基于超临界流体技术的载药多孔材料制备及应用基础研究

基于超临界流体技术的载药多孔材料制备及应用基础研究超临界溶液浸渍法(supercriticalsolutionimpregnation,SSI)是一种利用超临界C02将小分子物质负载到载体基质中的技术。目前主要应用于布料印染和木材浸渍等领域,在缓控释给药系统中的应用较少,相关研究处于起步阶段。本文将SSI过程应用于多种多孔结构聚合物载体,开发了一种制备多孔缓控释给药系统的方法。全文内容主要分为两部分：SSI过程原理研究及利用SSI过程将药物负载多孔材料应用于缓控释给药系统。第一部分：选取地塞米松作为模型药物,左旋聚乳酸(poly(l-lacticacid),PLLA)作为聚合物载体,考察了SSI过程中C02、药物和聚合物三者之间的相互作用,探讨SSI过程原理。(1)药物与C02之间的相互作用：使用静态法测量了地塞米松在超临界C02中的溶解度,选用四种半经验模型对地塞米松的溶解度数据进行了关联,并计算了地塞米松在超临界CO2中的扩散系数。在温度313.2-323.2K,压力10.0-25.0MPa范围内,地塞米松溶解度最小值为1.21×10-6mol/mol,最大值为1.52×10-6mol/mol,溶解度随着压力的升高而增大,温度对溶解度影响较复杂。夹带剂的加入有助于地塞米松在超临界C02中的溶解,当使用3%的乙醇作为夹带剂,相应地将地塞米松溶解度提高到1.97×10-6mol/mol-2.98×10-6mol/mol之间。四种半经验模型都能较好地关联地塞米松在有/无夹带剂条件下的溶解度实验数据。在温度313.2-333.2K、压力10.0-25.0MPa条件下,计算得到地塞米松在超临界C02中扩散系数在0.50×10-8-2.04×10-8m2/s范围内,并与温度和压力相关。(2)C02与PLLA之间的相互作用：采用在线图像采集法测量超临界CO2环境下PLLA的溶胀率,计算得到了C02在PLLA中的吸附量以及扩散系数。在温度313.2-333.2K,压力10.0-25.0MPa范围内,测得PLLA在C02中的平衡溶胀率在15.8-24.9%之间。C02在PLLA中的平衡吸附量经计算在3.75-17.74%之间,平衡吸附量随着压力的升高而增加,随着温度的升高而下降。相同条件下CO2在PLLA中的扩散系数在1.12×10-10-2.27×10-10m2/s范围内。(3)C02、药物与PLLA之间的相互作用：研究CO2环境下,药物在聚合物中的负载和扩散过程,并探究负载药物的聚合物多孔微球在肺部靶向缓控释给药方面的应用,计算药物在聚合物相和超临界CO2相间的分配系数。在温度313.2-333.2K,压力10.0-25.0MPa条件下,地塞米松在PLLA中的扩散系数在0.72×10-13-2.22×10-13m2/s范围内,并随着温度和压力的升高而增大。药物在聚合物中的负载2h后达到平衡,载药量为0.88-1.73mg/g,且载药量随着压力的升高先增大后减小；温度对载药量的影响较复杂。通过SSI过程制备的负载药物的聚合物多孔微球表面孔结构闭合,粒径减小,其空气动力学粒径在4.08-4.81μm范围内,符合肺部吸入式给药要求。SSI过程可有效去除聚合物基质中的有机溶剂残留。体外释放实验表明相比传统方法制备的载药多孔微球,SSI过程制备的表面封闭载药多孔微球可更有效地避免突释现象,并能延长药物释放时间。地塞米松在PLLA聚合物相和超临界C02相间的分配系数K在0.09-0.28范围内。第二部分：采用SSI过程将药物负载于多孔聚合物材料中用于缓控释给药,并对SSI过程制备的载药多孔聚合物材料进行了表征。(1)采用SSI方法将布洛芬负载于壳聚糖多孔膜中用于口腔黏膜给药。测定了壳聚糖多孔膜的吸水率、溶蚀率以及体外黏膜粘附时间,研究了SSI过程参数对载药壳聚糖多孔膜载药量、体外浸没释放、离体透膜释放以及体外抑菌性能的影响。负载布洛芬壳聚糖多孔膜载药量在7.85-130.44%之间。在SSI过程中,布洛芬通过重结晶,以颗粒、片状、棒状以及针状的不同形态负载于壳聚糖多孔膜之中,并决定了药物的释放行为。离体透膜释放结果证明药物可以透过口腔黏膜,并且无突释现象。体外抑菌实验表明,载药壳聚糖多孔膜同样具有对致病菌的抑制作用,且对革兰氏阳性菌的抑制效果更好。(2)采用SSI过程将磺胺嘧啶银负载到壳聚糖不对称膜中用于伤口敷料。研究了SSI过程操作压力及温度对载药量的影响,并对载药壳聚糖不对称膜的吸水量、水蒸气渗透速率、体外释放、抑菌性能和动物体内伤口愈合行为进行了考察。在323.2K,20.0MPa时载药量达到最大为5.02mg/g,载药量随着C02压力的升高先增加后减少,而温度对载药量的影响较复杂。载药不对称膜的水蒸气渗透速率和吸水量可通过改变不对称膜中致密层的厚度进行调节。载药不对称膜具有缓释作用,可持续释放10h以上,并且对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌均有较强的抑制作用。动物试验显示载药壳聚糖不对称膜具有促进大鼠皮肤伤口愈合的作用。本文将超临界溶液浸渍法与载体制备过程相结合,开发了一种适用范围广通用性强