非甾体抗炎药的安全选择

非甾体抗炎药的回忆与认识北京协和医院风湿科唐福林非甾类抗炎药的诞生1897年FelixHoffman合成阿司匹林NSAID分类水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮〔瑞力芬〕昔布类罗非西布(万络)塞来西布(西乐葆)昔康类美洛昔康〔莫比可〕吲哚类〔酪酸〕消炎痛〔吲哚美辛〕舒林酸〔奇诺力〕丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林)NSAIDs突破性的COX假说1971年，SirJohnVane提出：NSAIDs是通过抑制促使PG生成的COX的途径，发挥抗炎作用，同时引出不良反响。1982年，SirJohnVane因其对前列腺素生物活性的研究而获得诺贝尔医学奖。磷脂酶A2细胞质膜磷脂花生四烯酸O2前列腺素G2前列腺素H2PGF2

PGE2PGD2PGI2TxA2COXCOX=cyclooxygenase;coxibs=COX-2inhibitors;PG=prostaglandin;TxA2=thromboxaneA2;NSAID=nonsteroidalanti-inflammatorydrug;ASA=aspirin.NSAIDs组织特异性异构酶花生四烯酸代谢COX假说的意义双氯芬酸

氟吡洛芬吲哚美辛萘普生氟灭酸舒多昔康布洛芬保泰松羟保泰松乙酰水杨酸

330017004903915115.75.621.6Maier,R.,Menasse,R.,Riesterer.,L.,Pericin,C.,Ruegg,M.,Ziel,R.inRheumatol.Rehabl.17,Suppl,2,1979图中数字是抑制环氧化酶〔COX〕活性所需的等效浓度IC50COX-2假说PGsPGsCOX-1要素酶COX-2诱导酶炎症发热疼痛花生四烯酸胃肠黏膜细胞保护血小板聚集肾血流COX-2假说解释抗炎药的疗效与不良反响PGsPGsCOX-1要素酶COX-2诱导酶炎症发热疼痛胃肠黏膜细胞保护血小板聚集肾血流花生四烯酸NSAIDs不良反响发生抗炎镇痛新型NSAID的研究根底两个假说：1，造成非选择性NSAIDs药物使用受限的最主要不良反响来自胃肠道；2，COX-2选择性NSAIDs的胃肠道不良反响要少于非选择性NSAIDs，选择性COX-2抑制剂，只保存对COX-2的抑制，减少和消除对COX-1的抑制CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37COX-2抑制剂的理想模式在有效治疗浓度下，COX-2抑制剂应不影响COX-1活性在等效剂量的临床试验中，COX-2抑制剂应比传统NSAIDs表现出较少的胃肠道副反响CLASS&VIGOR

研究1998年，1999年塞来昔布和罗非昔布相继上市CLASS－塞来昔布治疗关节炎长期平安性研究VIGOR－罗非昔布胃肠道结果研究CLASS†(N=7982)VIGOR*(N=8076)塞来昔布400mgbid罗非昔布50mgqd试验用药Yes(21%)NoAspirin(≤325mg/d)布洛芬800mgtid双氯酚酸75mgbid萘普生500mgbid对照用药OA(72%),RA(28%)类风湿关节炎病人疗程

平均9月平均9个月病症性溃疡/溃疡并发症溃疡并发症次要终点溃疡并发症临床上消化道事件主要终点Vioxx

GastrointestinalOutcomesResearch.

†Celecoxib

Long-TermArthritisSafetyStudy.Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001,Gaithersburg,Md;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001,Gaithersburg,Md.试验设计Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.Gaithersburg,Md.主要终点54不良事件(%)次要终点57不良事件(%)月0罗非昔布萘普生0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46;P<0.001)罗非昔布萘普生00.51.01.5024681012月(RR=0.43;P=0.005)VIGOR研究的结果

-罗非昔布Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.CLASS研究结果

-塞来昔布次要终点主要终点432100100200300380天赛来昔布400mgbid双氯酚酸75mgbid布洛芬800mgtid032020010001天2病人%病人%P＝0.017P＝0.64P＝0.414P＝0.296P＝0.45P＝0.044Laineetal.Gastroenterology.1999;117:776.OA病人=742，3mm胃十二指肠百分数†

P<0.001vs.ibuprofen.罗非昔布对上消化道的影响:

内窥镜研究安慰剂(n=158)布洛芬

2400mg(n=167)罗非昔布25mg(n=186)罗非昔布50mg(n=178)治疗时间Week12Week2401020304050††Simonetal.JAMA.1999;282:1921.病人数:1149,类风湿关节炎051015202530抚慰剂(n=99)赛来昔布

200mg(n=148)赛来昔布400mg(n=145)赛来昔布800mg(n=130)萘普生1000mg(n=137)P<0.001vs.othergroups胃十二指肠百分数(12周)塞来昔布对上消化道的影响:

内窥镜研究VIGOR与萘普生相比，罗非昔布显著降低了复合性溃疡和各种消化道出血的危险性CLASS塞来昔布组的复合性溃疡发生率与传统NSAIDs相似病症性溃疡和复合性溃疡的整体发生率，塞来昔布组只显著低于布洛芬组，而与双氯芬酸组相当Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.胃肠道平安性小结1999年FDA批准COX-2抑制剂上市市场占有率：99年32%，02年61%增幅中的63%用于可使用传统NSAID的患者04年9月30日，默克公司全球主动撤回罗非昔布〔万络〕COX-2抑制剂的市场变迁〔ArchInternMed2005，165：171〕默克公司撤回罗非昔布〔万络〕

——COX-2抑制剂平安之争

COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？心血管不良反响限于某种药物，还是整个COX-2抑制剂的“类效应〞？如何合理应用COX-2抑制剂？事件类型罗非昔布(n=4047)萘普生(n=4029)相对危险性(95%CI)心源性

28(1.0)

10(0.4)

脑血管性*

11(0.4)

8(0.3)

外周血管

6(0.2)

1(0.0

4)

确认的心血管事件45(1.7)19(0.7)不良事件病人数(Ratesper100Patient-Years)0.360.730.170.42012病人:类风湿性关节炎阿司匹林治疗:无*Notincludinghemorrhagicstroke.

FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.心血管不良事件:VIGOR研究中心血管不良事件:CLASS研究中 发生不良反响病人(%) 赛来昔布 双氯酚酸布洛芬事件 (n=3988) (n=1996) (n=1985)心梗 20(0.5) 6(0.3) 10(0.5)心绞痛 24(0.6) 10(0.5) 12(0.6)不稳定心绞痛 12(0.3) 4(0.2) 2(0.1)任何事件 100(2.5) 42(2.1) 44(2.2)撤出 32(0.8) 14(0.7) 16(0.8)病人:72%为OA,28%为RA阿司匹林治疗:21%of病人FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.CLASS&VIGOR研究中心肌梗死的分析

罗非昔布50mgqd(n=4047)萘普生500mgbid(n=4029)VIGOR研究10.20.40.60.81.0100病人年%赛来昔布400mgbid(n=3995)双氯酚酸75mgtid(n=1999)布洛芬800mgbid(n=1998)CLASS研究20.20.40.60.81.01.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.

2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.0.00.0CLASS和VIGOR的荟萃分析

并发溃疡相对风险荟萃分析研究治疗组*对照组+%比重CLASSFDA*20/398724/398149.8VIGORFDA16/404737/402950.2数据库评估36/803461/8010100.0非选择性NSAIDs组复合性溃疡发生率COX2选择性组复合性溃疡发生率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37*西乐葆与双氯芬酸和布洛芬无差异,总计无显著差异CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间发生复合性溃疡的相对风险性的Meta分析0.20.5125相对风险和95%可信区间COX-2抑制剂显著增加严重不良反响研究治疗组*对照组+%比重CLASSFDA270/3987230/398141.4VIGORFDA378/4047315/402958.6数据库评估648/8034545/8010100.0非选择性NSAIDs组严重不良反应发生率COX2选择性NSAIDs组严重不良反应发生率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间总体严重不良反响〔包括死亡，住院和危及生命事件或导致严重残疾〕的相对危险性的Meta分析.*COX-2抑制剂组,+传统NSAIDs组,CI可信区间0.50.711.52相对风险和95%可信区间COX-2抑制剂组总体死亡率增加研究治疗组*对照组+%比重CLASSFDA19/398717/398150.2VIGORFDA22/404715/402949.8数据库评估41/803432/8010100.0非选择性NSAIDs组致死率COX2选择性NSAIDs组致死率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间总体死亡率的Meta分析.*COX-2抑制剂组,+传统NSAIDs组,CI可信区间0.20.5125相对风险和95%可信区间心血管平安性小结昔布类药物可能增加心血管事件的相对危险性，并与剂量相关非甾体药物对肾功能的潜在影响Brater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高血钾急性肾衰PGE2钠储留

末梢水肿

血压

体重

充血性心衰

(罕见)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs欧乃派克溶液去除率*(mL/min/1.73m2)

P<0.05vsrofecoxibP<0.05vscelecoxib塞来昔布200mgbid萘普生500mgbid塞来昔布400mgbid萘普生500mgbid-8-6-4-2024抚慰剂罗非昔布

50mgqd吲哚镁辛50mgqd-8-6-4-2024Catella-Lawsonetal.J

PharmacolExpTher.1999;289:735;Wheltonetal.ArchInternMed.2000;160:1465.*Mean±(SE)changefrombaselineGFR.COX-1对肾小球滤过率调节的研究Wheiton.36*P<0.05vsplacebo.†P=0.086vsplacebo.碘酞酸盐去除降低%Swanetal.AnnInternMed.2000;133:1.0.000.050.150.100.200.25抚慰剂(n=15)罗非昔布12.5mgqd(n=15)罗非昔布25mgqd(n=15)吲哚镁辛50mgtid(n=15)**†COX-2对肾小球滤过率调节的研究*Investigator-reported.1.Summarybasisforapproval,FDA.

2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.病人%3.83.4布洛芬2400mgn=847双氯酚酸150mgn=4983.63.8罗非昔布25mgn=1614罗非昔布12.5mgn=1215II/III临床试验VIGOR研究2罗非昔布50mgn=4047萘普生1000mgn=40295.43.6肾脏不良反响——

罗非昔布所致末梢性水肿0.02.04.06.08.010.0*Peripheraledemaincludesbothupper-andlower-extremityedema(investigator-reported).

†P<0.05vscelecoxib;

‡

Naproxen,diclofenac.1.

Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,1-yeardata,2001.肾脏不良反响——

塞来昔布所致末梢性水肿1.93.02.43.73.55.22.04.06.08.010.0病人%塞来昔布

400mgn=1208NSAIDComparator‡n=1388布洛芬

2400mgn=1985双氯酚酸150mgn=1996塞来昔布

200mgn=1764II/III期临床试验CLASS

研究塞来昔布

800mgn=3987†0.01.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.*Investigator-reportedadverseexperiences.肾脏不良反响——

罗非昔布所致高血压升高VIGOR研究2.84.0病人%罗非昔布25mgn=1614罗非昔布12.5mgn=1215II/III期临床试验罗非昔布50mgn=4047萘普生1000mgn=40299.75.52.91.6布洛芬2400mgn=847双氯芬酸150mgn=4982.04.06.08.010.00.00.71.20.92.02.03.1病人%塞来昔布400mgn=1208NSAIDComparator†n=1388布洛芬2400mgn=1985双氯酚酸150mgn=1996塞来昔布

200mgn=1764II/III期临床试验CLASS

研究塞来昔布800mgn=39871.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.*Investigator-reported.

†Naproxen,diclofenac.肾脏不良反响——

塞来昔布所致高血压升高0.01.02.03.04.0Schwartzetal.EULAR,2001.AbstractSAT0055.对老年人血压的影响抚慰剂(n=16)萘普生500mgbid(n=17)塞来昔布200mgbid(n=17)罗非昔布25mgqd(n=17)收缩压舒张压治疗第14天血压变化情况与基线比的平均变化±标准差-367NSAIDs及COX-2抑制剂对肾影响

COX－2抑制剂引起的肾脏不良反响与非特异性NSAIDs相似：肾功能衰竭和血压升高发生率较低水肿和血压升高的发生率与COX－2抑制剂的剂量有关用药平均10天可致原肾功正常或有肾病变者发生肾衰高危人群已有肾损伤心衰肝功不全糖尿病服利尿剂或ACE抑制剂老年人

早期临床资料提示

SCOX-2对照药

疗效=窥镜溃疡<总SE=

撤药率=水肿=高血压=心梗>(或pla)

栓塞倾向+敲除COX-2基因鼠的炎症和对照鼠同,其炎症反响时间明显长于对照1敲除COX-1基因鼠与对照比,仅轻度炎症1慢性炎症晚期，COX-2有抗炎作用2提示：COX-1不仅参与炎症并有加重炎症的作用COX-2主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用COX-1参与炎症1.Cell,1995,83:483-4922.Drugs,2000,59:1207-16COX和胃人胃两种COX表达相同COX-1不是唯一产生保护性PG的酶COX-2同样也是胃肠组织的要素酶，对胃肠黏膜完整性发挥重要作用ChinJRheumatol,August2000,vol4,197-198COX在肾

COX-1 COX-2成人肾 集合管 小球足C

皮、髓质间质C 动、静脉内皮 入小动脉内皮C 和平滑肌C人胎肾 集合管 动、静脉内皮 足细胞 和平滑肌C

成熟的小球ChinJRheumatol.August2000,vol4,197-198JClinInvest,1994,94;2504-10COX-1和

COX-2在肾Nanteletal.FEBSLetters.1999;457:475;Schnermannetal.JClinInvest.1999;104:1007.肾素分泌颗粒细胞髓袢出球小动脉:COX-1,COX-2致密斑:

COX-2远端小管入球小动脉:

COX-1,COX-2上升支

COX-2近端肾曲小管肾小球:

COX-1,COX-2足细胞:COX-2敲出鼠COX基因：

COX-1 COX-2新生鼠 无异常 发育不良 功能肾单位少 未发育的间叶组织多成年鼠 功能肾单位少 小球硬化 小管间质损伤COX在肾ChinJRheumatol.August2000,vol4,197-198COX与心脏

COX-2增加可见于梗死心肌内皮和肌细胞心肌病纤维化心肌细胞敲除COX-2基因鼠发生心肌纤维化ChinJRheumatol,August2000,vol4,197-198COX的最新理论COX-1（生理性）COX-2（病理性）维持胃黏膜完整性

调节血小板调节肾血流炎症疼痛发热COX-1（病理性）COX-2（生理性）炎症疼痛发热促进溃疡愈合黏膜损伤修复调节水钠平衡和肾内环境根底研究和临床试验均说明一些COX-2抑制剂存在着一些问题，如：胃溃疡发生率有所降低，但心血管不良事件增多不能将C0X2特异性抑制剂的临床平安性过分夸大重新评估COX-2抑制剂传统NSAIDs抗炎、止痛和解热作用优于昔布类重新认识传统NSAIDs如何预知并合理管理GI不良反响，更好发挥疗效COX-2抑制剂vs传统NSAIDsCOX2抑制剂何去何从？2005/2/16-18FDA“罗非昔布/

COX-2抑制剂平安评估〞听证会共识：CV危险是COX-2抑制剂的“类效应〞，危险度与具体药物和剂量有关。循证：VIGOR结果显示CV事件增加。〔2000年〕塞来昔布预防结肠腺瘤〔APC)和自发性腺瘤性息肉〔PreSAP)二项研究：CV可增加。〔2004.12〕Fleming研究：万络〔默克〕、西乐葆〔辉瑞〕、伐地昔布〔辉瑞〕、艾托昔布〔默克〕、Lumiracoxib(诺华〕均存在CV危险。西乐葆、Lumiracoxib有CV增加倾向，但尚不能确定是否有临床意义。NEnglJMed：3种COX-2抑制剂致CV危险的双盲、抚慰剂对照研究罗非昔布预防腺瘤性息肉、塞来昔布预防腺瘤、伐地昔布〔及帕瑞昔布〕治疗冠脉旁路移植术后疼痛。FDA专家委员会意见可以继续市场推广塞来昔布：31：1罗非昔布：17：15伐地昔布：17：13〔2票弃权〕但是黑框标签警示心血管危险。罗非昔布CV事件与剂量有关，剂量越大，不良反响越重，出现时间较早〔30天〕。作为二线或三线治疗药物，减量12.5mg/d。塞来昔布200mgCV事件较少，加大剂量危险增加。不能直接向消费者推销。COX2抑制剂仍可使用，但是-谨慎对待值得思考的几个问题：如何评价药物的风险比？COX2抑制剂有绝对必要和不可或缺的临床应用价值吗？否COX2抑制剂是救命必须的药物吗？否心血管危险比胃肠道不良反响风险危害低吗？否直接从药厂获得的药物信息可靠吗？专家反响-谨慎对待欧洲药品监管局〔EMA〕&人类药用产品委员会〔CHMP〕(2005/2/14-17)缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用。血压未控制的高血压患者禁忌使用依托考昔〔etoricoxib)。心脏病危险因素〔高血压、高血脂、糖尿病、吸烟〕和外周动脉疾病的患者慎用。遵循“最低有效剂量〞和“最短疗程〞的使用原那么。使用COX2抑制剂的的指导原那么英国药物委员会和澳大利亚治疗药物管委会〔TAG〕1，只能用于不能耐受其他治疗或其他治疗已引起严重不良反响的患者。2，缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用。3，使用前综合评估胃肠道和心血管危险，尤其是具心血管危险因素和服用低剂量阿斯匹林患者。4，换用非选择性NSAID患者考虑给与胃保护剂。5，建议使用最低剂量，尽可能短疗程。使用COX2抑制剂的的指导原那么新西兰卫生部发布警告1，COX2抑制剂给普通人群带来的心血管危险已超过了其益处。2，吸烟,心脏病史都列为心血管高危人群建议停止使用COX2抑制剂3，在推荐使用的NSAIDs药物中,第一个即为双氯芬酸澳大利亚1，要求药厂在COX2抑制剂标签上加上黑边框2，并要求服用塞莱昔布>200mg/d，美洛昔康>15mg/d的患者重新考虑治疗方案英国1，确定缺血性心脏病和卒中病史患者不应使用COX2抑制剂2，使用最低有效剂量COX2抑制剂,最短疗程各国反响---NSAIDs导致胃肠道副作用的危险因素原有溃疡及其并发症者喝酒(腐蚀作用);吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌)同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁的老年人;儿童;孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDs不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率MUCOSA研究中危险因素联合作用危险因素数*联3种危险因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956个月并发症发病率〔%〕提高NSAID治疗的胃肠道耐受性

与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素如：酒，烟有2-3个胃肠道危险因素存在时应加用预防溃疡病的药物，铝碳酸镁，硫糖铝，

H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸药物(次水杨酸铋等)，PPI

治疗个体化不良反应发生率7.7%2,749例未发生率92.3%32,904例35,653例JapaneseJournalofInflammation,Vol.10,No.3May1990扶他林

具有良好的耐受性增加剂量治疗时，耐受性同样好Rivet,J.P.Richard,A.Voltarenasanti-tinflammatorydruginrheumatologydruginrheumatology.GazMed.Fr.84,35471,1977不佳4%75mg/日100mg/日 150mg/日

n=801n=1,520 n=7,901不佳5%不佳5%极好或好95%极好或好95%极好或好95%双氯芬酸强力抗炎镇痛,出众疗效品质几种非甾体类抗炎药的治疗指数〔LD50/ED50)吲哚美辛布洛芬保泰松氟灭酸萘普生双氯酚酸舒多昔康羟保泰松乙酰水杨酸114.31612.19.45.22.82.42.327.1Maier,R.Rheumatol.Rehabil17,Suppl.21979双氯芬酸强力抗炎镇痛,出众疗效品质有效治疗各类骨关节病改善率(%)Rivet,H.-P.Richard,A.Gaz.med.Fr.(F)84(32)3547-3554双氯芬酸治疗急性疼痛效果最正确WeMeReCBulletinVol.