抗癌药物发展策略XX

抗癌药物发展策略-XX2024/3/26抗癌药物发展策略XX一、概述二、新型抗肿瘤药物（实例）三、靶向药物的现实和展望抗癌药物发展策略XX一、概述恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。抗癌药物发展策略XX抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势

到2010年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!美罗华（Rituxan），该药物主要是用来治疗类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年销售额为22亿美元。其他的“重磅炸弹”还包括：销售额为12亿美元的赫赛汀（Herceptin）、24亿美元的阿瓦斯丁（Avastin）

抗癌药物发展策略XX传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显抗癌药物发展策略XX肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向

常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。抗癌药物发展策略XXSixEssentialAlterations

inCellPhysiologyinMalignancyLimitlessreplicativepotentialTissueinvasion&metastasisSustainedangiogenesisInsensitivitytoanti-growthsignalsSelf-sufficiencyingrowthsignalsEvadingapoptosisTargetsforclassicaldrugs?Targetsfornoveldrugs?Hanahan&Weinberg,Cell100:57(2000)抗癌药物发展策略XX靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病抗癌药物发展策略XX针对机制的抗癌药物寻找癌基因及抑癌基因生长因子及其受体蛋白激酶及信号转导通路Ras及法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶和微管蛋白细胞周期分化血管形成、转移细胞程序性死亡抗癌药物发展策略XXCancerMolecularPathways抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX小分子化合物Tarceva酪氨酸激酶抑制剂CI—1033不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；DKI166

同时抑制EGFR和Her-2双功能酪氨酸激酶抑制剂；GW572016EDB569SCH66336蛋白激酶C抑制剂；LY317615蛋白激酶cb抑制剂；TNP—470一种血管内皮抑制素；Su6668

、Su11248、血管内皮生长因子受体抑制剂；SCH663、R115777

法尼醇蛋白转移酶抑制剂抗癌药物发展策略XX抗体药物抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。由于其特异性高，性质均一，可针对特定靶点向制备，抗体药物应用于各种疾病治疗、特别是肿瘤治疗的前景备受关注。

抗癌药物发展策略XX单克隆抗体是近几年研发的热点和全球批准上市最多的一类生物技术药物，占在研生物技术药品的31%。美国FDA已批准了24个抗体药物上市。全球有200多家公司正在研发335个治疗用单抗药物，其中100多个已进入临床研究。抗癌药物发展策略XX全球抗体药物市场增长迅猛，1999年销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，年均复合增长超过50%，成为生物制药增长最快的领域。2007年，单抗类药物的联合销售额超过240亿美元，预计2007-2012年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，传统小分子药物销售额的增长要慢得多，特别是到2010-2012年间，小分子药物受到仿制药竞争增长率预计仅为0.6%年销售额最大的利妥昔单抗已超过33亿美元。预计2010年全球抗体药物年销售额可望达到800亿美元.抗癌药物发展策略XXRituxan

是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于

治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin

于1998年获批准，主要用于HER-2/neu阳性的乳腺癌。Mylotarg（2000）用于治疗急性复发性髓性白血病。近年来，先后获批准用于治疗肿瘤的抗体药物还有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。目前，为数众多的治疗肿瘤的抗体药物正在进行临床前与临床研究。抗癌药物发展策略XXAntibodies抗癌药物发展策略XX抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(immunoconjugate)。免疫偶联物分子由单抗与“弹头”药物两部分构成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头”的物质主要有三类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素

抗癌药物发展策略XX抗体药物用于治疗肿瘤出现的问题主要涉及免疫学与药理学两方面。免疫学方面的问题主要是小鼠单抗制备的抗体药物在人体往往导致HAMA反应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。抗体药物研究的发展趋向主要包括：（1）研究与应用新的分子靶点。（2）抗体的人源化。XenoMouse

（3）抗体药物的高效化。（4）抗体药物分子的小型化。（5）研究具有抗体功能的融合蛋白。

抗癌药物发展策略XX抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资源。（1）功能基因组和蛋白质组的研究进展，将为发现和研制新药提供各种新的分子靶点，针对新靶点可以研制新的抗体药物。（2）天然药物特别是微生物药物的的研究进展，将为研制抗体药物提供可以和抗体进行“组装”的生物活性分子，构建新的抗体药物。（3）与组合化学、微生物组合生物合成研究的结合，将可获得为数众多、化学结构各异的生物活性分子，用于制备新的抗体药物。抗肿瘤抗体药物的研制与应用有巨大潜力与广阔前景。

抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX二、新型抗肿瘤药物（实例）抗癌药物发展策略XX（一）信号传导阻滞剂传导通路酪氨酸激酶受体通路G蛋白连接受体通路TGF-

通路TNF通路Wnt通路Integrin传导通路Hedgehog传导通路信号传导异常与肿瘤发生增殖失控凋亡受阻侵袭与转移抗癌药物发展策略XX受体酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases）抗癌药物发展策略XX生长因子受体表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素相关受体(IRR),血液细胞肿瘤中此类受体高表达；血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的重要的正性调控因子。抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX人类肿瘤细胞表面EGFR过度表达的发生率

——————————————————————————非小细胞肺癌40~80%头颈部癌80~100%前列腺癌40~80%乳腺癌14~91%胃癌33~74%卵巢癌35~70%

——————————————————————————抗癌药物发展策略XXEGFR家族(或称HER家族)由4个成员组成:HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,neu)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4)。它们在结构上均由胞外结合区、跨膜亲脂片段和胞内酪氨酸激酶域构成。EGFR是一种分子量约为170kD的糖蛋白,广泛分布于人体各组织的细胞膜上,它的跨膜区为单向一次性的,故也称为单次跨膜受体。它的胞内区含有酪氨酸激酶段和ATP结合位点,对调节细胞增殖及分化至关重要。抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX当配体与EGFR结合,形成二聚体复合物,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)自身磷酸化而活化。活化的EGFR-TK主要与以下3条信号传导途径偶联:①丝裂原活化蛋白激酶2细胞外信号调节激酶(MAPK-ERK)途径:依赖Ras-GTP激活MAPK系统,MAPK进入胞核诱导特异性转录因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化的转录因子与DNA序列结合,启动DNA复制,导致细胞增殖和分化。②磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)2抗凋亡激酶(AKT)途径:产生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PI3P)第二信使,通过PI3K激活下游的AKT和多个转录调节因子,抑制细胞凋亡。③活化下游的VEGF,促进微血管网的生成。抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。Ras癌基因点突变经常发生在许多人体实体肿瘤中，如30%-40%的甲状腺癌、超过50%的结肠癌和超过90%的胰腺癌，这表明了Ras在细胞信号传递和人体肿瘤发病过程中的重要性。胞浆中的Ras蛋白没有转化细胞的活性,需最终定位在细胞膜内侧面，才能被活化。这一过程需要FTase对Ras蛋白进行修饰，即切掉Ras蛋白尾端的4个氨基酸组成的CAAX结构，加上15个氨基酸组成的法尼基基团(异戊二烯基)。1、法尼基蛋白转移酶(FTase)及其抑制剂(FTIs)作用机制：抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XXFTIs抑制FTase，就可抑制Ras蛋白的活化，从而抑制肿瘤的生长。目前研制的FTIs共有三大类:(1)CAAX肽类似物，如L731734L739734,FTI-277,SCH66336,BZA5B等，可与CAAX肤竞争性结合FTase，从而抑制FTas。的活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylpyrophosphate,FPP)类似物，如R115777和手霉素(manumycin)等，通过与FPP竞争性结合FTase，而抑制FTase的活性;(3)CAAX肽,FPP双底物抑制剂，如BMS185878和BMS186511等，可与CAAX肤及FPP竞争性结合FTase，抑制FTase的活性

抗癌药物发展策略XX临床实验目前有三种FTIs在进行临床试验,包括SCH66336("Sarasar"Lonafarnib)、R115777("Zarnestra"Tipifarnib)和BMS214662Ⅱ期临床研究显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。FTIs的I,II,Ⅲ期临床资料来看，单药治疗进展期实体瘤的效果并不理想，需与其他药物联合使用，而不能单独做一线抗肿瘤药。FTI可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，并与其他抗癌药物有协同作用对于Ras突变率很低的乳腺肿瘤，FTIs不论单药还是联合化疗药物或TAM对乳腺癌治疗都有效。抗癌药物发展策略XX优缺点：优点：毒副作用低。缺点：肿瘤细胞对FTIs可产生耐药性。但这种现象不是由于法尼基转移酶亚基的突变或细胞内药物积蓄浓度的变化以及多药耐药基因的扩增等原因导致的，迄今为止对FTIs耐药的发生率及机制还不十分清楚。抗癌药物发展策略XX2、c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂Glivec,格列卫【药物种类】小分子化合物，结构为C30H35N7SO4。【靶点】c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。【作用机制】与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，导致细胞凋亡。【适应症】2002年美国FDA和欧盟批准上市治疗CML。【开发公司】Novatis

抗癌药物发展策略XXc-kit受体属Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族，在人体许多正常细胞表面都有表达，与其配体干细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有c-kit受体的异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。抗癌药物发展策略XX约有95%的慢性髓细胞性白血病(CML)病人体内有一种异常的“费城染色体”,它是9号和22号染色体长臂末端易位形成,从而有BCR/ABL融合蛋白的表达,其翻译产物酪氨酸激酶P210,活性异常高。本品能特异性抑制该酶活性,而治疗各期CML,亦可抑制c-kit(为干细胞因子受体),ARG(ABl相关基因)和血小板生长因子受体(PDGFR)酪氨酸激酶活性而治疗胃肠间质瘤(GIST)。抗癌药物发展策略XXSTI-571－格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec抗癌药物发展策略XX格列卫的临床应用－慢性粒细胞白血病N＝1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400～600mg/天急变期260例400～600mg/天抗癌药物发展策略XX结果慢性期加速期急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

抗癌药物发展策略XX胃肠间质肿瘤的治疗占胃肠原发肿瘤1％超过30％是恶性的（即转移性或浸润性）对常规化疗和放疗抗拒能进行手术切除的病人占很小一部分特异的表达c-kit抗癌药物发展策略XXImatinibMesylateisthe“ProofofPrinciple”fortheseDrugsImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryspecifically.Bcr-ablistherootcauseofCML,essentiallya“monogeneticdisease”抗癌药物发展策略XX3、EGFR酪氨酸激酶的抑制剂

Iressagefitibin--吉非替尼【药物种类】高特异性的表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR）酪氨酸激酶的抑制剂。分子量为447,属苯胺喹唑啉类。【靶点】ZD-1839【作用机制】它明显抑制EGFR跨膜细胞表面受体上酪氨酸激酶的自身磷酸化,从而阻止细胞增殖,促进凋亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。【适应症】2003年被美国FDA批准治疗对标准含铂类和紫杉醇方案耐药的NSCLC。晚期晚期非小细胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer，NSCLC）三线药物治疗。【开发公司】阿斯利康抗癌药物发展策略XX4、抗-HER2的单克隆抗体

赫赛汀(herceptin,trastuzumab)【药物种类】人源化的抗-P185HER2的单克隆抗体【靶

点】HER2抗原【作用机制】与HER2结合，阻断肿瘤细胞信号转导。HER-2是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。HER-2过度表达导致肿瘤的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。HER-2受体作为靶向治疗已引起广泛注意.通过肿块免疫组化的测定,在25－30％的原发性乳腺癌患者发现有HER-2基因的表达,目前国外多用于转移性乳腺癌的治疗,其最主要付反应是心脏毒性.【适应症】乳癌【开发公司】基因泰克(Genentech)抗癌药物发展策略XXProductionofanti-HER2

monoclonalantibodiesProductionofmonoclonalantibodiesMyelomacellsImmortalhybridomaAssayforantibodyproduction,selectionofasinglecell,multiplicationSpleenCellfusionBcells抗癌药物发展策略XXHerceptin®:Humanised

anti-HER2monoclonalantibodyHighaffinity(Kd=0.1nM)andspecificity95%human,5%murinedecreasedpotentialforimmunogenicity抗癌药物发展策略XXDr.HerbertBoyer1976RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.生长激素抑制素(Somatostatin)胰岛素

Dr.HerbertBoyer加州大学的生化学家、DNA重组领域的奠基人抗癌药物发展策略XX5、CD20单克隆抗体利妥西单抗(Rituxan)rituximab，美罗华

【药物种类】是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对CD20抗原特异嵌合性单抗。【靶

点】CD20【作用机制】CD20是B细胞的特异表面分子,与细胞生长和分化有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏,也能抑制细胞增殖,促进细胞凋亡。【适应症】1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。【开发公司】IDEC

400mg／支的价格大约为21000元人民币。2003年Rituxan的销售额达16.1亿美元

抗癌药物发展策略XXRituximab－抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断抗癌药物发展策略XX6、艾比特思（Erbitux）【通用名】Cetuximab【药物种类】嵌合单克隆抗体。【靶点】EGRFRHER1【作用机制】Cetuximab与EGRFR竞争结合，阻断肿瘤细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。【适应症】FDA2004年2月批准为晚期直、结肠癌三线用药。【开发公司】Imclone、Bristol-Myerssguibb抗癌药物发展策略XX7、Mylotarg（Gemtuzumabozogamicin）【药物种类】【药物种类】抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin的偶联物【靶点】CD33【作用机制】90%的幼稚白血病粒细胞表达CD33(骨髓干细胞不表达)。抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联结合,作为“弹头”药物，calicheamicin对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用。【适应症】2000年,美国FDA批准使用于60岁以上的急性粒细胞性白血病患者,在治疗前患者的白血病原始细胞计数少于30000/mL。据报道，以calicheamicin为“弹头”，可分别与靶抗原各不相同的抗体进行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。

抗癌药物发展策略XX8、ZEVALIN【药物种类】放射免疫制剂【靶点】CD20【作用机制】使用了专门攻击B细胞表面的CD20蛋白质分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇-90。由于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇-90所释放的射线可以与单克隆抗体联合，形成“交叉火力”，深入肿瘤内部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。【适应症】2002年被FDA批准治疗NHL。【开发公司】先灵公司历史意义：它是用于治疗NHL的FDA批准的第一个放射性免疫治疗的单抗药物，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞。抗癌药物发展策略XXZevalin的作用机制ADCCCDC巨噬细胞吞噬射线的短距离杀伤Y-90具有放射作用释放β射线作用距离5mm半衰期64.1小时抗癌药物发展策略XX（二）、血管生长抑制剂

20世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的基础。实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，血管又是发生转移的主要途径。针对血管形成的某些因子及其关键步骤进行干预，可切断肿瘤血供及其转移途径，对肿瘤的治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。抗癌药物发展策略XX血管生成的调节

Hanahan等于1996年提出了血管生成的开关平衡假说，认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被打破,血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子浓度下降时，即发生血管生成。1.血管生成因子

现在研究最多的是bFGF和VEGF，二者具有协同作用。

2.血管生成抑制因子

现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑素、内皮抑素、血小板因子－4、金属蛋白酶组织抑制剂等。抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX1、以VEGF或VEGFR为靶点

阿瓦斯汀

Avastin

【通用名】Bevacizumab【药物种类】人源性的抗VEGF单抗

【靶点】VEGF（抗原）【作用机制】Bevacizumab与VEGF结合，阻断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。【适应症】2004年2月上市FDA批准用于治疗晚期结、直肠癌的一线用药。【开发公司】基因泰克（Genentech）2005销售额4-5亿美金抗癌药物发展策略XXAVASTIN－抗VEGF单克隆抗体可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断抗癌药物发展策略XX2、基质金属蛋白酶抑制剂(metalloproteinase

inhibitiors

MMPI)

Marimastat

(BB2516)：Marimastat是新一代人工合成的MMPI，也是最早进入Ⅱ期临床试验的口服MMPI。Marimastat是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合MMP含锌离子的活性区，从而抑制其活性。能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉醇等联合应用，并有协同作用。目前已经完成了该药的Ⅰ、Ⅱ期临床试验，正在美国及欧洲多中心进行Ⅲ期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患者。抗癌药物发展策略XXAG3340是一种新的MMP合成抑制剂。AG3340的作用机制可能与其抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、肿瘤转移和诱导肿瘤细胞凋亡有关。AG3340Ⅰ、Ⅱ临床试验已取得可喜的成果，Ⅲ期临床试验用于治疗非小细胞肺癌复发和转移、前列腺癌转移和多形性胶质母细胞瘤。抗癌药物发展策略XX3、直接抑制内皮细胞和（或）促进其凋亡的药物

主要包括TNP-470，内皮抑素

(Endostatin)、血管抑素

(Angiostatin)

等。TNP-470是人工合成的烟曲霉素的代谢衍生物，可抑制内皮细胞的增生、移动和管腔形成，抗血管生成能力是烟曲霉素的50倍以上，且毒副作用大大减少。TNP-470是细胞抑制效应，而非细胞毒效应；并可抑制细胞周期调控因子依赖激酶，抑制DNA合成及细胞进入G1期。目前该药已经进入临床Ⅱ期试验治疗包括老年晚期实体瘤、淋巴瘤和急性白血病等。

抗癌药物发展策略XXa.血管抑素angiostatin源于纤溶酶原,能抑制血管形成,可用腺病毒局部转染.血管抑素对肿瘤生长的抑制,起增效作用.b.内皮抑素-endostatin与化疗+免疫联用起增效,且能延长病情稳定时间.迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。但令人遗憾的是这两种抑制因子的Ⅱ期临床研究都只取得了很有限的疗效，这也说明临床前研究和临床研究之间还是有较大差异的。

抗癌药物发展策略XX抗癌药物发展策略XX（三）抑制COX-2酶类药物与结肠癌关系比较密切。环氧合酶分1型和2型，COX-1为人体内固有酶，机体各组织均能表达，在许多正常生理过程中发挥作用；COX-2为诱导型，只在炎症和肿瘤时高表达。

抗癌药物发展策略XXCOX-II抗癌药物发展策略XXCOX-2晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白抗癌药物发展策略XX

COX-2抑制剂作用机理的诞生

1971年JohnVane报道了研究的结论

Aspirin-likedrugs的作用机制是抑制前列腺素的合成,NSAID的治疗作用及其主要的副作用都是阻碍PGE形成的结果.

因为他这个伟大的发现

SirJohnVane

获得1982年

诺贝尔医学奖抗癌药物发展策略XXCOX-2引发肿瘤的机制

①COX-2与肿瘤血管生成刺激VEGF、bFGF表达上调、肿瘤体积增大.②COX-2与肿瘤的浸润和转移

③COX-2与免疫抑制

恶性肿瘤

转染COX-2↑MMP-1、MMP-2COX-2↑PGE2

组胺COX-2抑制NK、LAK、TCL细胞的活性抑制IL-2、IFN-

受体的表达免疫监视功能细胞杀伤能力浸润转移抗癌药物发展策略XX

美国Montana大学的研究者根据检索1995-2000年关于cox-2抑制剂的文献进行分析研究结果显示:规律服用NSAID可减少一般人群结、直肠癌的发生率

非阿司匹林类NSAID(如塞来昔布)可减少FAP患者的腺瘤

推测:在常规内镜监测下除外科手术治疗外塞来昔布可能成为有效的辅助治疗药物之一有望预防癌变和复发.NSAID可作为结直肠癌的辅助治疗药物

NorthGL-AnnPharmacother35(12)1638-43Dec2001抗癌药物发展策略XXCOX-2抑制剂(Celecoxib)对胰腺癌的影响0.4380.212抑瘤率51.6%对照组治疗组移植瘤近似体积(cm3)0.20.4P<0.05结果

谢传高等，世界华人消化杂志

2003年

7月;11(7):979-981CraneCH,etal.AmJClinOncol.2003Aug;26(4):S81-4结论:COX-2可能参与了肿瘤新生血管生成1而PGE2可能在该过程中起着重要的介导作用1COX-2抑制剂塞来昔布具有抑制肿瘤生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用1塞来昔布可以增加胰腺癌对放化疗的敏感性,即具有协同治疗的作用2抗癌药物发展策略XXCOX-2抑制剂

在肿瘤其它方面的应用逆转耐药：COX-2↑可上调MDR-1(P-gp)的表达并激 活其活性,而且这一作用与剂量有依赖性.COX-2抑制剂NS-398可阻止COX-2介导 抑制MDR-1的表达上调及活性↑.

预防胃癌

J.Bio-Chem77(41):38915-389202002抗癌药物发展策略XX（四）肿瘤耐药逆转剂(resistancereversalagents,RRA)临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。肿瘤耐药多为多药耐药（MDR），也有单药耐药，产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）的表达产物可阻断或阻碍多种因素（如化疗药物、辐射、激素等）诱导的肿瘤细胞凋亡，产生耐药性。谷胱甘肽S转移(glutathioneStranserases,GST)同工酶异常的表达与肿瘤对抗癌药物的耐受性的发生有一定联系。多药耐药逆转战略为：以P糖蛋白(Pglycoproein,Pgp)GST及上述耐药相关蛋白为作用靶点，筛选、设计合成耐药相关蛋白逆转剂；寻找对耐药肿瘤有效的凋亡诱导剂。

抗癌药物发展策略XX以P-gp为靶点：第一代逆转剂维拉帕米和环抱素A虽然有一定效力，但它们是P-gp的底物，是P-gp较弱的抑制剂.第二代逆转剂主要有dex一维拉帕米、valsodar(PSC833),bricoda(VX-710)等。缺点在于逆转剂在MDR1/P-gp和CYP3A4的底物特异性方面有显著的重叠，抑制了抗癌药物的肝代谢和肠代谢，能明显地改变同时应用的抗癌药物的药物动力学。第三代逆转剂，目前处于临床试验阶段的有，Tariquidar(XR9576),Zosuquidar(LY335979),Laniquidar(R101933),ONT-093,Elacridar(GF1210918)等。研究表明，这些逆转剂通过直接与P-gp结合，使P-gp丧失外排药物功能，从而抑制抗癌药物自胞内泵出细胞外，增加细胞内抗癌药物的积聚，逆转MDR。它们不是P4503A4的底物，也就不改变合用的抗癌药物的药代动力学。抗癌药物发展策略XX以GST为靶点依他尼酸EA是第一个用于临床的GST抑制剂，它通过与GSH的结合来抑制GST。EA作为化疗增敏剂与塞替派合用治疗晚期肿瘤曾进人工期临床，但其利尿作用和缺乏对GST同工酶的专属性限制了其在临床上的应用。TLK199是一个多肽类小分子GSH类似物，与EA不同的是,TLK199可以专属性抑制GSTл。目前，美国FDA已经批准其用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的I/Ⅱ期临床试验。TLK286是目前研究最成熟的由肿瘤细胞内GSDr激活的前药，该药由Telik公司开发。其作用机制是药物进人体内后由GSTл活性部位酪氨酸-7残基催化TLK286的β消除反应，生成GSH类似物和活性药物氮芥类烷化剂。，单独使用TLK286治疗晚期铂耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)、铂耐药的卵巢癌、转移性乳腺癌的Ⅱ期临床正在进行中，美国FDA已经批准Telik公司进行治疗铂耐药的卵巢癌、晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。抗癌药物发展策略XX反义药物

反义技术(antisensetechnology)是近20年来发展的一种全新的药物设计方法,主要是根据碱基互补配对原则和核酸杂交原理,利用人工合成、天然存在的互补寡核苷酸片段,与目的基因(单链、双链DNA)或信使核糖核酸(mRNA)的特定序列相结合,从基因复制、转录、剪接、转运翻译等水平上调节靶基因的表达,干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递,从而达到抑制、封闭或破坏靶基因的目的。利用这一技术研制的药物称为反义药物(antisensedrugs),通常指反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotides),主要包括反义DNA(ASODN),反义RNA(ASORN),多肽核酸(PNA),核酶(ribozyme)等。抗癌药物发展策略XX反义药物

选择的反义靶点主要包括：①癌基因类：c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等；②宿主基因类：多药耐药基因、周期素(cyclin)、前胸腺素、T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C等；③细胞因子类：IL-2,IL-1α,IL-1β等；④病毒类：人T淋巴细胞病毒、Rous肉瘤病毒等；⑤抑癌基因类：p53等。抗癌药物发展策略XX

福米韦生(fomivirsen)是FDA批准上市的第一个反义药物,由21个硫代脱氧核苷酸组成。通过对人类巨细胞病毒(CMV)mRNA的反义抑制发挥特异而强大的抗病毒作用,用于局部治疗艾滋病(AIDS)病人并发的CMV视网膜炎。抗癌药物发展策略XXAS-ODN未来问题①提高AS-ODN在体内和细胞内的稳定性；②增强AS-ODN导入靶细胞的能力和效率；③作为药物必须合成足够量，并要降低成本；④研究AS-ODN体内代谢专一性分布情况；⑤AS-ODN的专一性效能和非专一性作用的意义；⑥AS-ODN的作用机制；⑦AS-ODN及其代谢物的安全性、不良反应，尤其是长期毒性；⑧AS-ODN作为药物在管理中的特殊问题。

抗癌药物发展策略XX端粒酶抑制剂端粒（Telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构。人端粒是由6个碱基重复序列(TTAGGG)和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能，可稳定染色体的功能,防止染色体DNA降解、末端融合,保护染色体结构基因DNA，调节正常细胞生长。正常细胞由于线性DNA复制5'末端消失，随体细胞不断增殖，端粒逐渐缩短，当细胞端粒缩至一定程度，细胞停止分裂，处于静止状态。故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟”(Mistosisclock)，端粒长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。CentromereTelomereTelomereEndsoflinearchromosomes抗癌药物发展策略XX端粒酶(telomerease)是一种RNA依赖的DNA聚合酶，具有逆转录酶活性，能以本身RNA为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TTAGGG的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题”.由人类端粒酶RNA(humantelomeraseRNA,hTER)、端粒酶相关蛋白1(humantelomeraseassociatedprotein1;hTEP1)和端粒酶逆转录酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）三组分构成.抗癌药物发展策略XX在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失。对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续，但不是永续，这种世代交替的轮回即是造物者对于生命设计的巧思。抗癌药物发展策略XX端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需。抑制端粒酶的活力，将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖；因此，端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药.抗癌药物发展策略XX端粒酶抑制剂研究策略：①针对端粒酶RNA组分hTER或催化亚基hTERT的mRNA设计反义核苷酸；②用小分子化合物抑制hTERT的活性中心；③破坏底物-端粒的结构，如破坏端粒的鸟嘌呤四聚体；④针对其他一些未知相关蛋白干扰酶和底物的结合；⑤利用端粒酶间接抑制剂调控端粒酶的活力，如蛋白激酶C抑制剂、肿瘤细胞诱导分化剂等。

抗癌药物发展策略XX最近几年来端粒酶抑制剂1

)反义核苷酸、反义肽苷酸、硫代反义核苷酸对端粒酶活性的抑制1．1

反义核苷酸反义核苷酸是能抑制基因表达的RNA，它能与靶细胞的DNA互补形成双链而抑制靶基因的表达1．2

反义肽苷酸反义肽苷酸(peptidenucleicaids,PNAs)是一种多肽骨架的核酸模拟物，具有与天然DNA相似结构特征。PNAs通过WatsonCrick原则与DNA/RNA结合，且不易被核酶和蛋白酶降解，有望成为良好的抗癌药物。1．3

硫代反义核苷酸硫代反义核苷酸(phosphorothioateoligonucleotid,PsOND)是具有与哺乳动物端粒序列相同的5'd(TTAGGG)3'序列。它可以抑制端粒酶的活性，用于肿瘤的治疗。抗癌药物发展策略XX2

)核苷类似物对端粒酶活性的抑制逆转录酶抑制剂，如AZT(3′Azido2′,3′dideoxythymidine)、AZTTP(AZT5triphosphate)、5AZACR(5azacytidine)、ddl(dideoxyinosine)、ddT［1,1,1trichloro2,2bis(4chlorophenyl)ethane］等来抑制端粒酶活性，使其不能保护染色体末端而使细胞凋亡来达到治疗肿瘤的目的。3)细胞分化诱导剂对端粒酶活性的抑制正常人类细胞经过分化，端粒酶活性受到抑制。是否永生化的肿瘤细胞也可以通过诱导分化抑制端粒酶活性来达到治疗的目的呢？hTERT是端粒酶活性的重要决定因素。从而证明细胞分化诱导剂通过抑制hTERT转录而降低端粒酶活性。目前已用到的诱导分化剂主要有：全反式维甲酸、１，25二羟维生素D3、二甲亚砜、丁酸等。抗癌药物发展策略XX(4)（ribozyme）是一类具有酶活性的反义RNA，除特意封闭靶基因RNA外，同时具有切割靶RNA的作用，使其降解而失去生物学功能。由于端粒酶的催化亚单位hTERT决定端粒酶的活性，而hTERTmRNA是拳头型核酶极好的作用靶点。(5

)其他药物对端粒酶活性的抑制某些儿茶酸EGCG(epigallocatechingallate)具有强而直接抑制人成单核细胞白血病U937细胞和人直肠癌UT29细胞的端粒酶活性。细胞外多糖GA3(GymnodiniumspA3)在10.0mg/ml就对人类白血病细胞系K562显示细胞毒性，使其端粒酶活性降低。抗癌药物发展策略XX进一步研究:(1)阻断端粒酶复合物的组装和转运过程，包括阻断SnRNA在细胞核内的转录，RNA的修饰、加工、转运至细胞质并与蛋白质组装，再返回细胞核的各步骤。(2)阻断端粒DNA与端粒酶活性位点的结合。(3)通过对端粒酶活性细胞内调节机制的调空阻断端粒酶活性，如p53、p21、c-myc、sp1基因等。(4)阻断端粒酶蛋白催化亚基的功能。(5)制备突变端粒酶RNA与内原性RNA竞争端粒酶蛋白。(6)端粒酶蛋白组分抑制剂。(7)端粒酶细胞周期依赖性调节。抗癌药物发展策略XX存在一些问题：(1)正常人类生殖细胞、表皮细胞、肠黏膜基底干细胞等具有再生能力的细胞中，均可检测到不同水平端粒酶活性的表达，端粒酶活性抑制剂能否对这些细胞产生毒性作用还需考虑。(2)部分肿瘤细胞具有较长端粒(>10kb)，随着有丝分裂进行，端粒缩短是个缓慢过程，在此情况下，端粒酶抑制剂是否有效？(3)人类细胞中可能还存在不依赖端粒酶的端粒替代途径，端粒酶抑制剂能否导致所有肿瘤细胞死亡还有待证实？(4)人类肿瘤细胞中亦有端粒酶阴性的细胞，可能导致对端粒酶活性的耐药。(5)正