常见：30%稳定期的COPD患者合并一定程度的HF〔与AECOPD鉴别〕大约30%的HF患者临床上合并COPD〔住院需求增加〕HF、COPD和哮喘是呼吸困难的常见原因〔尤其是老年人〕一、COPD患者合并HF治疗：HF应该按照常规HF的指南进行治疗〔临床上常因为COPD使HF不能获得充分治疗〕选择性β1阻断剂：改善HF的生存率，而且平安[比索洛尔〔bisoprolol〕治疗COPD患者合并HF时，FEV1有一定程度的降低，但未出现病症和生命质量的恶化，临床获益明显高于潜在风险]二、HF患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗重症HF患者吸入β2冲动剂治疗需要密切观察随诊〔有个别研究报道HF患者吸入β2冲动剂治疗增加了死亡和住院的风险〕GOLD2011合并高血压〔HBP〕的处理原那么高血压是COPD最为常见的伴发病，对疾病预后有影响。

一、COPD患者合并高血压的治疗：高血压应该按照高血压指南进行常规治疗有指征应用时，应该选择选择性β1阻断剂。

二、高血压患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗GOLD2011小结：稳定期慢阻肺的治疗研究热点：临床表型和生物标记物---个体化治疗支气管舒张剂是根底治疗和缓解病症的主要治疗〔快起效、长效更有效〕抗炎治疗可减少急性加重频率〔尤其是非感染相关的〕ICS+LABA联合治疗的适应症和药物选择值得关注多种药物联合治疗是否能够优化治疗效果？如何选择病例？需要重视共患病的处理也需要关注非药物治疗的问题慢阻肺的个体化优化药物治疗稳定期的药物治疗急性加重期的药物治疗COPD急性加重的诱因和机制WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气COPD炎症性气道加剧的气道炎症反应病毒细菌污染共同作用效果诱发因素COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致病症加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气病毒xx慢性炎症根底上发生的急性炎症加重——COPD急性加重机制AECOPD的诱发因素是什么？呼吸系统感染〔细菌、病毒、偶有真菌〕气道痉挛〔空气污染，气候改变等导致〕药物治疗的中断排痰障碍其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病合类似AECOPD的表现：并心功能不全、气胸、胸腔积液、返流误吸Anthonisen分型I类患者同时具有三个标准推荐使用抗生素II类患者具有两项标准有脓性痰,推荐使用抗生素无脓性痰,不推荐使用抗生素III类患者仅具有一项标准不推荐使用抗生素标准:1)气促加重2)咳嗽痰量增加3)脓性痰7标本的百分比100255075N=121〔痰标本数〕PMN>25Gram

StainCulturePositive>10cfu/mL脓性(n=87)粘液性(n=34)StockleyRA,etal.Chest.2000;117:1638-1645.Permissionrequested.

AECOPD的临床特征—脓性痰细菌感染相关的AECOPD伴有炎症的增加

–脓性痰与粘液痰的比较粘液痰脓性痰P-value分离到病原体33%90%>107CFU/mL19%83%<0.001常分离到的病原体副流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌脑膜炎奈瑟氏菌副流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎球菌卡他莫拉NA炎症指标增加NoYesNAAdaptedfromGompertzS,etal.EurRespirJ.2001;17:1112-1119.AECOPD时CRP的增高

—脓性痰与粘液痰的比较*P<0.05versusexacerbation,#

P<0.005versusexacerbation,

***P<0.001versusexacerbationwithmucoidsputum***0804020粘液痰60脓性痰CRPmg·L-1*#第一天(就诊)第56天(临床稳定状态)ReproducedwiththepermissionofEuropeanRespiratorySocietyJournalsLimited.Changesinbronchialinflammationduringacuteexacerbations

ofchronicbronchitis.GompertzS,etal.EurRespirJ.2001;17:1112-1119.AECOPD病原体的复杂性病毒流感病毒1,2副流感病毒1,3呼吸道合胞病毒(RSV)1,2人类偏肺病毒1小核糖核酸病毒1,3冠状病毒3细菌常见的1流感嗜血杆菌卡他莫拉菌肺炎球菌金黄色葡萄球菌重症急性加重时常见的1铜绿假单胞菌G-杆菌非典型病原体3肺炎衣原体肺炎支原体军团菌1.SykesA,etal.ProcAmThoracSoc.2007;4:642-646.3.MartinezFJ.ProcAmThoracSoc.2007;4:647-658.2.RohdeG,etal.Thorax.2003;58:37-42AECOPD别离到的常见细菌与气流受限的关系P=0.016fordifferencesindistributionsPercent472723233313304063010203040506070StageIStageIIStageIIISpneumoniaeandGrampositivecocciHinfluenzae/McatarrhalisEnterobacteriaceae/PseudomonassppEllerJ,etal.Chest.1998;113:1542-1548.Permissionrequested.PCR检测病毒的研究结果PopulationVirusGeneralAdultHighRiskCOPDInpatientCOPDICUCOPDRSV4.5-11.6%4.3-12.0%2.6-15.3%6.5%InfluenzaA18.4%3.4%15.6-17.6%13.1%InfluenzaB1.9%NR4.7%5.6%Rhinovirus10.5%25.6%11.7-24.7%6.5%Coronavirus0.8%8.5%7.8%2.8%Parainfluenza1.1%5.1%3.9%10.3%Metapneumovirus1.5-3.4%0%0%2.8%Adenovirus0.8%0%1.3%NR总数～40-50%NR=notreportedAdaptedfromRamaswamyM,etal.COPD.2009;Feb:64-75.屡次别离到RSV与FEV1下降加快相关AnnualDeclineinFEV1(mL/year)**P=0.01versuslowerRSVAdaptedfromWilkinsonTM,etal.AmJRespirCritCareMed.2006;173:871-876.急性加重的恢复:病毒与非病毒感染比较Non-ViralExacerbationViralExacerbation8000100402010203040DaysfromOnsetofExacerbation5060%ExacerbationsRecovered60P=0.006forviralversusnon-viralinfectionsReprintedwithpermissionoftheAmericanThoracicSociety.Copyright©AmericanThoracicSociety.SeemungalT,etal.2001.Respiratoryviruses,symptoms,andinflammatorymarkers

inacuteexacerbationsandstablechronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine.164:1618-1623.

OfficialJournaloftheAmericanThoracicSociety.DianeGern,Publisher.病毒与细菌的复合感染增加对肺功能和病症严重程度的影响PPM=potentiallypathogenicmicroorganisms*P<0.05versuscoldandbacterialpathogen+,*P<0.05versuscorrespondinglylabeledcategoriesNoPPM&

NoColdPPMAloneColdAloneCold&BacterialPathogen*012345ExacerbationSymptomsCountNoPPM&NoColdPPMAloneColdAloneCold&BacterialPathogen*+*+SeverityofFallinFEV1(%ofBaseline)*