骨髓衰竭性疾病

关于骨髓衰竭性疾病骨髓衰竭症骨髓造血功能低下导致的血细胞减少症候群红系低下→纯红细胞再障粒系低下→粒细胞缺乏巨核低下→血小板减少全髓低下→全血细胞减少骨髓衰竭症——形态+功能学概念！治疗需针对其机制。第2页,共50页，2024年2月25日，星期天骨髓衰竭症继发性-易鉴别如肿瘤浸润、骨髓坏死、放/化疗等原发疾病特征、明确诱因原发性-须谨慎AA,IRP,PNH,MDS,ICUS

、FA,AHA后两者易鉴别。着重阐述前四者的异同。第3页,共50页，2024年2月25日，星期天发病率AA1/10万(亚洲，1980s)IRP2/10万？(中国，2005）PNH0.27/10万(中国，1994)MDS0.3-2.7/10万(亚洲，1991)

3-13/10万（欧美，1991-2004）第4页,共50页，2024年2月25日，星期天危险因素AA男多于女病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV）化学物质、放射线接触IRP女性多见，中青年稍多病原微生物感染、化学物质及过敏原接触、妊娠PNH青壮年居多，亚洲男多于女MDS主要发生于老年人群，男多于女电离辐射、高压电磁场等化学物质接触如烷化剂、苯、有机溶剂、染发剂等第5页,共50页，2024年2月25日，星期天发病机制（关键环节）AA细胞免疫亢进IRP体液免疫亢进PNH克隆性疾病！+细胞免疫亢进？MDS造血单克隆、免疫低监视、癌性！第6页,共50页，2024年2月25日，星期天发病机制AA机制探寻：逆水行舟

全血细胞减少↓骨髓增生低下↓造血细胞过度凋亡↓

T淋巴细胞功能亢进

第7页,共50页，2024年2月25日，星期天和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577

SAA发病与T细胞异常密切相关第8页,共50页，2024年2月25日，星期天和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577

SAA患者外周血Th1细胞比例增高第9页,共50页，2024年2月25日，星期天1.发病组Th1细胞比例增加，显著高于正常对照组(P<0.01)；

Th2细胞也也较正常对照组增加(P<0.05)；

但整个免疫格局显著向Th1偏移，Th1/Th2比值较正常对照组显著增高(P<0.01)。

2.与发病组比较，IST后恢复组患者Th1细胞数量、Th1/Th2比值显著下降(P值均<0.01)。

与正常对照组比较，差异无显著性(P值均>0.05)何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细胞数量及功能的变化。中华血液学杂志，2004，25：613-616

Th1:Th2比例失衡、Th1亢进、Th2代偿不足第10页,共50页，2024年2月25日，星期天何因素引起T淋巴细胞功能亢进？DC细胞T调控细胞第11页,共50页，2024年2月25日，星期天pDC1细胞数量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006第12页,共50页，2024年2月25日，星期天CD86表达增高，DC呈递抗原能力增强，致T细胞异常激活涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006第13页,共50页，2024年2月25日，星期天

Th3细胞(CD4+TGF-β+细胞)减少涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756第14页,共50页，2024年2月25日，星期天新发SAA患者Tr百分率(3.32±0.81)%明显低于

SAA治疗未恢复组(7.09±1.84)%、

SAA恢复组(7.49±1.27)%、正常对照组(8.25±1.96)%

（P值均<0.05）

Tr细胞(CD4+CD25+细胞)减少

涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756第15页,共50页，2024年2月25日，星期天发病机制IRP

机制：体液免疫亢进

产生抗骨髓造血细胞的自身抗体第16页,共50页，2024年2月25日，星期天

IRP患者骨髓造血祖细胞增殖分化功能无异常付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216第17页,共50页，2024年2月25日，星期天

自身抗体的发现BMMNC-CoombsIRP患者的BMMNC发生特异性凝集阳性率50.6%双标FACS检测发现绝大多数IRP患者骨髓粒系、红系及造血干/祖细胞膜结合自身抗体阳性阳性率90%邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症——一种新认知的疾病（上）。中国医刊。2005，40：5-8第18页,共50页，2024年2月25日，星期天付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量、功能及凋亡。医学研究通讯。2003，32：9-12B淋巴细胞多寡与IRP病情相关

IRP患者B淋巴细胞亚群失衡，CD5+B细胞增多

IRP患者B淋巴细胞凋亡受抑第19页,共50页，2024年2月25日，星期天CD5+B细胞可能是抗体介导的自身免疫性血细胞减少症的共同发病环节邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+B细胞数量变化及其临床意义。中国实用内科杂志，2005，25：994-996第20页,共50页，2024年2月25日，星期天付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216

IRP患者Th细胞亚群功能失衡，Th2细胞功能亢进Th2型细胞因子IL-4、IL-10mRNA的表达在初诊IRP组明显增高,与正常对照组比较,P均<0.01经治疗血常规恢复正常后趋于正常,与正常对照组比较,P均>0.05Th1型细胞因子IFN-γ、IL-2mRNA的表达在所有IRP患者均无增高,与正常对照组比较,P均>0.05

第21页,共50页，2024年2月25日，星期天发病机制PNH克隆性疾病PIG-A突变GPI锚连蛋白缺失细胞免疫亢进？低增生赵明峰，邵宗鸿等。PNH患者细胞免疫功能研究。中国实用内科杂志2001；6第22页,共50页，2024年2月25日，星期天发病机制MDS造血单克隆30%-60%患者有持久的染色体核型异常30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突变免疫低监视T细胞功能相对低下癌性高转白率（20%）ShiJ,ShaoZH,etal.Characteristicsofpreleukemia.CMJ.2001；1ShiJ,ShaoZH,etal.LeukemiatransformationfromMDS.CMJ.2002第23页,共50页，2024年2月25日，星期天血象AA:网织红细胞、中性粒细胞、血小板均减少，淋巴细胞百分比增高，血细胞形态无明显异常，不见幼稚细胞。IRP：三系或两系血细胞减少，网织红细胞或/和中性粒细胞百分比不低,可见血细胞形态异常（MCV偏大），可见幼稚细胞（晚阶段）。PNH：三系或两系血细胞减少，网织红细胞比例多大于正常，可见血细胞形态异常（MCV偏小），可见幼稚细胞（晚阶段）。MDS：多见病态造血特征（MCV偏大），易见幼稚细胞（早阶段）。第24页,共50页，2024年2月25日，星期天骨髓-分类及活检AA增生减低或重度减低，三系均减少，淋巴细胞比例增高活检增生减低，主要为非造血细胞（如淋巴细胞）等。IRP多为增生活跃或明显活跃，少数增生减低，红系比例不低或巨核不少，可见“红系造血岛”。活检可见“灶性”红系、粒系、巨核系增生表现。PNH多增生活跃或明显活跃，红系增生旺盛，可见病态造血。MDS一系或多系病态造血，原始细胞比例增高活检可见ALIP或MF现象第25页,共50页，2024年2月25日，星期天免疫特征AAIRPPNHMDS第26页,共50页，2024年2月25日，星期天AA

DC1/DC2↑T调控细胞相对不足3

激活DC1/未激活DC2↑1-2CD4+TGF-β+细胞↓

CD4+CD25+FOXP3+细胞↓

↘↙

Th1:Th2比例失衡、Th1亢进、Th2代偿不足4-5

↓

Ⅰ型淋巴因子（IL-2、IFN-γ）水平增高

↓

CD8+CD25+效应T细胞比例增加、功能亢进

↓

破坏骨髓涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓Ⅰ型树突细胞亚群的变化。中华血液学杂志，2004，25：649-652涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细胞数量及功能的变化。中华血液学杂志，2004，25：613-616第27页,共50页，2024年2月25日，星期天IRP

DC2↑1↓Th0向Th2极化2↓IL-4、IL10↑↓CD5+B淋巴细胞功能亢进3-5

↓

产生针对骨髓未成熟造血细胞的自身抗体→破坏骨髓邵宗鸿。造血功能衰竭性疾病诊断进展。中华血液学杂志。2007，2：5-7付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症——一种新认知的疾病（上）。中国医刊。2005，40：5-8邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+细胞数量变化及其临床意义。中国实用内科杂志。2005，25：994-996付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量、功能及凋亡。医学研究通讯。2003，32：9-12第28页,共50页，2024年2月25日，星期天PNHCD55-CD59-粒细胞和红细胞比例高于正常异常T细胞免疫参与PNH发病的几个模型PIG-A作为靶抗原GPI锚作为靶抗原GPI锚连蛋白作为靶抗原GPI锚连蛋白介导的细胞毒作用第29页,共50页，2024年2月25日，星期天MDS：T细胞功能低下1-2T细胞成熟障碍骨髓增殖期细胞含成熟T细胞少，早期T细胞多随RA向RAEB进展，骨髓成熟淋巴细胞抗原CD3表达逐步降低T细胞数量减少外周血及骨髓CD3+淋巴细胞较正常人少，CD4+、CD8+细胞均少邵宗鸿。骨髓增生异常综合征的发病机制。中华血液学杂志。2004，25：701-702王秀丽，邵宗鸿。骨髓增生异常综合征患者T淋巴细胞功能研究进展。中华血液学杂志。2004，25：59-60第30页,共50页，2024年2月25日，星期天MDS：T细胞功能低下Th细胞亚型比例异常Th1/Th2比例减低1T细胞分泌淋巴因子功能下降T细胞产生膜IL-2受体水平低于正常血清中可溶性sIL-2受体水平高于正常王秀丽，邵宗鸿，姚程，等。骨髓增生异常综合征患者骨髓T辅助细胞亚群的研究。中华血液学杂志。2005，26：743-745第31页,共50页，2024年2月25日，星期天克隆指标AA：少数AA可能有一定遗传背景TERT基因杂合性突变1PRF1穿孔素基因突变2IRP：染色体核型正常，无克隆造血证据YamaguehiH,CaladoRT,LyH,etal.MutationsinTERT,thegenefortelomerasereversetranscriptase,inaplasticanemia.NEnglJMed,2005,352(7):1481-1483SolomouEE,GibelliniF,StewartB,etal.Perforingenemutationsinpatientswithacquiredaplasticanemia.第32页,共50页，2024年2月25日，星期天克隆指标PNHCD55-,CD59-PIG-A突变MDS染色体异常核型数量多指标诊断第33页,共50页，2024年2月25日，星期天王化泉，邵宗鸿，曹燕然，等。染色体核型数量与骨髓增生异常综合征进展和预后相关性研究。中华血液学杂志。2006，27：28-31第34页,共50页，2024年2月25日，星期天八项指标（转白相对危险度）骨髓原始粒细胞或原幼单核细胞≧0.02（9.11）髓系细胞分化指数≧1.8（6.50）骨髓涂片可见或经微巨核酶标证实有淋巴样微巨核细胞（4.55）外周血出现幼稚粒细胞（4.40）骨髓有核红细胞糖原染色（PAS）阳性（4.26）有典型染色体核型异常（2.87）骨髓造血干祖细胞体外培养粒－单核细胞系集簇与集落的比≧4.0（2.14）染色体单体互换（SCD）阴性

曹燕然，邵宗鸿，施均，等。骨髓增生异常综合征多指标综合诊断的前瞻性研究。中国实用内科杂志，2006，26（15）：1145-1147

维也纳标准-不谋而合！第35页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗反应AA：对细胞免疫抑制剂反应好IRP：对体液免疫抑制剂反应好PNH：对阻断补体激活或降低PNH克隆符荷有效；低增生者对细胞免疫抑制剂有反应MDS：对降低或清除MDS克隆负荷反应好第36页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-AA1.免疫抑制治疗ATG/ALG马、兔、猪等，法国马10-15mg·kg-1·d–1，德国兔3-5mg·kg-1·d–1，疗程5天用前应做过敏试验用后一周可出现血清病反应多与CsA、雄激素、造血刺激因子合用起效时间：6-9个月，个别可早或晚联合方案有效率80%第37页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-AA1.免疫抑制治疗CsA常规用量3-5mg·kg-1·d–1小剂量长疗程巩固与ATG/ALG有互补作用，故联用效佳副反应：消化道反应、齿龈增生、肝肾功能损害等第38页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-AA1.免疫抑制治疗肾上腺皮质激素1mg·kg-1·d–1于ATG/ALG后15天开始逐步减药，31天减完大剂量静脉免疫球蛋白(HDIVIG)与CsA、雄激素合用疗效40%-70%400mg·kg-1·d–1，5天第39页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-AA2.免疫支持治疗小剂量静脉免疫球蛋白(LDIVIG)2.5-5g/d胸腺肽适于AA合并各型病毒性肝炎20-40mg/d白膜输注每次10-20U，最好连输2-3d第40页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-IRP1.去症治疗纠正贫血控制出血预防、控制感染维护重要脏器功能第41页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-IRP2.治本治疗免疫抑制-非细胞毒类肾上腺皮质激素：0.5-1.0mg·kg-1·d–1，血象正常后逐渐减量静脉丙种球蛋白：冲击治疗可0.4mg·kg-1·d–1CsA：0.5-3.0mg·kg-1·d–1，小剂量长疗程CD20单抗(美罗华)：适用于CD20+淋巴细胞增多者，每次375mg/m2，每月1次第42页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-IRP2.治本治疗免疫抑制-细胞毒类长春新碱（VCR）环磷酰胺（CTX）氟达拉滨第43页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗-IRP2.治本治疗促造血治疗G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等雄激素补充造血原料：叶酸、维生素B12等第44页,共50