临床遗传学-肿瘤遗传学

肿瘤遗传学2《遗传学》《生化与分子生物学》《细胞生物学》《免疫》《病理学》《肿瘤病理生物学》《内科学》《外科学》AssociatedCourses3一、肿瘤病理生物学基础

DNA、RNA结构、遗传法则、基因的表达调控；

RNA干扰和微小RNA；

二、肿瘤流行病学

暴露、筛选等概念；因果推断；常见肿瘤的流行病学；肿瘤易感性相关标志物；

三、肿瘤多因素多步骤发病机制

内外致癌因素；二次打击和多阶段学说；细胞永生化4四、癌基因与抑癌基因

癌基因（oncogene）是指细胞中发生变异的一类基因，这些基因在细胞中行使正常的生物学功能，人们将这些病毒癌基因的类似物称为原癌基因(proto-oncogene)；癌基因类型和活化方式抑癌基因是通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因

肿瘤靶向治疗五、细胞周期与肿瘤

细胞周期概念；调控机制、过程、其异常与肿瘤发生的关系及机制。5六、信号转导与肿瘤

信号组成和主要系统；转到异常与肿瘤发生和转移；七、免疫与肿瘤

肿瘤抗原加工识别过程；肿瘤免疫逃避；免疫治疗

八、细胞凋亡与肿瘤

凋亡的特点及其意义；信号途径；凋亡异常与肿瘤发生；死亡受体途径和线粒体途径九、肿瘤转移

肿瘤转移过程和分子生物学基础；6十、肿瘤的细胞与分子诊断

肿瘤基因扩增检测；突变、基因多态性、重排与染色体异位、

甲基化、端粒酶、微小RNA和生物芯片等检测十一、肿瘤的基因治疗和靶向治疗

基因失活方法；多种靶基因（免疫基因，抑癌基因，

多药耐药基因，抗血管新生等）；靶向治疗策略十二、转基因技术及其在肿瘤研究中的应用

转基因动物模型建立和基因导入的方法78Knowledgesoftumorgenetics癌基因抑癌基因肿瘤的二次打击学说染色体异位与肿瘤9Inthisclass

肿瘤研究中的科研思维和科研方向遗传咨询与肿瘤遗传咨询肿瘤遗传学的基本理论10Questions:肿瘤是遗传病吗?11无家族遗传的散发性肿瘤是遗传病吗？Questions:12

癌家族（Cancerfamily）

某些癌症具有家族性聚集现象，表现为一个家系几代人（多个成员）患同一/不同器官恶性肿瘤。

如：Lynch癌家族综合征Phenomenonofheredityintumor(1)Lynch癌家族综合征特点：1.肿瘤发生率高（HNPCC）；2.肿瘤有多发性；3.发病年龄早；

4.符合常染色体显性遗传特点。13Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。1415双生子发病一致率研究

77对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高。

20对同卵双生子发病部位调查:

患者均患同一部位的同样肿瘤。Phenomenonofheredityintumor(2)肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：鼻咽癌中国人马来人印度人发病率13.3（/10万）30.4

移居到美国的华人比美国人高34倍。日本妇女患乳癌比白人少，但松果体瘤比其他民族高十余倍。

不同种族差异主要是遗传差异，这种差异也在肿瘤发生中起作用。Phenomenonofheredityintumor(3)1617Hereditarydiseaseclassification染色体病单基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病遗传病体细胞遗传病18科学认识肿瘤的遗传性质：1.尽管任何一个患者发生肿瘤通常不能归因于单一遗传基因的异常，但在细胞水平癌症基本上是一种遗传病。19科学认识肿瘤的遗传性质：2.每一个人类细胞携带非常复杂且高度调节的遗传程序，调节正常的细胞生长和分化。癌症通常起因于这个正常调节方式被破坏，导致细胞无限制生长和增殖，形成肿瘤。203.癌症的充分发展通常需要在一个特定的体细胞内多个、连续的遗传突变的积累。4.体细胞突变仅发生于肿瘤中，而不存在于此个体的正常细胞中。因此肿瘤被认为是一种体细胞遗传病。科学认识肿瘤的遗传性质：21第一节肿瘤的形成机制肿瘤发生的环境因素化学致癌物射线病毒烟草和酒精等PartI：化学致癌物射线病毒烟草和酒精等22癌基因抑癌基因23癌基因抑癌基因碱基错配修复基因2425261.Oncogene1910年Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关，命名为V-Src。1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。现已发现100多种的oncs。

病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为细胞癌基因。2728序列上高度同源；c-onc有内含子，v-onc无内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；病毒癌基因与细胞癌基因特征29原癌基因的功能和分类依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能分类：

1生长因子：PDGF2生长因子受体：EGFR3信号传递因子：Ras4核转录因子：Raf（细胞质）

myc，fos，jun等。

5细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子。

30原癌基因的研究进展31原癌基因的激活机制

细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变,一般分为4类:基因扩增启动子插入激活点突变染色体易位或重排32332.TumorSuppressorGene，TSG正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别：原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。34克隆第一个TSG–RB1细胞遗传学证据：

1976年对多个RB患者Chr缺失鉴定，最后确定于13q1435最常见的TSG–TP53TP53

基因突变70%肿瘤体细胞散发肿瘤结肠癌生殖系家族肿瘤少见结肠癌碱基错配修复基因3.Basemismatchrepairgenes36373.Basemismatchrepairgenes着色性干皮病Photolyase：光解酶、光修复酶38着色性干皮病

常染色体隐性遗传病（XPA，XPB，9q34,2q21)

临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。3940

染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体。第二节恶性病变中的染色体异常41

1.Chronicmyeloidleukemia

1960年首先在美国费城的CML(慢性髓系白血病）患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体。被称为Ph1染色体。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位结果导致9q+和22q-（Ph1）4243t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）4445

Clinicalsignificance

1.作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph1染色体；

2.用于预后判断——Ph1阴性CML对治疗反应差，预后不佳；

3.用于早期诊断——Ph1染色体先于临床症状出现。46

染色体易位

融合基因

癌基因激活Carcinogenicmechanism47

14q+染色体是Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特异性标记染色体，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+2.Burkittlymphoma4849

染色体易位

基因开放

癌基因激活Carcinogenicmechanism50

染色体易位

基因开放

癌基因激活染色体异常引起肿瘤发生的分子机制

染色体易位

融合基因

癌基因激活51第三节遗传性肿瘤综合征其遗传方式大部分为常染色体显性。52多发性息肉综合征（Multiplepolyposissyndromes)常染色体显性遗传特征：高恶变倾向，预防性结肠切除术。肠外表现：骨瘤，上皮囊肿，上胃肠息肉和腺瘤，腹膜后硬纤维瘤。

视网膜色素细胞的先天性肥大，早期标识。1家族性腺瘤样息肉

（Familialadenomatouspolyposis，FAP)

家族性腺瘤样息肉

（Familialadenomatouspolyposis，FAP)5354

APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22，在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。

致病基因：adenomatouspolyposiscoli,APC

家族性腺瘤样息肉

突变检测和关联分析，定期检查结肠镜。552普-杰综合征（Peutz-Jegherssyndrome)常染色体显性遗传，错构瘤性胃肠道息肉特征：息肉高恶变倾向，30-40%出血，肠套叠

口腔粘膜和唇部的色素沉着卵巢癌，乳腺癌和子宫内膜癌致病基因：19p13.3，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶基因（STK11）5657第四节儿童肿瘤及二次突变学说58视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)

儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000

临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。59双侧发病，发病早，有家族史。单侧发病，且在2岁以后才发病。视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)

遗传性非遗传性（散发型）

AD遗传散发家族史无双侧单侧(约90%）早发晚发

20～25%75～80%

视网膜母细胞瘤

601971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤（retinoblasoma）提出二次突变学说(twohitstheory),解释这种现象。61RB，13q14.36263

遗传性肿瘤，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变

两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。64

恶性细胞在一定条件下，形成增