汽车保险保费定价因素的再思考Title

汽车保险保费定价因素的再思考Title2024/3/24汽车保险保费定价因素的再思考TitleWHO建议高危人群接种乙肝疫苗WHO推荐接种疫苗的高危人群包括：婴幼儿有职业危险的人群血透患者使用某些血制品的患者如凝血功能异常的患者与携带者有家庭内接触或性接触者乙肝高发区人群…….HepatitisB.WorldHealthOrganization.Departmentofcommunicablediseasessurveillanceandresponse.2002;2:51-52汽车保险保费定价因素的再思考TitleSource:NNDSS青少年接种02468101214196719701973197619791982198519881991199419972000年感染人数/10万人群疫苗上市孕妇筛检HBsAg职业安全与健康管理局法规实施卫生工作人员中发病率下降静脉药瘾者中发病率下降婴儿接种计划实施美国经验，值得学习的几个举措1966-2000汽车保险保费定价因素的再思考Title医务人员和其它有职业危险性的人群接种乙肝疫苗的必要性据估计显示，疫苗接种仅覆盖了全球范围20-60%的医务工作者。仅在欧洲，这一人群中每年有：16,500人感染乙型肝炎990人成为慢性携带者250人患急性肝炎VanDammeP,Viralhepatitisandliverdisease;1997;710-712汽车保险保费定价因素的再思考Title实验室和外科医务人员感染乙肝的机会最多医务工作者中血清标志物阳性率有很大的不同，其中实验室工作者和外科医生特别容易感染乙肝葡萄牙医院各科室工作人员HBV标志物阳性率HBV标志物阳性率（%）MarinhoRT,etal;Journalofclinicalgastroenterology1999;18(4):317-322汽车保险保费定价因素的再思考Title医务人员接种疫苗可有效预防乙肝目前的疫苗接种率每年可以预防7500人感染乙肝，但如果所有一线和相关医务工作者中95%行疫苗接种，则这一数字将增至20,500人在美国1985-1995年间，疫苗接种可以有效地使这一人群乙肝相对危险性由9%降至0.8%VanDammeP,Viralhepatitisandliverdisease;1997;710-712CDDSurveillanceReport，2000）汽车保险保费定价因素的再思考Title回顾性队列研究：医务人员接种在保护患者方面具有重大意义1992年7月，1位42岁的女性患者在接受胸腺切除术后，获得急性乙肝感染一名患有乙肝的胸外科住院医生参加了手术。该医生在1991年7月开始接受住院医生培训，当时医院为他提供了乙肝疫苗，但未接种该医生在1992年1月出现乏力症状，查HBsAg、抗HBcIgM阳性，在1992年3月病情缓解而恢复工作，但未继续查HBVM。事件发生后追查手术医生，发现该医生为慢性携带者。即对此案例进行深度研究。汽车保险保费定价因素的再思考Title追查所有感染患者：共19例/239例汽车保险保费定价因素的再思考Title队列分析评估感染途径汽车保险保费定价因素的再思考Title院内获得性感染爆发源的研究：160bp的核心区基因序列比较汽车保险保费定价因素的再思考Title汽车保险保费定价因素的再思考Title汽车保险保费定价因素的再思考TitleHepatitisBvaccinationindicationsMedicalindications:hemodialysispatientsorpatientswhoreceiveclottingfactorconcentrates.Occupationalindications:health-careworkersandpublic-safetyworkerswhohaveexposuretobloodintheworkplace;andpersonsintraininginschoolsofmedicine,dentistry,nursing,laboratorytechnology,andotheralliedhealthprofessions.Behavioralindications:injectiondrugusers;personswithmorethanonesexpartnerduringtheprevious6months;personswitharecentlyacquiredsexuallytransmitteddisease(STD);allclientsinSTDclinics;andmenwhohavesexwithmen.汽车保险保费定价因素的再思考TitleHepatitisBvaccinationindicationsOtherindications:householdcontactsandsexpartnersofpersonswithchronichepatitisBvirus(HBV)infection;clientsandstaffmembersofinstitutionsforthedevelopmentallydisabled;inmatesofcorrectionalfacilities;internationaltravelerswhowillbeincountrieswithhighorintermediateprevalenceofchronicHBVinfectionfor>6months汽车保险保费定价因素的再思考Title乙肝疫苗的免疫原性的评估抗乙肝表面抗原抗体（抗HBs）血清转换：血清转换或血清阳转是指抗HBs从低于检测水平上升至检测水平以上；血清保护是指以放射免疫法测定；抗体几何均数滴度（ＧＭＴ）血清中抗HBs抗体的浓度超过10mIU/ml，达到这一抗体浓度，可保护机体免于临床型感染。汽车保险保费定价因素的再思考Title乙肝疫苗免疫应答的类型高应答：抗HBs达到100mIU/ml低应答：抗HBs10～99mIU/ML无应答：抗HBs<10mIU/ml 汽车保险保费定价因素的再思考Title影响免疫应答的因素年龄是最大的影响因素：在年龄>40岁的成人中获得的保护率为84％，60岁以上者中则获得的抗体保护率仅为75％；其他影响免疫原性及抗体滴度的因素吸烟肥胖（体重指数）性别（男性）造成免疫低下的基础疾病汽车保险保费定价因素的再思考Title影响免疫应答的因素对58所医院８５５医务工作者例接受免疫接种者的免疫原性分析Brocaidex=体重/身高(CM)-100ArchInternMed1996;156:2226－31.汽车保险保费定价因素的再思考Title影响人群对乙肝疫苗免疫应答的因素WoodRC,etal.JAMA.1993Dec22-29;270(24):2935-9研究目的：评价接种不同剂量乙肝疫苗的疗效和影响抗-HBs产生的因素入选人群：595例医疗工作者研究设计：评价指标：接种3剂后的6个月内的血清学检查低剂量组：426例接种10µg的乙肝疫苗，0、1、6月高剂量组：169例接种20µg的乙肝疫苗，0、1、6月汽车保险保费定价因素的再思考TitleFactorsAssociatedWithLackingAntibodytoHepatitisBSurfaceAntigeninHealthCareWorkersFollowingVaccinationREF：WoodRC,MacDonaldKL,WhiteKE,etal.RiskfactorsforlackofdetectableantibodyfollowinghepatitisBvaccinationofMinnesotahealthcareworkers.JAMA.1993Dec22-29;270(24):2935-9.汽车保险保费定价因素的再思考Title接种不同剂量乙肝疫苗对免疫应答的影响接种失败的相对危险度（％）354555652530354045吸烟年龄（岁）

体重指数（BMI）老年人、肥胖、吸烟等人群对疫苗的应答减弱（P<0.05）在这类人群中接种高剂量乙肝疫苗，免疫应答的成功率远远高于低剂量疫苗（P<0.001）WoodRC,etal.JAMA.1993Dec22-29;270(24):2935-9汽车保险保费定价因素的再思考Title接种高剂量乙肝疫苗更易产生免疫应答WoodRC,etal.JAMA.1993Dec22-29;270(24):2935-9研究结论：影响对乙肝疫苗免疫应答的因素包括：年龄、吸烟、体重指数等接种高剂量乙肝疫苗能提高该类人群的免疫应答水平汽车保险保费定价因素的再思考Title对无应答者的接种策略：对“慢反应者”有效增加HB疫苗免疫剂量与次数：无应答患者增加3剂后的应答率增加到75%变更接种途径：改用皮内注射，6/7在20周时出现抗-HBs>100mIU/ml更换疫苗与低剂量白细胞介素联合注射汽车保险保费定价因素的再思考Title特殊人群接种乙肝疫苗的要求由于免疫系统受损，一些人群易感染HBV和／或转为携带者，如：长期受血者血液透析者HIV阳性者器官移植及癌症等使用免疫抑制剂患者合并慢性肝病的患者汽车保险保费定价因素的再思考Title长期受血者感染乙肝的途径目前通过对志愿献血员进行筛查，并在生产血制品时应用病毒灭活程序后，因输血或血制品而感染乙肝者已较罕见由于无症状感染者的暂时病毒血症或抗原水平太低以至于未能被发现，或由于现有的纯化手段尚不足以清除血浆中的所有病原体。因此，仍会导致受血者感染乙肝汽车保险保费定价因素的再思考Title乙肝疫苗在血友病患者中的应用研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在血友病患者中的疗效入选患者：41例血友病患者研究设计：所有患者接种20µg重组酵母乙肝疫苗3剂（0、1、6月）评价指标：每剂接种后的血清转换、GMTMannucciPM,etal.AmJHematol.1988Dec;29(4):211-4.AssadS,etal.Vaccine.2000;18:57-67血清转换：抗-HBs滴度≥10IU/LGMT：抗-HBs几何平均滴度汽车保险保费定价因素的再思考Title乙肝疫苗在血友病患者中的应用抗-HBs阳性的患者比例（％）研究结果：接种3剂后，98％的患者体内产生抗-HBs滴度≥10IU/L，GMT为1096IU/LMannucciPM,etal.AmJHematol.1988Dec;29(4):211-4.AssadS,etal.Vaccine.2000;18:57-67汽车保险保费定价因素的再思考Title高剂量乙肝疫苗可有效保护血友病患者研究结论：血友病患者接种高剂量（20µg）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护血友病患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度与血源性乙肝疫苗相当MannucciPM,etal.AmJHematol.1988Dec;29(4):211-4.AssadS,etal.Vaccine.2000;18:57-67汽车保险保费定价因素的再思考Title乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在地中海贫血患者患者中的疗效入选患者：41例依靠输血治疗的地中海贫血患者＋2例球形红细胞增多症患者研究设计：所有患者接种20µg酵母重组乙肝疫苗3剂（0、1、2月或0、1、6月）评价指标：每剂接种后1个月的血清转换、抗-HBs滴度GiammancoG,etal.PostgradMedJ.1987;63Suppl2:151-4.AssadS,etal.Vaccine.2000;18:57-67汽车保险保费定价因素的再思考Title乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用研究结果：接种3剂后血清转换达86％，平均抗-HBs滴度为1800IU/L每剂接种后1个月血清转换（％）血清转换：抗-HBs滴度≥10IU/LGiammancoG,etal.PostgradMedJ.1987;63Suppl2:151-4.AssadS,etal.Vaccine.2000;18:57-67汽车保险保费定价因素的再思考Title地中海患者接种高剂量乙肝疫苗可产生有效保护研究结论：地中海患者接种高剂量（20µg）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护地中海患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度至少与血源性乙肝疫苗相似GiammancoG,etal.PostgradMedJ.1987;63Suppl2:151-4.AssadS,etal.Vaccine.2000;18:57-67汽车保险保费定价因素的再思考Title中国血液病患者与疫苗接种状况中华医院感染学杂志2004年第14卷第3期初诊时肝炎病毒感染率汽车保险保费定价因素的再思考Title初诊后在其治疗过程中输血后肝炎的发生率为11．32%丙型肝炎多见，占9．43%输血后乙型肝炎的发生率为3．77%。汽车保险保费定价因素的再思考Title标准接种组(10、5、5

g)和加强接种组(10、10、10

g)，均按0、1、6个月程序接种，对照组不接种。汽车保险保费定价因素的再思考Title目前疫苗接种的剂量可能偏低血液病患者接种乙肝疫苗后乙肝表面抗体总的阳转率为66.3%,并且70.5%的患者是在接种后1个月即产生抗体。结论血液病患者对乙肝疫苗接种能产生良好的免疫应答，乙肝疫苗接种尤其是加强接种方案可作为预防血液病患者发生输血后乙型肝炎的有效措施。汽车保险保费定价因素的再思考Title血透患者乙肝感染概况在中国，血透患者的乙肝感染率高达30％－90％血透患者感染乙肝的渠道多长期血管通路增加暴露时间血透患者共用的血透机及相关设备未进行消毒已经感染乙肝的医护人员受污染的医用器械及辅助用品（如纱布等）曹励欧.等.诊断学理论与实践.2004;3(5):369-370MMWRRecommRep.2001Apr27;50(RR-5):1-43.汽车保险保费定价因素的再思考Title国外对透析患者接种乙肝疫苗策略的摸索el-ReshaidK,etal.Vaccine.1994;12(3):223-34研究目的：比较不同接种程序对透析患者的影响及长期疗效入选患者：48例透析患者研究设计：评价指标：每剂接种后1个月和2年后的血清转换第1组：24例患者接种40µg重组酵母乙肝疫苗，0、1、6月第2组：24例患者接种40µg重组酵母乙肝疫苗，0、1、2、6月RR：随机分组汽车保险保费定价因素的再思考Title比较血透患者接种不同剂量和次数的乙肝疫苗高剂量疫苗，效果更好，保护时间更长接种4剂获得的保护优于3剂el-ReshaidK,etal.Vaccine.1994;12(3):223-34*:P<0.05血析患者对40ug乙肝疫苗不同接种程序所产生的血清阳转率的比较血清转换（％）*汽车保险保费定价因素的再思考Title研究结论：透析患者接种40μg乙肝疫苗，可产生有效保护2年后，有75％接种4剂的透析患者仍保持有效的抗-HBs滴度推荐血透患者接种加倍剂量乙肝疫苗（40μg）el-ReshaidK,etal.Vaccine.1994;12(3):223-34汽车保险保费定价因素的再思考Title国外对肾衰患者接种疫苗的策略摸索AgarwalSK,etal.JAssocPhysiciansIndia.1999;47(2):183-5轻度：血肌酐平均值为1.5mg％-3.0mg%中度：血肌酐平均值为3.0mg％-6.0mg%重度：血肌酐平均值为>6.0mg%研究目的：比较两种接种程序对轻、中、重度肾衰患者的疗效入选患者：117例轻、中、重肾衰患者研究设计：评价指标：最后一剂接种后1个月的抗-HBs滴度，血清转换R75例肾衰患者接种40µg乙肝疫苗，0、1、6月42例肾衰患者接种40µg乙肝疫苗，0、1、2、6月首剂接种后7个月汽车保险保费定价因素的再思考Title比较不同程度肾衰患者接种两种乙肝疫苗程序的效果不同程度的肾病患者接种3剂和4剂乙肝疫苗的疗效比较血清阳转（％）AgarwalSK,etal.JAssocPhysiciansIndia.1999;47(2):183-5肾病患者接种乙肝疫苗越早，则获得保护更好接种4剂的疗效优于3剂汽车保险保费定价因素的再思考Title接种越早，对肾衰患者保护越好AgarwalSK,etal.JAssocPhysiciansIndia.1999;47(2):183-5研究结论：肾衰患者越早接种乙肝疫苗，疗效越好肾衰接种40μg乙肝疫苗的疗效优于3剂汽车保险保费定价因素的再思考Title汽车保险保费定价因素的再思考Title汽车保险保费定价因素的再思考TitleCDCrecommendationforhemodialysispatientsusespecialformulationofvaccine(40µg/mL)ortwo20µg/mLdosesadministeredatonebodysite.Vaccinateearlyinthecourseofrenaldisease.AssessantibodytiterstohepatitisBsurfaceantigen(anti-HB)levelsannually.Administeradditionaldosesifanti-HBlevelsdeclineto<10mIU/mL.汽车保险保费定价因素的再思考Title迟迟未对透析患者进行全面接种的理由

60％的血透患者和85％的器官移植患者在接种后不能产生正常的免疫反应。预防血行传播的一般通用措施，特别是将HBsAg阳性患者与HBsAg阴性患者隔离(包括透析室／透析机器的分隔应用)，减少透析器的复用，使得HBV感染发生率明显下降。汽车保险保费定价因素的再思考Title血透患者按常规接种，保护率低下血透患者的免疫能力低下，按常规程序接种疫苗后,仅50％-60％的患者产生保护性抗体

血清保护率（％）两组均接受10ug乙肝疫苗，接种时间为0、1、6月上海第二医科大学附属仁济医院肾内科.诊断学理论与实践2004年第3卷第5期汽车保险保费定价因素的再思考Title透析患者的基线比较上海第二医科大学附属仁济医院肾内科.诊断学理论与实践2004年第3卷第5期汽车保险保费定价因素的再思考Title血透患者抗HBs阳转和未阳转者各项生化指标的比较

汽车保险保费定价因素的再思考Title我国血透患者的接种策略探讨慢性肾功能衰竭的患者免疫能力低下．作血液透析的患者接种疫苗后产生有效表面抗体(抗HBs)的百分率低，国外报道3次20g重组疫苗后抗HBs阳性率为42％，3次40g的重组疫苗抗HBs的阳性率为69％。我国血透患者接种10g(重组乙肝疫苗)3次(0、1、6月)HBV疫苗后抗HBs阳转率为51．7％故我们认为我国血液透析患者需要剂量应大于10g，但是否要与国外推荐剂量一样增加为4Og还需进一步研究。汽车保险保费定价因素的再思考TitleHIV阳性患者感染乙肝的机会增加HBV的传染性比HIV强100倍HBV与HIV具有相似的传播方式，因此两者常发生联合感染HBV与HIV联合感染者更易发展为乙肝慢性携带状态和出现病毒的高复制，从而增加了疾病传播的可能感染HBV的HIV患者预后较差，他们的存活率降低50％汽车保险保费定价因素的再思考Title影响HIV阳性患者对乙肝疫苗应答的因素对乙肝疫苗的应答率受HIV患者体内CD4细胞的数量和病毒载量影响，因此，接受抗病毒治疗的HIV患者接种乙肝疫苗可提高免疫应答率由于HIV阳性受试者的免疫应答比健康受试者差，因此为获得和维持保护性抗体水平增加接种剂量或次数是安全的FonsecaMO,etal.Vaccine.2005;23(22):2902-8.汽车保险保费定价因素的再思考Title比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效研究目的：评价HIV阳性患者接种加倍剂量乙肝疫苗的疗效入选患者：220例HIV阳性患者，双盲，随机，对照研究研究设计：结果评价：血清转换FonsecaMO,etal.Vaccine.2005;23(22):2902-8.220例HIV患者110例HIV患者接20µg乙肝疫苗，0、1、6月110例HIV患者接40µg乙肝疫苗，0、1、6月汽车保险保费定价因素的再思考Title比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效标准剂量和加倍剂量组患者的血清转换分别为34%和47％（P=0.07）CD4细胞计数≥350个细胞/mm3和病毒载量<10,000拷贝/l的患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于接种标准剂量患者CD4细胞计数低、病毒载量多的患者对不同剂量乙肝疫苗的应答率没有明显差异病毒载量<10,000拷贝/mlCD4细胞计数≥350个细胞/mm3**FonsecaMO,etal.Vaccine.2005;23(22):2902-8.接受抗病毒治疗后的HIV患者接种不同剂量乙肝疫苗的比较血清转换（％）*接种时间为0、1、6月*:p=0.01**:p=0.008汽车保险保费定价因素的再思考Title经过抗病毒治疗的HIV阳性患者接种乙肝疫苗更有效研究结论：CD4细胞计数≥350个细胞/mm3和病毒载量<10,000拷贝/l的HIV阳性患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于标准剂量FonsecaMO,etal.Vaccine.2005;23(22):2902-8.汽车保险保费定价因素的再思考Title器官移植及癌症等应用免疫抑制剂患者免疫应答低下器官移植和癌症患者

通常情况会存在免疫抑制对疫苗的免疫反应较弱由于应用免疫抑制剂，该类患者接种乙肝疫苗后应答率很低ChalasaniN,etal;Livertransplantandsurgery1998;4(2):128-132汽车保险保费定价因素的再思考Title高剂量乙肝疫苗，提高免疫应答率在接受骨髓移植的地中海贫血患者按0、1和6个月程序接种20μg乙肝疫苗后，获得的血清保护率达到100%乙肝患者接受肝移植后的疫苗接种有争议LiVoltiS,etal;Bonemarrowtransplantation1997;19:157-160Sanchez-FueyoA,etal;Hepatology2000;31(2):496-501汽车保险保费定价因素的再思考Title当前乙肝患者肝脏移植后HBV再感染的预防1、国内用法。拉米夫定100mg/d，口服，HBIg400^-800U/d，肌肉注射，连续1周;后改为HBIg400^-800U/周，连续1个月，再改HBIg每2周~1个月400-800U，连续2-6个月;最后每月给予HBIg400-800U,2、国外用法。术前拉米夫定150mg/d，术后第1-7天静脉注射HBIg10000U/d，然后肌肉注射HBIg10000U/周，连续3周，以后每3周肌肉注射HBIg10000U，长期应用。有人于术后第1天起口服拉米夫定150mg/d，术后第1-7天静脉注射HBIg10000U/d，连续6个月，以后肌肉注射HBIg500U，共18个月。3、亚太地区肝病学家建议用法。对于HBV引起的急、慢性肝衰竭而在6个月内行肝移植者给予拉米夫定100mg/d，口服，术后继续服用同时，术后第1周肌肉注射HBIg400^800U/d，然后每周1次，共1个月，以后每2周或4周1次，共2-6个月，最后每月1次，长期维持。

汽车保险保费定价因素的再思考TitleHepatitisBImmunoglobulinDiscontinuationFollowedbyHepatitisBVirusVaccination:ANewStrategyintheProphylaxisofHepatitisBVirusRecurrenceAfterLiverransplantation？HEPATOLOGYFebruary2000汽车保险保费定价因素的再思考Title入选病例livertransplantationforconditionsrelatedtononreplicativeHBVinfection(hepatitisBsurfaceantigen[HBsAg]positive,hepatitisBeantigen[HBeAg]negative,andHBVDNAnegative);atleast18monthsofHBIGadministration;noHBVinfectionrecurrence,normalorslightlyalteredlivergraftfunction,andlow-gradeimmunosuppressionatthetimeofvaccination.HEPATOLOGYFebruary2000UniversityofBarcelona,Barcelona,Spain.汽车保险保费定价因素的再思考Title患者特征与应答汽车保险保费定价因素的再思考Title在经过选择的病例中应答率高接受肝移植后的患者于0、1和6个月接种40μg乙肝疫苗后，82%患者产生了保护性抗体，可以保证HBV相关疾病肝移植后停用HBV免疫球蛋白（HBIG）进行预防达18个月。在这些患者中，疫苗接种可以避免终生注射HBIG汽车保险保费定价因素的再思考TitleChallenge：really?Fifty-twopatientsonlamivudineprophylaxisatamedianof412days(median,370-2040days)aftertransplantationforchronicHBV-relatedliverdiseasereceivedtwocoursesofanacceleratedscheduleofdouble-doserecombinantHBVvaccine.Beforevaccination,allpatientswereseronegativeforHBsAg,anti-HBsandHBVDNA(byqPCR).Threeintramusculardosesofvaccine(40microgeach)wereadministeredmonthlyandanotheridenticalcoursewasrepeatedafter3months.Lamivudine(100mg/day)wascontinuedthroughoutthestudy.JournalofHepatology43(2005)283–287CentrefortheStudyofLiverDisease,DepartmentofSurgery,TheUniversityofHongKong汽车保险保费定价因素的再思考Title似乎不行Afterthefirstcourse,twopatientsdevelopedaweakresponse(anti-HBstitreof12mIU/mL)thatdisappearedrapidly.Oneearlyresponderdevelopedanti-HBs(27mIU/mL)againafterthesecondcoursebuttheotherdidnot.Twootherpatientsdevelopedresponse(anti-HBstitreof17and103mIU/mL,respectively)givinganoverallresponserateof7.7%.Theantibodyleveldeclinedrapidly.Attheendofthestudy,onepatientwhodidnotrespondhaddevelopedviralbreakthroughwhichwastreatedwithadefovirdipivoxiltherapy.CONCLUSIONS:Activeimmunizationwithtwocoursesofdouble-doserecombinantHBVvaccinehaslimitedefficacyinpatientsreceivinglamividineprophylaxisafterlivertransplantation.

汽车保险保费定价因素的再思考Title对患者基线水平的回顾汽车保险保费定价因素的再思考Title四例应答者的情况汽车保险保费定价因素的再思考Title在HBIg联合拉米夫定治疗的病人接种doublecourseofdoubledoserecombinantHBVvaccine.Vaccinationhasbeenstarted1monthafterHBIgdiscontinuation,andlamivudine(100mg/day)wasgiventhroughoutthestudy.Thefirstcycleconsistedof0,1-and6-monthschedule,and,innonresponders,secondcycle0,1-,2-