风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院

风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院2024/3/27风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析(HAZOP)—(IEC61882)HAZOP分析方法是英国帝国化学工业公司（ICI）为解决除草剂制造过程中的危害于1960年代发展起来的一套以引导词（GuideWords）为主体的危害分析方法，用来检查设计的安全以及危害的因果来源。是一种用于识别工艺设计缺陷、工艺过程危险及操作性问题的分析方法；假定事故是由偏离了设计或运行目的引起的；从正常运行中识别潜在的偏差。如何实施?一个系统化的头脑风暴技术，使用应用于相关参数的“引导词”用来识别危害:否,更多,除了,没有风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)概念关注小组讨论,将“偏差”应用到具体的点对过程参数应用引导词生成偏差通过讨论每一个偏差产生的原因来检查过程识别后果评价风险与防护手段如果需要,作出推荐包括过程的所有部分风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)分析的目的HAZOP分析的目的是系统、详细地对工艺过程和操作进行检查，以确定过程的偏差是否导致不希望的后果。该方法可用于连续或间歇过程，还可以对拟订的操作规程进行分析。HAZOP分析组将列出引起偏差的原因、后果，以及针对这些偏差及后果已使用的安全装置，当分析组确信对这些偏差的保护措施不当时，将提出相应的改进措施。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)潜在应用领域生产工艺设备与设施评价工艺安全危害作为HACCP的初步开始操作者错误(“使用错误一词”)风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析流程定义定义范围和目标定义责任建立团队准备计划研究工作收集数据记录形式达成一致估计时间安排进度检查把系统分解成部分选择一部分并定义设计意图对每个要素使用引导词识别偏差识别偏差造成的结果和产生原因识别是否存在显著的问题识别保护、发现和显示机制识别可能的修补/转移方法（可选项）达成一致的行动重复系统每个部分和每个要素文件和跟进行动记录检查的结果签署文件形成研究报告实施跟进行动需要时，再次研究系统的部分形成最终报告风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)引导词引导词解释意义备注不，没有，空白（no,not,none)完全没有该功能设计或操作要求的指标和时间完全不发生；如无流量、无催化剂没有部分功能参与,但也没有发生什么事偏大(more)偏小(less)定量增加或定量减少同标准值相比，数值偏大；如温度、压力、流量等数值偏高同标准值相比，数值偏小；如温度、压力、流量等数值偏低其用于量与性质,如流量,温度,以及如加热与反应的功能伴随(aswellas)部分(partof)定性增加或定性减少在完成既定功能的同事，伴随多余事件发生；如物料在输送过程中发生组分及相变化只完成既定功能的一部分；入组分的比例发生变化，无某些组分获得想要得到的功能与操作此外,发生些什么仅仅获得很少的功能,一些没有相逆(reverse)逻辑上与想要获得的功能相反出现和设计要求完全相反的事物；如流体反向来流动，加热而不是冷却，反应向相反的方向进行其主要用于功能性事项；例如，逆流或可逆的化学反应。其也可以用于物料；例如，用非毒性替代毒性或用D-旋光异构体替代L-旋光异构体异常(otherthan)完全相反出现合计要求不相同的事物；如发生异常事件或状态、开停车、维修、改变操作模式无法实施原有的功能；一些完全不同的事情发生。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)常用HAZOP分析工艺参数引导词工艺参数偏差空白(none)+流量=无流量过量(more)+压力=压力高伴随(aswellas)+一相=两相异常(otherthan)+操作=维修流量时间频率混合压力组成粘度添加剂温度pH值电压分离液位速度信号反应风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)引导词偏大(more)偏小(less)无(no)相逆(reverse)部分(partof)伴随(aswellas)异常(otherthan)设计参数流量流量过高流量过低无流量回流浓度错误杂质错误物料温度温度过高温度过低压力压力过高压力过低液位液位过高液位过低无液位腐蚀量腐蚀量过大时间太长，太迟太短，太快缺一步骤步骤相反遗漏操作额外操作错误时间其他参数：泄放排放、维修、静电、电力供应、蒸汽供应、仪表气供应、循环水供应、消防系统偏差矩阵风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析(HAZOP)的步骤风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析分析(HAZOP)偏差原因结果防护措施推荐在混料中高温蒸汽加热控制失误进料#1达到分解温度激烈反应产生毒性气体人员暴露/伤害设备损坏混料机不同的高温联锁混料机通风每季度测试互锁每月增加蒸汽加热控制监测风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)经验•如何易于应用该模型?简化决策允许不同现场的统一分析引导的过程步骤(如果可能,使用“引导词”)•本模型限制仅仅应用于特定的情况可能需要使用其它模型来对风险进行定量不是一个结构性的方法不能设计成定量的风险评估输出比较复杂风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预危害分析(PHA)预危害分析(PHA)风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预危害分析(PHA)预危害分析(PHA)(ISO14971)基于应用以前经验、灾害知识或故障来识别未来造成伤害的灾害事件，对给出的活动、设施、产品或系统估计其发生的概率。使用较久的工具，在化工和军工行业使用了几十年用于安全方面“如果……，将会发生……”是预危害分析的前身在新的或变动的过程早期使用用来识别、考虑和降低风险的定性的、感性的工具如何实施?识别风险事件发生的可能性定性评价导致损伤或损坏健康可能范围识别可能的补救措施风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）预风险分析与预危害分析预风险分析（PreliminaryRiskAnalysis）预危害分析（PreliminaryHazardAnalysis)在某些文献中，预风险分析和预危害分析是通用的预风险分析包含了对危害的影响和发生可能性的分析风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-特点与益处结构性不强，容易适用于各种情况在进行分析时，可以使用模板表格或检查表可以使用来源广泛的信息，从历史的、特定定量的到基于相似设备或过程推测出的数据可以在一个产品或工艺开始的早期（如概念设计）开始当对一个新的产品或工艺进行风险评价时，通常把预风险分析作为风险管理的第一步风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-限制非正式和弹性过强除非同样的一群人连续参与或连续采用详细的一套问卷，风险团队做出的预风险分析可能错失某些潜在的危害领域，这主要取决于风险团队成员的经验和专业水平在项目早期实施预风险分析，不一定考虑到所有的设计要素在设计或建造过程中会发生变更，预风险分析中考虑的情况与最终的竣工情况可能不一样风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-何时采用通常用于信息有限的情况开始于产品或工艺的早期计划阶段，这样在设计阶段的各种备选方案均可被考虑当刚开始考虑对产品、工艺、服务或材料进行变更时预风险分析的输出结果为更深入的使用其他工具的风险分析提供启示风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）实施步骤风险矩阵表列出已知潜在危险文献先前的项目报告的事件投诉严重性排行发生频率代码与估计风险代码一次性的建立，并保持相同产品的分类来源于产品设计的危险危险调查/控制严重性频率重要性风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）预危害分析(PHA)来源于产品设计的危险危险调查/控制严重性频率重要性物料错误SOP，不同方法核对严重随机I缺乏稳定性稳定性研究小偶然I风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）潜在应用领域分析现在的系统区分危险的优先次序评价通用类型产品的危险类型,然后对产品进行分类并最终指定产品开发早期:详细的设计资料非常少,或者先前的操作规程需要进一步研究对于产品:工艺或设施的设计用其它风险管理工具进行进一步的评估风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-类型几种类型的预风险分析头脑风暴式检查表和标准问题式“如果-怎样”式场景计划（远景规划）表格推动式风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-头脑风暴式对与工艺、产品、系统、材料、决策或活动相关的危害和风险进行头脑风暴，是形式最简单、非结构性最强的预风险分析；各专业的专家参与；采用的识别风险的头脑风暴技术与用于质量改进程序和通用问题解决活动的头脑风暴技术是一样的。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-头脑风暴式实施好头脑风暴式预风险分析，要知晓、了解风险问题并将其作为关注的焦点。风险问题使用新的给药装置对患者会造成哪些风险如果某种关键原材料只有一个供应商，潜在的质量风险和商务风险是什么如果药监部门的审计关注于新的过程分析技术（PAT）的应用，有哪些合规的风险在以上案例中，清晰地定义了风险对象：病患、质量和商务、合规性。这可帮助风险团队有针对性的工作。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-头脑风暴式头脑风暴式预风险分析的范围很广，通过对事项或危害的各方面进行分析后，可以把范围缩小。在右侧的表中显示了某些分类。一旦识别出潜在的危害，就可以估计出它们的严重性和发生的可能性；可以使用数字式的考量（低=1，严重=5），或文字式的描述（低、中、严重）；确定可能的纠正措施，并估计其降低的风险影响以对其进行分级分析结果可以用叙述的报告形式或使用与后面“表格驱动”类似的表格表述。产品性质操作阶段安全鉴别效力纯度质量正常操作非正常/紧急操作维护启动清洁备用退役工艺步骤地理位置材料和部件的接收存储/仓库称量混合在线暂存在线控制灭菌灌装贴标取样监测放行运输配送地点（位置）建筑物层翼区块房间风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-检查表式检查表-标准问题式的预风险分析是各种各样的；若基于文件化的经验、专家的观察、潜在的问题或者它们显著地可能性存在，则使用这种方法时是非常有帮助的；当使用一致的评价标准对各种不同的选项进行比较时，检查表-标准问题式的预风险分析是非常有用的。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-检查表式若用预风险分析比较几家运输供应商时，标准问题可能包括以下问题运输商是否服务于其他的医药公司？已进行了多少年的运输服务？运输商车队中的运输车辆的使用年限情况（可使用的年限和已使用的年限）？有多少运输车辆带有可控制温度的货仓？保温/控温运输车辆上是否有温度监测设备？是否在所有运输车辆上均配有温度检测设备？通过这些问题的答案，可以找出危害和风险。分析结果可以用叙述的报告形式或使用与后面“表格驱动”类似的表格表述。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-检查表式检查表的项目与标准问题的结构类似。在下面的案例中，专家们针对问题答案对风险的增加或降低提出了他们的判断；服务于其他医药公司在过去的3年中没有相关的经历，中度风险或高风险商务运输的年限低于5年，中度风险或高风险运输车辆的年限（可使用年限与已使用年限）低于3年，低风险带有控温货仓运输车辆的数量如果所有运输车辆均带有温度控制货仓，低风险商务运输的年限低于5年，中度风险或高风险保温/控温运输车辆上的温度监测设备如果所有运输车辆均有温度检测设备，低风险风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-“如果-怎样”“如果-怎样”预风险分析通过归纳原因来检查假设的情况；重复提问“如果-怎样”问题，直至答案对于进行的风险分析是足够详细的；“如果-怎样”预风险分析可以由团队进行头脑风暴或者向各专业人员填写问卷完成；如果对于工厂的动力电缆是否购买进行检查，问题如下如果对工厂的变压器和电缆的预防性维护进行的不足会发生什么如果由于汽车将电缆架撞倒，电缆下落会发生什么对于每个“如果”的陈述，应评价“那么”回应的影响和它发生的可能性；分析结果可以用叙述的报告形式或使用与后面“表格驱动”类似的表格表述。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-场景计划式场景计划是更精密的“如果-怎样”式预风险分析；在开始场景计划前，组织者要准备真实的和挑战性的场景；普遍的方法是确定场景的目的和范围；收集数据并描述现有的情况；识别并描述现有的条件，以及在某个领域内的合理事项；创建一个从现有情况进化的场景；当团队应对这些事项时，记录下决策的结果、如何进行决策、决策者、以及决策的依据；在场景的结论中，导出“审核活动后”的情况，不仅关注最终的输出，还要关注过程；准备报告总结过程、结论和建议项。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-表格驱动式所有预风险分析中弹性最小的；可能限制风险分析的创造性；表格的设计和样式不是固定的；其他的预风险分析方法也可以运用表格组织和记录发现的问题。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-实施实施预风险分析的方法组建风险分析团队；制定目标和原则；收集需要的信息；确定进行风险分析的对象——系统或活动；实施风险分析；识别现有的控制或保护手段；估计风险；识别需要进行的控制；准备报告并保留记录。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-表格示例预风险分析项目负责人：题目□内部□外包位置分析者联系方式：分析：□启始的□更新的□补充的描述预订完成日期潜在的后果风险评价1-10；1=最低需要进行下一步分析系统危害现有的对策可能性影响风险是否起草者日期项目负责人签字日期质量部门签字日期风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-表格示例危害基本条件危害发生的原因危害的效果需要纠正措施吗（是/否）决定的纠正措施备注预危害分析表系统/项目系统负责人页码系统/功能分析人开始日期操作模式完成日期风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预风险分析（PRA）-表格示例系统或功能模式或状态危害基本条件潜在的事故潜在事故的原因结果风险评估发生概率（1=最低）影响（5=最高）风险预风险分析表项目系统负责人页码系统/项目分析人日期备注风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院37项目风险评估项目风险评估是一个风险管理工具，以估计风险的相关影响来确定风险排序项目生产工艺建筑环保、健康、安全的影响风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院38项目风险评估风险评估的方法风险发生可能性可检测性低中高低中高影响高BAA风险级别A112中CBAB123低CCBC233风险级别优先级A高风险1高=控制与预防B中度风险2中=考虑采取行动C低风险3低=监测风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院39项目风险评估序号事项事件、错误、风险（描述）后果（影响描述）影响（高、中、低）发生可能性（高、中、低）可检测性（低、中、高）优先级（1-2-3）高优先级的控制/预防措施（级别为1的）行动负责人1项目1.1交付时间选定的设备中有没有长交货期的2工艺2.1技术项目中使用了哪些已知和未知的技术？已知的技术是否是过时的技术？2.2工艺参数在预定的时间期限内工艺参数能否最终确定下来?2.3原材料选择的工艺需要新的原材料吗?需要的原材料的放行分析完成了吗?供应商和备选供应商确定了吗?2.4污染和交叉污染有没有对产品造成污染和交叉污染的风险?3建筑3.1施工许可（当地政府）需要施工许可吗？是否在环评技术后才能拿到施工许可？.4健康、安全与环境风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院项目GxP风险评估示例一序号区分GMP要求源于GMP要求的潜在GMP问题可能性含义降低风险的方法（符合GMP或解决问题）DQIQ校准OQPQSOP可能性含义备注负责人11人员2对操作人员进行培训错误的操作，错误的行为CⅡ再确认期间对人员进行GMP培训，并保留培训记录XXXEⅡ62位置2不存在交叉污染交叉污染AⅡ流向原则（人流、物流）空调压力分区SOPXXXXXXXXXXDⅡ153设备1URS设计无依据或者错误的依据CⅡ准备项目URS准备系统URS确认过程中，依据URS进行确认XXXXXXXEⅡ4卫生操作5文件6生产7质检8储存9运输可能性A非常高，难于检测B高C显著，可以检测到D低E很低，易于检查到F几乎不可能含义Ⅰ危机病患，产品召回Ⅱ关键的OOS，潜在的检查项Ⅲ非关键的OOS，非潜在的检查项Ⅳ技术活组织问题风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院项目GxP风险评估示例二序号产品或工艺失败模式失败结果严重性原因频发性控制可发现性RPN行动措施负责人时限1.1放大收率低高成本、低含量、低产量7内在的工艺设计缺陷8DOE/试验批/OEE4224分析根本原因，再试制三批2.1生产能力低重现性较低的PPK4粒径和密度6质检检测5120用不同粒径的物料进行试验3.1原材料物料A低收率、低含量、均一性较差7粒径和密度6质检检测5210用不同粒径的物料进行试验4.2能力产品混合换型清洁时间较长、影响生产能力5设备内产品太多6生产计划390大设备的清洁验证5.2质量验证失败(IQ/OQ/PV/CSV/分析方法)重新进行工艺验证、高成本、项目延期8验证结果不符合标准6在正式验证批之前进行试验批296做更多的试验批6.3设备供应商支持生产中发生的问题调试不成功、设备偶尔停机6设计失败5设计确认、认真的调试6180FAT/SAT7.2法规符合稳定性试验失败药监局批准短效期

批准的效期过短，影响上市时间8产品质量不稳定4保证稳定性情况符合药监局的要求396请当地药监部门审核稳定性试验方案9.2采购胶囊壳稳定性失败项目延期8变更来源2每月发布检测数据348开发第二家供应商风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤比较并区分风险优先次序如何实施?主要评价多多种定量与定性的每一种风险因素要将基本风险问题分解成许多组分,其需要捕获涉及的风险因素这些因子组合成单个的相关的风险得分,其可以进行比较,区分优先次序并排行风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤潜在应用领域区分制造现场优先次序用于药政或业界的检查/审计当对于风险的组合以及下面的处理结果是相反的，并且难以用单个工具进行比较时,风险排序方法尤其有效管理需要对相同的组织框架内部对风险进行定性和定量地评估风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险识别在生产和/或过程中反复出现质量相关问题风险分析1999-2002生产问题2000-2002投诉2000-2002调查报告2000-2002召回从制造企业所考虑的其它信息风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险评价基于经典方法乘因子概率的三个级别稀有质量事件少见质量事件经常质量事件风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险分析分析生产问题现场产品名称反复出现问题/缺陷类型AABC单元破裂BACB片破裂CBAC在冻干过程中回熔ACAB异物风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险评价风险评价加入生产问题现场产品名称反复出现问题/缺陷类型概率资源风险（概率乘资源）AABC单元破裂45002000BACB片破裂25001000CBAC在冻干过程中回熔450200ACAB异物250100风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险控制风险控制行动加入生产问题现场产品名称反复出现问题/缺陷类型纠正行动开始日期概率资源风险（概率乘资源）AABC单元破裂开始强制实施45002000BACB片破裂调查B开始25001000CBAC在冻干过程中回熔调查过程改与生产改进450200ACAB异物开始拒绝250100风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险评估:风险分析分析过程问题过程相关产品打印变量数据ABCACBBACCABCBA水泡眼：水泡眼箔瘪ABCACBBACCAB风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险评估:风险评价风险评估加入工艺问题过程相关产品概率资源风险（概率乘资源）打印变量数据ABC45002000ACB450200BAC450200CAB4520CBA45002000水泡眼：水泡眼箔瘪ABC25002000ACB250100BAC250100CAB250100风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险评估:风险控制风险控制行动加入工艺问题过程相关产品纠正措施实施日期概率资源风险（概率乘资源）打印变量数据ABC项目开始，纠正措施在讨论中45002000ACB450200BAC450200CAB4520CBA45002000水泡眼：水泡眼箔瘪ABC强制实施25002000ACB250100BAC250100CAB250100风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险沟通•提供给利益共享方更新的风险控制步骤综述风险审核•药政负责人更新综述以便支持/高层管理决策风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险矩阵(1)风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险排行与过滤风险矩阵(2)风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院调试决策工具系统影响产品质量和患者安全吗系统的完全操作能只用校准检测吗严格评估工具（复杂度/关键度）巡回检查遗留问题清单供应商工厂检查和启动记录安装调试运行调试文件确认校准项目团队定义系统和边界间接影响和没有影响系统直接影响系统风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院调试决策工具风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院调试决策工具风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图(例如):常规控制图(见ISO-8258)带警戒限的均值控制图(见ISO-7873)验收控制图(见ISO-7966)累积控制图(ISO-7871)加权移动平均方法实验设计(DOE)排列图过程能力分析辅助用于：有效数据的评估帮助判断数据显著性风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图(ISO7870)指示一个构成系统变动范围显示统计测定过程平均值两侧的控制上限与下限在控制图注释边际通过控制上下限度应用统计公式结算数据数据点在这些边际以外显示由于特殊原因造成的变动可以发现并排除需要在工艺方面进行变更而得到改进风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图潜在应用领域监测关键参数提供判断信息过程能力变化控制一些图带有警告限与趋势分析风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图:常规控制图(ISO8258)使用警告限分析趋势模式潜在应用领域对过程的统计控制风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具算术平均值与警告限的控制图(ISO7873)一个控制图带有警告限与行动限潜在应用领域能基于先前的质量测量提供一个在过程与质量联系的基本构成产生一个对调整过程的推荐可以与过程分析技术工具一同应风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图:验收控制图(ISO7966)制图带有中心线其在一个可接受的过程区理想的平均值应当是目标值潜在应用领域在常规的批制造中可以给出判断取样量,行动限与决策标准的指导可以开始在过程耐用性/6σ程序下继续改进风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具编制限度与范围S.Rönninger,Roche风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图:累积控制图(ISO7871)从平均值或先前定义的值累计偏差并对时间或事件发生绘图(例如,累积和控制图)判断监测的过程是否发生变更其将检测0.5σ到2σ位置关于在相同的取样量常规控制图倍数风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具控制图:累积控制图(ISO7871)潜在应用领域分析过程参数或分析结果(例如PAT)在使用其它控制图趋势可以见到前，允许检测到在过程中微的差异风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具控制图:累积控制图(ISO7871)风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具控制图:加权移动平均方法算术移动平均是一种简单,用加和时间期间数邻近值并用时间期间数除这个和潜在应用领域分析过程参数或分析结果(例如PAT)在使用其它控制图趋势可以见到前允许检测到在过程中微的差异风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具实验设计(DoE)在统计考虑的基础上设计实验分析数据与结果以便判断建立关键参数过程变动探测潜在的干扰风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具试验设计（DOE）风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具实验设计(DOE)潜在应用领域研究与开发领域建立回顾性评估的参数(证明接受范围)系统地选择某些合并的变量,其可能分离这些变量的单独影响特殊变量:关注优化设计参数来减小优化设计前的变动使输出参数命中平均目标值风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具在注册中的实验设计(DOE)使用的实验设计类型,例如,全面/部分因子证实选择的因素与响应作为附件在研究中的因素数量与水平带有每一个组合因素响应值的实验矩阵图形展示研究与相互作用因素的相对显著性系数风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具注册中的实验设计(DOE)统计评价实验设计得到的模型(例如,方差分析表)图形展示研究中的因素与其响应的相关显著性(例如,响应曲面与等高线)提供一个清楚的总体结论设计空间(基于实际测试结果和/或基于模型)作为定义已经在ICH-Q8中描述了证实由实验设计得到的模型风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具排列图按照递减的顺序通过绘制累积的频率图得到相关频率数据用图型与顺序分析最基本因素潜在应用领域识别对系统最大累积影响的因素在过程中的不多的重要因素:屏蔽掉不显著的因素风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具•排列图风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具过程能力分析估计产品缺陷的潜在百分比工序能力值cp=0.5cp=1cp=3图解不同工序能力值超出限度统计值13.58%0.27%approx.0在限度内值86.42%99.73%>99,999999%结果：过程失去控制统计结果统计结果过程在控制之下风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具工序能力分析潜在应用领域监测/测量工序变异性回顾地分析数据年度产品审核确定工序变异性与规格标准间的关系要求:过程具体的数据药政方与业界都可以用的工具风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具直方图对收集到的数据一个简单,图示的工具包括其分散与中心的趋向提供最简单的方法来评价数据的分布风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具散点图(x/y-图)描述一个变量对其它变量的影响通常用点来展示一个变量的观察值对其它变量值的响应如何实施:用二维的方法绘制参数x与y风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院82能力研究实例：小盒检重机的确认在现场安装结束后对能力进行研究辅助统计工具序号检测方法可接收标准检测结果1称一件正常产品E1————克NA2在正常运行速度下启动小盒检重机，用上面的产品通过检重机30次，并记录数值e应位于以下范围内:20.0-20.3克e1____e2____e3____e4____e5____e6____e7____e8____e9____e10___e11___e12___e13___e14___e15___e16___e17___e18___e19___e20___e21___e22___e23___e24___e25___e26___e27___e28___e29___e30___e-E1应为±0.15克最大（e-E1）：——克风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院83GOOD风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院84BAD风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具XX年第三季度对于制剂关键质量属性的回顾产品关键质量属性(CQAs)含量溶解度微生物(GLIMS)水分(GLIMS)CPCPKCPCPKCPCPKCPCPKCPKCPKBXX100mg2.882.85ＮＡ3.04NANABXX500mg3.423.18ＮＡ5.04NANAPXX2.5mgC2.251.536.135.152.511.82NA3.113.042NAPXX2.5mgR2.492.283.353.311.560.61.671.366.289NAPXX5mgC2.671.867.745.882.551.83NA4.455.344NAPXX5mgR2.332.133.943.741.441.111.791.712.73NABXX25mg3.573.28NA5.74NANANANA4.58NABXX50mg2.682.67NA7.78NANANANANANACpk>=1.671.33<=Cpk<1.671.0<=Cpk<1.33Cpk<1.0风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院辅助统计工具产品关键质量属性(CQAs)含量溶解度微生物(GLIMS)水分(GLIMS)CPCPKCPCPKCPCPKCPCPKCPKCPKIXX30mgC2.432.285.022.018.542.63NA4.86NANAIXX60mgC3.333.194.532.055.792.51NA3.28NANASXX100mg2.721.923.85NANASXX200mg3.811.93NA5NANANANANANASXX300mg1.50.8NA3.44NANANANANANABXX2.5mgC2.081.89NA4.99NANANANA3.639NANXX20mgC1.411.183.76NANANANA1.5831.557NXX40mgC1.71.474.15NANANANA1.2421.595LXXC05-0653.572.25NANANANANANA6.087

LXXC05-0612.511.75NANANANANANA6.418

Cpk>=1.671.33<=Cpk<1.671.0<=Cpk<1.33Cpk<1.0风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院PXX2.5mgC含量自从XX年2月发生了OOS后，趋势得到了改善风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院PXX2.5mgR4小时的溶出度9月份未生产，与XX工厂的比较风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院PXX2.5mgR7小时的溶出度9月份未生产，与XX工厂的比较风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院SXX300mg含量9月份未生产，寻求XX工厂帮助，在XX工厂完成审核，未得出结论风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院NXX20mg含量和XX工厂对比，得到的结果相似，在XX工厂进行监测风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合概率风险评估(PRA)整合不同的可靠的模型工具,例如,故障树,事件树方框图,失效模式与影响分析来数字化定量风险确定可能发生的质量风险情况,可能性与其发生后果估计参数用来确定各种时间的频率与概率其涉及开发的模型,描绘开始意外事故时系统与操作者最初响应风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合概率风险评估(PRA)如何实施?用来识别一个不希望的最高事件,例如,“失去生命”或“失去任务”跟踪所有可能导致这个事件的所有质量风险全程通过使用事件树(故障树)实施在最低水平:赋予对基本事件概率逻辑性的传播到达的概率风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合工具组合例子用其它方法进行下去定义一个分析范围收集所有辅助系统的相关数据判断所需要的其它信息描述期望的与收集到的过程条件审核直接的与间接的原因领域,使用结构的方法来识别风险使用评估工具(例如,统计)来评估危险因素风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合工具组合例子用其它方法进行下去定义质量风险管理的范围选出团队与团队的领导识别危险因素与危险因素的情况建立风险档案使风险直观化:设立风险忍受的边界划分风险开发风险减轻措施接受风险减轻措施贯彻风险减轻措施接下来就是成功风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合工具组合例子“苏黎世灾害分析法”方法学管理质量风险的一个系统方法第一步:基本数据细致定义范围收集关于系统的相关数据确定需要的额外数据第二步:过程条件描述需要的,体系质量功能风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合工具组合例子“苏黎世灾害分析法”方法学第三步:危害因素识别通过审核所有关键数据的系统手段不存在基于分析的具体系统的一个最嘉方法第四步:危害因素评估对影响结果进行额定,并对原因进行概率评估基于这些结果,产生风险档案在这个档案中,粉线与风险保护水平相比较:定义接受水平风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合工具组合例子“苏黎世灾害分析法”方法学第五步:风险评价在风险档案中额定影响,并完成风险档案在风险档案中,比较风险保护水平第六步:降低措施对每一个不可接受的风险采取措施,以便降低后果与概率或二者优先的对策风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院工具组合工具组合例子“苏黎世灾害分析法”方法学第七步:剩余风险如果达到风险保护水平,可以接受剩余风险同样,官方必须在决策中考虑现有的科学知识与技术沟通结果(风险沟通)汇总相关的风险可能忽视低风险维持风险管理(风险审核)更新药政,特别是任何的变更风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院预危害分析(PHA)危害可操作性分析(HAZOP)失败模式效果分析(FMEA)失败模式效果和危险程度分析(FMECA)关键控制点危害分析(HACCP)故障树形图分析(FTA)归纳的演绎的风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院Comparisonofmethods归纳的方法(如果-怎样?)演绎的方法关键控制点危害分析(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)失败模式效果和危险程度分析(FMECA/FMECA)故障树形图分析(FTA)优点易于进行，提供了模板。类似于其他的管理体系，如ISO9001限定了工艺和系统的经验后，易于进行。易于进行，提供了模板对于特定非预期事件独特的诊断工具。可以用来评估失败的组合。缺点最适合于流程工业熟知了工艺和系统后，有可能过于基础了。仅限于评价单次失败，不能评价失败的组合。没有身后的系统或工艺知识，难于进行。103风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院Overview,tools FTA故障树形图分析GMP风险评估食品业医疗器械制药业失败模式效果分析危害可操作性分析危害可操作性分析或关键控制点危害分析危害可操作性分析

有限的经验，新的工艺、系统等.

失败模式效果分析对设备非常了解对工艺和设备非常了解有限的经验，新工艺

有限的经验，新设备关键控制点危害分析或失败模式效果分析对工艺非常了解危害可操作性分析关键控制点危害分析有限的经验，新的工艺、系统等根本原因调查对工艺非常了解风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院风险管理在确认中的应用风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院GMP要求第七章确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院107GxP风险评估总GxP风险评价评估了项目是否有GxP的影响，这样以确定是否需要确认/验证活动。这个评价是基于项目总需求进行的。具体的GxP风险评价的目的是确定和最小化与药品生产或与药品相关的潜在问题。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院108GxP风险评估–实例1GxP要求是否1是否是关于原料药、或者通过化学、生物或其他方法得到的药品的研发或生产项目2项目中是否包含并运用洁净分区的原则3项目中是否包含用于药品生产或者加工原材料、中间品、活性物质、原料药或最终产品的计算机化或非计算机化系统4项目中是否包含用于收集、加工、检查、分析或储存用于监测原材料、公用工程、房间、理化环境、微生物环境质量等的电子的或其他方式的数据5项目中是否包含用于对起始物料、半成品、成品、周转容器等进行质检和放行的中控系统（包括稳定性检测）6项目中是否有需要进行内部质量部门或者外部药品监管机构进行GxP审计的系统风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院109GxP风险评估–实例2项目GMP评估第页A部分——评估项目中包含的设施、设备或系统是否用于是/否1生产、加工、包装或储存用于人体或动物的商业化应用的、或者是人体临床研究用地药品或者原料药？或者有直接控制或监测上述部分功能的？2生产、加工、包装或储存原料药？或者有直接控制或监测上述部分功能的？3直接影响药品、原料药、中间品或其他GMP原材料与部件的检测与放行或相关的文件4直接影响商业化产品或者临床试验产品的相关的法规、临床或者消费者信息（如稳定性、标签等）5提供、改造或其它方式影响直接与产品接触的公用工程（如水和蒸汽）或者直接影响关键GMP环境的公用工程（如房间温度、湿度和设备的清洁）6按照业主的要求，按照GMP要求来管理的项目GMP评估的结论是/否此项目为GMP项目（若上述六个问题中有一个答案是“是”的话，结论为“是”若上述六个问题所有答案都是“否”的话，结论为“否”）风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院110系统分解系统 一套工程组分(如：管道、仪表、设备、设施、计算机硬件、计算机软件等)的集合以实现确定的运行功能确定的系统冷冻水洁净蒸汽注射用水暖通空调压片消防系统系统边界 系统周围的界限来定义系统是什么和系统包括哪些组分。 系统定义和描述每个系统的范围的系统边界必须反映在相关的设计文件里，包括图纸、说明、P&ID图和设备时间表。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院111目标分解结构目标分解结构是把物理状态的工厂结构性地划分为功能相关的对象。并且，对象分解结构必须覆盖工艺和建筑相关的功能以及相互之间的关系。风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院112目标分解结构-实例风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院113系统影响评估定义 评价系统对最终产品质量是否有影响的过程。直接影响 如影响或检测作为放行依据的关键工艺参数或数据间接影响 如某些公用工程系统无影响 如标准的建筑/施工或安转部分风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院114系统影响评估影响评估的原则系统是否与产品直接接触系统是否提供赋形剂、药品的成分以及溶剂系统是否用来清洁或灭菌系统是否用来保护产品状态系统是否用来生成用来接受或丢弃的数据系统是否是工艺控制系统，系统能影响产品质量，没有独立确认控制系统性能的系统风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院115系统影响评估停车区电梯办公室空调冷冻水生产区空调楼宇自控系统灭菌柜纯化水系统仅作GEP直接影响间接影响?无影响系统的特定用途和设计将影响系统的级别确认风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院116系统影响评估–实例区域系统或设备影响评估系统是否（是/否）结论备注是否接触产品提供辅料、成分或溶剂对其他系统进行清洁或灭菌保护产品状态产生用于放行的数据控制影响产品质量过程（没有控制系统功能的杜丽丽控制）直接影响间接影响无影响

生产支持取样间否否否是否否直接影响

混料罐否否否否否否间接影响

纯化水是是是否否否直接影响

纯蒸汽否否是否否否直接影响

在线清洗系统是否是否否否直接影响

工艺设备超滤单元是否否否否否直接影响

喷雾干燥机是否否否否否直接影响

公用工程压缩空气（仪表气）否否否否否否无影响

冷却水否否否否否否间接影响

冷冻水0-4℃否否否否否否间接影响

风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院117用户需求用来描述用户对于设施、设备、公用工程和系统的功能、整体、操作性和遵守当地标准等各方面的要求的一份详细文件。每份用户需求应得到相关人员的批准。完全是关于用户的需要通常写在一份文件里，这文件称作：用户需求说明–URS必须关注在用户期望的用途风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院118性能要求安装要求运行要求工作流向性能确认运行确认系统安装确认关系工艺要求和产品标准工艺验证设计文件用户需求确认验证V模型风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院119用户需求当确定用户需求时，请记住以下的情况：交付的质量质量管理计划满足的用户需求决策偏差(范围)理解的用户的需求没有理解的用户的需求用户表达出的需求用户没有表达出的需求用户真正的需求Yx风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院120用户需求用户需求是非常重要的，也是必须的。有了它，才能进行检测，和后来的设备/设施验证。用户需求通常可以到处功能性说明，以及其后的设计方案。用户需求应什么–而不是如何为什么–期望的用途用户的责任广大的读者自然语言图标等风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院121用户需求示例风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院122用户需求分级风险管理工具谢京军部分XXX11SFDA高级研修学院123用户需求评估序号源文件功能相反的功能风险评价方法行动测试文件追踪和参考

考虑了决定的方法之后的风险评估方法完成与否参考文件和文件号追踪如URS,流程图和功能性描述目的#/

名称/功能描述（适用的话，相关的传感器）

可能性影响程度可检测性GMP-关键性检测要求，详细的方法/标示

(如IQ,OQ,PQ,SOP)

责任人/期限可能性影响程度可检测性GMP-关键性1.0XXXX_11_08_HVAC_URS_2.0

U6.1.3.1-3U6.1.3.1-42级区域生产车间内所有的有暴露生产的房间和清洁的房间；和其他瞬态区域（如固体口服制剂的生产和内包装区域，配料间，生产废物气闸，走廊等）.

2级区域房间内粒子的要求:静态下，粒子[每m3]:≤3’50