顽固性高血压的诊治进展

关于顽固性高血压的诊治进展顽固性高血压概念顽固性高血压流行病学顽固性高血压病因顽固性高血压诊断顽固性高血压治疗（两种新治疗方法）第2页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性（难治性）高血压定义JNC72003

指使用包括一种利尿剂在内的足量的3种药物治疗仍未达到目标血压。ESH/ESC2003

应用改善生活方式和至少3种药物治疗的措施仍不能将收缩压和舒张压控制在理想水平。第3页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性（难治性）高血压定义2008年AHA发布RHT指南，强调:

1.同时应用3种药物，而非依次应用

2.3种药物非同类（包括利尿剂）

3剂量是最佳而非足量2010年中国高血压指南，定义：

在改善生活方式基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。第4页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性高血压流行病学美国高血压发病率31.13%（2000年调查数据）我国（18岁以上）高血压发病率18.8%（2002年卫生部数据）目前我国约有2亿高血压患者RHD可能20-30%（小规模研究）第5页,共52页，2024年2月25日，星期天假性顽固性高血压

（pseudo-resistanthypertension）血压测量不准确白大衣性高血压(whitecoateffect)服药依从性差第6页,共52页，2024年2月25日，星期天假性顽固性高血压病人胳膊较粗时未使用较大的袖带袖带内的气囊至少环臂80%老年人肱动脉硬化，测压不准诊断老年型难治性高血压的标准应稍高于一般年龄（≥160/90）

第7页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性高血压原因肥胖（RHT风险增加50%）食盐量增多（推荐2.3g—6g/d）改善生活方式失败继发性高血压应用影响降压疗效的药物糖尿病容量负荷过重第8页,共52页，2024年2月25日，星期天改善生活方式失败戒烟失败饮酒（乙醇>30ml/d）减肥失败慢性失眠慢性疼痛长期焦虑惊恐过度换气第9页,共52页，2024年2月25日，星期天影响降压作用的药物NSAIDS：CoX2抑制剂拟交感神经药、可卡因、食欲抑制剂（减肥药）口服避孕药肾上腺类固醇激素环孢霉素和免疫抑制剂促红细胞生成素中药：甘草、麻黄、苦柑兴奋剂：苯丙胺（冰毒）、麻黄碱和其他毒品第10页,共52页，2024年2月25日，星期天继发性高血压（11%）肾性肾实质性肾血管性肾外伤内分泌性甲状腺：甲亢/甲减肾上腺甲状旁腺：甲旁亢垂体：肢端肥大症神经原性脑部肿瘤肾上腺外嗜铬细胞瘤自主神经功能异常脑外伤脑炎延髓性脊髓灰质炎SAS第11页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性高血压发生机制血管重塑血管细胞增生、凋亡、炎症、纤维化基质金属和组织金属蛋白酶抑制剂平衡失调SNS,RAS异常激活免疫系统失调：抗α1受体抗体，抗AT1受体抗体高血压并发症肾动脉受累肾功能损害第12页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性高血压发生机制吸烟可使血压短暂升高，还可影响β-B的疗效酒精可以削弱降压药的疗效胰岛素抵抗：胰岛素可以诱导血管平滑肌肥厚，增加血管阻力第13页,共52页，2024年2月25日，星期天肥胖与顽固性高血压Framingham研究显示BMI>25-30kg/m2与顽固性高血压有关体重增加10%，SBP升高6.5mmHg第14页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性高血压诊断思路病人依从性如何？治疗方案不佳？药物干扰？不良生活方式？假性高血压？白大衣高血压？继发性高血压？发现真正的“顽固性高血压”评估机制，恰当调整治疗方案第15页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性高血压治疗原则真正的顽固性高血压可能<1%，注意寻找各种导致血压难以控制的原因针对性、个体化治疗注意许多外源性因素可与继发性高血压并存部分患者因靶器官损害或副作用无法达标，退而求其次，使血压稍降对病人也是有利的第16页,共52页，2024年2月25日，星期天顽固性高血压治疗提高依从性严格限盐、限酒、戒烟等，注意影响血压药物治疗肥胖治疗焦虑控制糖尿病治疗SAS治疗继发性高血压合理联合使用降压药物抗高血压新药介绍两种方法：

肾交感神经去除化治疗术（RSD）

压力反射刺激疗法（BAT）

第17页,共52页，2024年2月25日，星期天抗高血压新药具有血管扩张作用的β受体阻滞剂（卡维地洛、塞利洛尔、萘比洛尔）内皮素受体拮抗剂（波生坦）醛固酮受体阻滞剂（螺内酯）肾素抑制剂（Aliskiren）双重作用于血管紧张素转换酶和中性内肽酶的血管肽酶抑制剂(Omapatrilat)血管紧张素Ⅱ/内皮素-1双受体阻滞剂(PS433540)抗高血压疫苗第18页,共52页，2024年2月25日，星期天肾交感神经去除化治疗术（RSD）

背景目前，由药物主导的高血压治疗取得巨大成就，使高血压所致心衰、肾衰、脑卒中和死亡等显著减少，但仍有很多问题亟待解决。

1.高血压常需长期或终身联合药物治疗，身体及经济负担重；2.即便有效生活方式改善和接受三种或三种以上足量降压药治疗（包括利尿剂），仍有20%～35%患者不能有效控制血压----顽固性高血压（RHT）；3.RHT并发症的发生率和死亡率显著增高第19页,共52页，2024年2月25日，星期天肾交感神经去除化治疗术（RSD）

背景

人类和高血压动物模型研究表明:中枢性交感神经过度激活是原发性高血压发生发展的关键机制（神经源性假说），并启动左室肥厚、心律失常、动脉粥样硬化和代谢功能失常等

近年有关改变自主神经活性降压的研究十分活跃，动物和临床试验结果均令人鼓舞。第20页,共52页，2024年2月25日，星期天一、肾交感神经去除化治疗术（RenalSympatheticDenervation,RSD）第21页,共52页，2024年2月25日，星期天第22页,共52页，2024年2月25日，星期天第23页,共52页，2024年2月25日，星期天肾交感神经肾交感神经传出神经节后纤维来自同侧椎旁T6~L4，沿血管走向分布于肾小球动脉、肾小管等；传入神经由肾盆壁发出，经背神经节将信号传导下丘脑区肾交感神经生理作用：1、控制肾循环和肾小球血流动力学，受刺激后肾血流减少，入、出球小动脉收缩2、调控肾小管对溶质与水的转运，受刺激后可导致肾小管对钠水重吸收增加3、调控肾素分泌，肾交感神经兴奋可促进肾素分泌（AngⅡ合成增多，全身动脉阻力增加，钠水潴留等）第24页,共52页，2024年2月25日，星期天肾脏是血压调节的重要器官，肾脏交感神经系统，特别是最靠近肾动脉壁的肾交感传出和传入神经对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用,所以肾去交感化是降压治疗的“理想靶点”第25页,共52页，2024年2月25日，星期天早在20世纪30年代，已有通过外科内脏交感神经切除或肾交感神经切除术治疗恶性高血压的报道。1952年，《英国外科杂志》发表的报道显示手术切除的远期生存率改善显著，尤其血压显著增高者。尽管其能有效降低恶性高血压患者血压、增加降压药物敏感性、改善生存率，但因为非选择性，故并发症多（体位性低血压、直立性心动过速、晕厥、肠道功能紊乱、阳痿，甚至行走困难等），易致围手术期死亡，因此有效降压药物问世后，此种手术方法逐渐被淘汰。第26页,共52页，2024年2月25日，星期天随着导管射频消融术的进步与完善，Ardian公司尝试通过这种微创方式毁损肾交感神经，早期的动物实验表明，它可以有效地使肾脏去甲肾上腺素含量减少85%，与外科手术相当，并且术后6月未出现严重的血管和肾脏损伤。2009年ACC年会上Krum等报道应用改进的电极导管经皮股动脉路径对双侧肾动脉螺旋形多点释放射频电磁波能量，透过肾动脉内膜，对多数处于外膜的肾交感神经束实施消融，以微创方式实现了肾脏去交感神经化治疗顽固性高血压的梦想。 第27页,共52页，2024年2月25日，星期天第28页,共52页，2024年2月25日，星期天第29页,共52页，2024年2月25日，星期天第30页,共52页，2024年2月25日，星期天SymplicityHTN-1研究第31页,共52页，2024年2月25日，星期天

50例患者中1例出现肾动脉剥离，置入支架后无后遗症，1例发生假性动脉瘤，压迫处理后痊愈，未发现其他并发症。第32页,共52页，2024年2月25日，星期天SymplicityHTN-1研究得出结论：在顽固性高血压患者，经导管消融实施肾去交感神经化简单、安全，可显著降低血压，至少持续24个月，且治疗后肾功能保持稳定。但有专家指出，顽固性高血压存在误诊现象，原因包括血压测量不当、血管严重钙化/粥样硬化、白大衣高血压和药物性高血压等，实施导管消融并不合适。 第33页,共52页，2024年2月25日，星期天随后的SymplicityHTN-2研究为前瞻性、随机、安慰对照的多中心临床试验，旨在验证经导管肾脏去交感化治疗顽固性高血压的疗效，于2009年7月～2010年1月在澳大利亚、欧洲和新西兰的24个中心入组106例患者。Lancent,2010,376:1903-1909第34页,共52页，2024年2月25日，星期天

SymplicityHTN-2研究共入选106例已经服用3个及以上降压药物而收缩压仍高于160mmHg的高血压患者（糖尿病患者高于150mmHg），随机进入肾神经消融治疗组（n=52），或对照组（n=54）。进入试验时，这些患者使用的降压药物的平均个数为5.3，平均收缩压为178mmHg，平均舒张压为98mmHg。随访6个月，随访期间，两组各有3例患者退出试验或失随访，因此，两组分别有49例与51例患者纳入统计分析。第35页,共52页，2024年2月25日，星期天

SymplicityHTN-2研究肾脏神经射频消融治疗围手术期未发生严重并发症。1个月随访时，对照组血压无变化，而肾脏神经消融治疗组收缩压/舒张压平均降低20/7mmHg。随着随访时间的延长，肾脏神经消融治疗组血压进一步显著下降，6个月随访时，收缩压/舒张压平均降低32/12mmHg，19例（39%）患者的收缩压得到了有效控制（＜140mmHg），显著高于对照组（3例，6%）。第36页,共52页，2024年2月25日，星期天

SymplicityHTN-2研究除一例出现股动脉假性动脉瘤经体外压迫后痊愈、一例泌尿系感染、一例感觉异常推迟出院、一例出现双侧腰疼服用布洛芬好转、13%患者出现一过性心动过缓需要阿托品外，所有患者未出现严重并发症。第37页,共52页，2024年2月25日，星期天第38页,共52页，2024年2月25日，星期天第39页,共52页，2024年2月25日，星期天第40页,共52页，2024年2月25日，星期天二、颈动脉窦刺激器治疗顽固性高血压：压力反射刺激疗法（BAT）第41页,共52页，2024年2月25日，星期天颈动脉窦压力反射刺激颈动脉压力感受器，影响大脑自主神经系统，从而抑制交感神经活性，增强副交感神经活性，最终使心率下降，血管舒张、僵硬度下降，尿钠排出增加，肾素分泌减少。第42页,共52页，2024年2月25日，星期天

压力感受器不仅对血压的短期波动起调节作用，新的观点认为，血压持续升高的过程中，压力感受器的反射阈值发生重调，敏感性下降，使其对血压的调节功能逐渐减弱甚至消失。Lohmeier等对肥胖型高血压犬植入电极刺激颈动脉窦部1周后发现，平均动脉压下降20mmHg，而血浆去甲肾上腺素、肾素活性等无显著改变，提示血压变化导致的肾脏灌注压下降并不会引起代偿性的肾交感神经兴奋及水钠潴留。然而，同样的方法对血管紧张素II型高血压犬却没有降压效果，表明交感神经抑制，特别是肾素血管紧张素醛固酮系统抑制是其血压下降的主要机制。第43页,共52页，2024年2月25日，星期天基于上述观点，临床上采用一种称为Rheos高血压治疗系统的调节装置。该系统由一个与起搏器类似的脉冲发生器、两根电极导线和一个体外程控装置组成。Rheos系统的安置需要一次血管外科手术，

通过外科手术将脉冲发生器埋藏于锁骨下方皮下组织，使两根电极顶端环绕颈动脉窦，电极片缝合固定在颈动脉窦外膜。第44页,共52页，2024年2月25日，星期天操作过程中尽量避免伤及毗邻神经以减少局部麻痹、吞咽困难等并发症的发生。术中还需在颈动脉窦管壁上进行急性电刺激试验以寻找最佳环绕位置。手术完成后，体外装置程控脉冲发生器持续发射能量，经电极导线抵达并刺激颈动脉窦部压力感受器，后者将冲动上传至中枢神经系统，中枢作出反馈抑制交感神经、兴奋迷走神经达到降压的效果。

第45页,共52页，2024年2月25日，星期天第46页,共52页，2024年2月25日，星期天该装置已通过CE认证，已在全球数百例顽固性高血压患者开展实验性治疗。2010年，《美国心脏病学会杂志》上发表了欧洲的多中心BAT治疗顽固性高血压的可行性和安全性研究——DEBuT-HT：45例患者安全植入Rheos装置，3个月血压平均下降21/12mmHg，完成2年随访的17例患者血压平均下降33/22mmHg，且安全性良好。研究者认为，该装置为高危高血压患者创造了持续降压的可能。第47页,共52页，2024年2月25日，星期天2011年ACC会议上报告了在美国50个高血压诊疗中心开展的随机双盲平行设计的RheosPivotal试验成果。研究中全体患者植入治疗装置后，分为立即刺激治疗的A组和延缓刺激治疗的B组，植入术后6月评价Rheos系统的有效性和安全性。之后所有患者均接受Rheos治疗，并进入长期随访。共有26