铜催化串联环化策略高效构筑含氮杂环及生物活性研究

铜催化串联环化策略高效构筑含氮杂环及生物活性研究氮杂环是天然产物和药物分子里最重要的基本骨架之一。据研究统计,59%的小分子药物中均含有氮杂环。在研制新型、高效、低毒的植物病毒抑制剂过程中,本课题组也发现安托芬、侧厚壳桂碱、去氢骆驼蓬碱、石蒜碱、Nortopsentins等含氮杂环生物碱具有非常好的抗烟草花叶病毒活性。为此,发展高效构筑氮杂环骨架的新方法学以及对其生物活性进行研究一直是研究热点,具有十分重要的意义。本论文以高效构筑氮杂环骨架为核心,以铜催化串联环化为策略,发展了四取代4,5-二羰基咪唑和N-噻唑啉吲哚的高效构筑的新方法学,还进行了闭环吲哚二酮哌嗪酰腙类化合物的设计、合成及生物活性的研究工作。（1）咪唑环是天然产物的基本骨架之一,其中四取代的4,5-二羰基咪唑衍生物具有极其重要的作用,一方面它们是一些生物活性物质的核心骨架,另一方面羰基是一种可以继续官能团化的重要基团,可以通过转化得到众多不同类型的咪唑类衍生物。虽然已经研究报道了很多构筑四取代咪唑的方法,比如醛酮与胺（氨）类的多组分缩合（MCRs）策略和过渡金属催化的N-H键或C-H键的官能团化策略,但是能通过一锅法串联环化来合成四取代的4,5-二羰基咪唑的方法却鲜有报道。为此,本论文发展了通过铜催化的[2+3]串联环化策略来高效构筑这类咪唑的新方法学,其优点是:原子经济性极高、底物适用范围广、氧气作为氧化剂、H₂O为唯一的副产物、操作简单、收率高、反应条件温和。经过机理实验的探索,给出了一个可能的反应机理:在CuCl₂和O₂的共同作用下,甘氨酸衍生物原位氧化成亚胺,随后亚胺在铜的催化活化下,被5-烷氧基噁唑富电子性的4位进行亲核加成,然后发生环化、开环以及最后的氧化芳构化得到目标产物。（2）虽然在过去的一个世纪里报道了大量构筑吲哚衍生物的方法学,但是目前用于构筑N-噻唑啉吲哚骨架的方法还未被报道,考虑到吲哚环和噻唑啉环在药物及材料领域都是十分重要的结构基础,在研究发展了铜催化串联环化策略高效构筑四取代4,5-二羰基咪唑的合成方法之后,本论文继续采用这个策略,成功发展了铜催化串联环化策略来高效构筑N-噻唑啉吲哚骨架的方法学。经过机理探索实验,认为反应过程包含了炔丙胺对炔基异硫氰酸酯的亲核加成、铜催化的硫原子对炔烃的5-exo-dig环化反应和铜催化的氢胺化环化反应。这个方法反应操作简单、条件温和,100%的原子利用率,底物适用范围广,选择性得到Z构型产物。（3）课题组前期研究发现,（3S）-N’-（4-氯苯亚甲基）-1-甲基-2,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼（NK0209）展现出特别优越的抗烟草花叶病毒（TMV）活性,同时抗病毒机制研究结果显示,该化合物可以与TMV外壳蛋白（CP）上的几个氨基酸残基通过氢键作用结合,促使外壳蛋白多聚体分解成单体,从而失去对内部病毒RNA的保护作用,使病毒失去致病性。同时本课题组也发现酰腙键是一个柔性基团,可以发生旋转异构,即分子可以以最有利的空间构型与TMVCP上的残基结合,从而提高分子的抗病毒活性。虽然本课题组已经研究总结了四氢β-咔啉酰腙化合物C₃位酰腙结构和C₁上取代基的构效关系,但在这些位置的修饰并不能对分子的空间构型和三维构象产生太大的改变,而后者却往往在调节分子与靶标蛋白之间的相互作用中起着更为重要的作用。为了进一步研究空间构型和三维构象对四氢β-咔啉酰腙化合物的抗病毒活性的影响,本论文设计合成了一系列结构新颖的C₆和C_12a具有手性的含有酰腙结构的闭环吲哚二酮哌嗪化合物,并研究其抗TMV活性和构效关系,特别是C₆和C_12a的不同空间构型对抗TMV活性的影响。发现化合物V-4、V-5、V-8、V-14、V-18、V-19、V-23、V-25、V-27、V-28、V-31、V-37的抗TMV活性要高于商品化抗病毒剂病毒唑。而从D-色氨酸衍生而来的反式酰腙V-5在4个异构体V-2–V-5当中,展现出最优秀的抗TMV活性。考虑到其特殊的反式构型结构,化合物V-5具有进一步深入研究的潜在价值。同时,也对这些新化合物的构效关系进行了总结:（1）存在着明显的手性构效关系,12a位的手性（色氨酸的手性）明显影响着活性,而6位甲基的手性对活性影响不大,整体上表现为C_12aR>S,和trans>cis。（2）芳香醛腙的芳香环为缺电子苯环时的活性要高于富电子苯环。（3）苯环上引入叔丁基或萘基这种亲脂性基团时,其抗TMV活性显著提高。（4）五元杂环中心原子电负性越大,抗TMV活性越好。（5）醛腙的活性要稍微弱于酮腙。此外,还发现它们大部分的杀菌活性良好。其中,芳香醛腙化合物表现出杀菌特定选择性,只对苹果轮纹、玉米小斑和油菜菌核这几类植物病原真菌具有优异杀菌活性,其中的氯取代化合物