抗菌药物的多样化选择

抗菌药物的多样化选择2024/3/29抗菌药物的多样化选择前言各种慢性病、肿瘤、糖尿病的增多；各种创伤性治疗措施的使用；免疫抑制剂、化疗技术、放射治疗等的普及；器官移植病人的增多；环境的污染和病原体的变异；重症感染的机率越高，------以致抗感染及抗生素的选择成为更突出的问题。随着人类寿命的延长老龄社会的到来：2008-6-26抗菌药物的多样化选择什么是经验治疗？在获得细菌学诊断之前，或没有得到细菌学证据的感染，经验治疗根据下列原则：

参考本地区、本医院、本科室的细菌耐药情况

可能病原体的判断

根据病人病情的轻重

必要的抗菌素药理学知识最好有循证医学的证据(国内、外)2008-6-26抗菌药物的多样化选择什么是经验治疗不是凭个人经验不是凭推销商的介绍不是单纯的用药习惯更不是个人偏好抗生素治疗1.目标治疗2.经验治疗2008-6-26抗菌药物的多样化选择

一、常用抗真菌药物的分类及特点介绍四、细菌耐药机制及治疗对策三、院内感染的高危因素、流行趋势及药敏分析五、特殊病人及部位感染的用药内容提要

二、临床常用感染指标检测的意义2008-6-26抗菌药物的多样化选择青霉素G

青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类

头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁

非典型氧头孢烯类：噻吗灵

-内酰胺类单环类:氨曲能碳氢霉烯类:泰能、美平临床常用抗生素的分类及特点：抗菌药物的多样化选择青霉素类的抗菌谱 不产酶G＋ 产酶葡 肠球

大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌青G

+++ － ± ± －耐酶青 ++ +++ － － －氨青 ++ － ++ ++ －哌拉 ++ － ++ +++

+++2008-6-26抗菌药物的多样化选择广谱青的MIC（mg/L）羧苄哌拉阿洛美洛金葡（酶一）1.250.780.20.2肺球0.150.010.10.025流感0.5-320.020.060.2肠球250.40.51大肠

12.50.81-81-2肠杆501.6>12.52-8肺杆>2503.1>12.5>12.5绿脓506.5

12.525脆弱4-128251-1281-1282008-6-26抗菌药物的多样化选择（二）头孢菌素特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格贵2008-6-26抗菌药物的多样化选择头孢菌素抗菌谱G+G-一代++++二代++++三代++++四代++

++++G+

一代≥二代＞三代G-

一代＜二代＜三代2008-6-26抗菌药物的多样化选择第三代头孢类代表药物

肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 肾 肝内代谢哌酮 ++ +++ 不耐 肝胆

出血倾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝胆

半衰期长，

入CSF多他定 +++ ++++ 耐 肾 免疫缺陷 者感染1、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度；

2、头孢哌酮与酒精作用：双硫醒反应—醉酒、休克；

3、头孢地嗪具免疫反应调节作用，血药浓度高，组织分布广；2008-6-26抗菌药物的多样化选择广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白结合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染头孢吡肟cefepime、头孢匹罗cefpirome2008-6-26抗菌药物的多样化选择（三）其他b-内酰胺类1、头霉素：二代头孢＋抗厌氧菌（头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦）2、氧头孢烯类：三代头孢＋抗厌氧菌（拉氧头孢，氟氧头孢）3、单环类：（氨曲南）：肠杆菌科、气单胞菌、4、b-内酰胺酶抑制剂：5、碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁--泰能）；（帕尼培南/倍他米隆--克倍宁）；

（美罗培南--美平、美特、倍能）

2008-6-26抗菌药物的多样化选择肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～++++++++～+++不动杆菌

肠球菌++++++～+++

+++

嗜麦芽窄食++++单胞菌+++++++中枢感染

+

+

+

氨苄西林阿莫西林替卡西林

头孢哌酮

哌拉西林

舒巴坦克拉维酸克拉维酸

舒巴坦

三巴坦

优力新力百汀特美汀舒普深特治星b－内酰氨酶抑制剂2008-6-26抗菌药物的多样化选择（四）碳青霉烯类的抗菌作用特点碳青霉烯的抗菌作用特点是：易进入细菌外膜，有特殊通透性；与细菌中所有PBPs都具有较强的亲和力，特别是与PBP2优先结合有极强的-内酰胺酶稳定性；有明显的抗生素后效应；具有快速杀菌作用。2008-6-26抗菌药物的多样化选择碳青霉烯类的抗菌作用特点特广谱： G－、G＋、需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G－菌感染、

混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染中枢毒性反应：剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者 易发对嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效；对病毒、真菌、支原体等无效！2008-6-26抗菌药物的多样化选择碳青霉烯类的上市的品种亚胺培南Imipenem+西司他丁Cilastatin（肾肽酶抑制剂）=泰能Tienem

帕尼培南Panipenem+倍他米隆Betamipron（肾毒性抑制剂）=克倍宁Carbenin美罗培南Meropenem=美平Mepem比阿培南Biapenem+2008-6-26抗菌药物的多样化选择碳青霉烯类亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁LmipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++~++++绿脓杆菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶稳定性不稳稳定不稳中枢毒性++

+

+2008-6-26抗菌药物的多样化选择（五）糖肽类(Glycopeptides)

万古霉素（稳可信、来可信）、去甲万古霉素替考拉宁利奈唑胺（斯沃）新品种：MDL62211、LY264826、SKF104662等2008-6-26抗菌药物的多样化选择万古霉素的特点对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染；对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等) 肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢。2008-6-26抗菌药物的多样化选择替考拉宁组织浓度替考拉宁在肺、骨、软组织浓度较高细胞内浓度能对胞内细菌起到杀菌作用替考拉宁不能快速进入脑脊液中（甚至是脑膜炎），虽然连续输注可能有效。2008-6-26抗菌药物的多样化选择夫西地酸Fucidin(褐霉素)抗菌谱似万古细菌易产生耐药性，需联合用药不易入CSF毒低可静滴，口服2008-6-26抗菌药物的多样化选择磷霉素的客观评价化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF广谱，对常见致病菌具良好作用毒性低，肝肾功能不全者安全使用价廉2008-6-26抗菌药物的多样化选择（六）氟喹诺酮类广谱：大多G+、G-菌有效，G－为主，耐药菌，衣原体，支原体，军团菌，分支杆菌等胞内病原；杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广；胞内穿透力强；作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用！细菌耐药快，交叉耐药2008-6-26抗菌药物的多样化选择新氟喹诺酮常用喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星）：1、抗菌谱广；2、组织穿透性好（浓度高）；3、对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好；4、部分有抗厌氧菌作用；5、部分有抗结核菌作用；司帕沙星Sparfloxacin：广谱，

T1/2b18-20h；洛美沙星Lomefloxacin：广谱，T1/2b7h；氟罗沙星Fleroxacin：相当于氧氟沙星；T1/2b10-13h，不良反应较多(>0.4)妥舒沙星Tosufloxacin：对G+菌、厌氧菌(包括脆弱类杆)；对G－相当于环丙；血药浓度低，T1/2b>3h2008-6-26抗菌药物的多样化选择（七）氨基糖甙类抗生素重要的常用抗生素静止期杀菌剂：革兰阴、阳性菌有效，厌氧菌无效浓度依赖性抗生素PAE、金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、4-8h稳定；不需作过敏试验耐纯化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性：----可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用价格便宜（严重病例联合用药）2008-6-26抗菌药物的多样化选择常用氨基糖甙类 不耐霉 耐霉庆大 奈替米星Netilmicin卡那(限用)

阿米卡星Amikacin妥布(绿脓)

异帕米星Isepamicin西索米星Sisomicin小诺、核糖链(结核)

2008-6-26抗菌药物的多样化选择毒性

卡链西梭庆妥4.73.62-91.270.4卡阿米西梭庆妥1.61.51.40.50.4

肾毒妥<庆阿米<奈替、异帕神经肌肉阻滞新>链>卡，阿米>庆、妥前庭毒耳蜗毒可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重2008-6-26抗菌药物的多样化选择（八）大环内酯类1、抗菌机制主要是与细菌核糖体的50S亚单位结合，从而抑制蛋白质的合成；2、14元环大环内酯药红霉素；半合成的15元大环内酯类阿奇霉素(Azithromycin)；3、半衰期长，组织内浓度高（可达同期血浓度的10～100倍）；4、经肝胆系统排泄；2008-6-26抗菌药物的多样化选择大环内酯类衣原体，支原体，军团菌，弓形体有效；易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、

阿司咪唑、麦角胺等；阿奇霉素等不良反应明显减少；2008-6-26抗菌药物的多样化选择（九）其他：1、克林霉素抗菌谱：G+球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性骨组织浓度高；经肝胆系统排泄；选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染；潜在致畸作用，妊娠期禁用！2008-6-26抗菌药物的多样化选择（九）其他：2、甲硝唑、替硝唑机制：抑制厌氧菌DNA合成抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染：对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌组织细胞穿透力强2008-6-26抗菌药物的多样化选择（九）其他：3、四环素类多西环素、美满霉素(米诺环素，Minocycline）口服生物利用度较高，分布广，血半衰期较长（11.1～22.1h）、使用方便脂溶性高,组织细胞穿透力强，组织内和细胞内药物浓度高，胆汁和尿中的浓度比血药浓度高10～30倍,生殖、泌尿道感染；其抗菌作用最强,对Ct、Uu有较好的抑制作用,是治疗支原体首选药物之一；不良反应有头晕、倦怠、恶心、呕吐、食欲不振等,加大或延长药物剂量可使血清氨基转移酶升高,加重肾功能不全者的肾损害；2008-6-26抗菌药物的多样化选择（十）合理用药基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药2008-6-26抗菌药物的多样化选择合理用药基本原则及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、

联合用药)2008-6-26抗菌药物的多样化选择正确合理的给药方案合理给药根据药物的性能和治疗需要确定剂量、疗程和给药途径注意使感染部位达到有效药物浓度依据感染的转归和细菌学结果调整方案2008-6-26抗菌药物的多样化选择抗菌药物—根据杀菌活性分类-内酰胺类（P、Cef、头霉素、氨曲南、碳烯类）；克林和大环（红、克）、四环在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数第一大类：

时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）2008-6-26抗菌药物的多样化选择第二大类浓度依赖杀菌作用药物氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑、阿奇霉素投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大；24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数；抗菌药物—据杀菌活性分类2008-6-26抗菌药物的多样化选择抗菌药物合理应用的药理学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数 药物 高于MIC时间 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MIC 四环、万古、链阳氨基糖苷、氟喹酮 2008-6-26抗菌药物的多样化选择两性霉素B细胞膜与麦角固醇结合，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性氮唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜

抗菌谱和抗菌活性差异很大卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有加乘作用制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义CYP-450=细胞色素P-450.AndrioleVT.J

AntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.NewYork:ChurchillLivingstone,2000:448-459;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.氟胞嘧啶(5-FC)干扰DNA和

RNA合成联合治疗（十一）抗真菌药物的作用靶位和疗效2008-6-26抗菌药物的多样化选择（1）氟康唑（Fluconazole）抗菌谱窄，对念珠菌、隐球菌抗菌活性高，对曲霉菌、毛霉菌无效，对念珠菌属中的克柔念珠菌、光滑念珠菌耐药生物利用度高,口服吸收90%以上；分布于所有体液，能进入脑脊液（为血浓度的60%）；80%经肾排泄，尿浓度高；t1/227—37h，一般第一天400~800mg，以后每天200~400mg，但真菌脑膜炎剂量一般需较大（400~800mg/天可持续给药2—3周）；与其他药物相互作用少；2008-6-26抗菌药物的多样化选择

体外抗真菌药敏试验指导用药

MIC×50＝要求的日剂量

<4µg/ml200mg/d

4-8µg/ml200～400mg/d

8-16µg/ml400～800mg/d16-32µg/m≥800mg/d

Hopenthaletal,DiagnMicrobInfectDis,2004,48:153-160MIC剂量2008-6-26抗菌药物的多样化选择（2）伊曲康唑高度亲脂性,尤其亲角质性;对皮肤真菌有较好疗效;有“药物后效应”--可达6个月对念珠菌、组织胞浆菌及部分曲菌（牙生菌，青霉）有较好作用；口服吸收好，皮肤、水泡液浓度高脂溶性好，与食物同服增加吸收，蛋白结合率99%t1/215—20h，一般每天给药1—2次（200～400mg）中枢神经系统的渗透性差（隐球菌性脑膜炎）；2008-6-26抗菌药物的多样化选择（3）两性霉素B（AmphotericinB）广谱抗真菌活性：是目前临床上抗真菌谱最广的抗真菌药物，对隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛霉菌均有较好抗菌活性，而部分曲菌耐药对大多数真菌都是一线药物很少发生耐药性口服不吸收；组织浓度不高，脑脊液浓度仅为血浓度2-4%t1/2为24h，主要经肾缓慢排出2008-6-26抗菌药物的多样化选择GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;SawayaBPetal.JAmSocNephrol1995;6:154-164;

TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;MarcoFetal.Diagn

Microbiol

Infect

Dis1998;31:33-37.与真菌细胞膜的麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，使细胞内容物漏出；哺乳类细胞也含有固醇；据推测，两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤是通过同一机制；副作用:毒性大。寒颤,发热；头痛恶心、呕吐；肝、肾损害以肾为主；低钾，心律紊乱；血小板减少AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;FUNGIZONE®IntravenousPackageInsert.Apothecon®(ABristol-MyersSquibbCompany),April1998;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett'sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000:448-459.AmphotericinB2008-6-26抗菌药物的多样化选择AmphotericinB给药方法见光易分解：避光逐渐增加剂量，开始1-5mg或0.02～0.1mg/kg，逐渐增至0.6～0.7mg/kg给药先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用盐水，每次静滴6h以上，静滴浓度不超过10mg/100ml；有时需加1-5mgDXM及5%碳酸氢钠与5ml（PH>4.2）鞘内注射，开始0.05~0.1mg/次，逐渐增加，最大<1mg；鞘注浓度不超过25mg/100ml,并与DXM一起缓慢注射；局部用药（超声雾化等）每次5~10mg，用蒸馏水，不能用生理盐水；2008-6-26抗菌药物的多样化选择（4）Cancidas--卡泊芬净（科赛斯）棘白菌素类：有效成分（Caspofunginacetate）是一半合成的多肽（Echinocandin），是一个无菌的冻干产品，为一静脉制剂，必须贮藏于2-8℃的冰箱。适应症：其他抗真菌药物（如两性霉素B及脂质体，伊曲康唑等）难以控制的或不能耐受的曲菌感染。对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药对念珠菌分离株无天然耐药

2008-6-26抗菌药物的多样化选择(5)伏立康唑-Voriconazole新的三唑类（triazole）抗真菌药物既有针剂也有片剂，适合于序贯治疗。作用机制：抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇脱甲基作用--麦角甾醇合成：消耗麦角固醇、毒性固醇物质聚集、细胞质膜损伤适应症：1.侵袭性曲霉菌病

2.氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念珠菌）3.由足放线菌属菌种（ScedosporiumSpp.）和镰刀菌属菌种（FusariumSpp.)引起的严重真菌感染。2008-6-26抗菌药物的多样化选择二、临床常用感染指标检测的意义

（一）血常规指标检测血WBC+N分类血小板计数血清CRP血沉2008-6-26抗菌药物的多样化选择（二）PCT参考值及临床意义<0.05ng/ml正常人，无SIRS<0.5ng/ml有局灶感染可能，SEPSIS的可能性低0.5~2ng/ml临界状态，为中度SIRS，可能为感染；也可以是其他因素（重伤、大手术、心源性休克）；6-12小时后复查>2ng/ml

重度SIRS，最大可能SEPSIS，10~100ng/ml严重全身性感染、重度脓毒症,脓毒性休克、MODS等。2008-6-26抗菌药物的多样化选择PCT在危重病临床上的应用一、早期诊断细菌感染和Sepsis，并判断严重程度和预后二、鉴别病毒和细菌性感染（病毒感染时PCT正常或轻中度升高，极少超过2.0ng/ml）三、观察疗效，指导抗生素的应用：PCT持续不降，说明抗菌无效!四、创伤、手术并发症评估：严重创伤和重大手术可引起PCT轻中度升高，一般不超过2ng/ml；再次升高提示合并感染五、重症坏死性胰腺炎中的作用：合并感染时，PCT持续增高六、自身免疫性疾病：急性发作时PCT正常；七、感染与排斥的鉴别：排斥时PCT正常；感染时明显升高2008-6-26抗菌药物的多样化选择（三）内毒素鲎试验的临床意义1、内毒素在2h就可以出结果，不必等漫长的细菌培养过程，有助于早期判断感染的细菌种类判断（是革兰氏阴性菌或是阳性菌感染）；及是否存在内毒素血症；2、内毒素血症多随病情恶化而加重，随病情缓解而减轻。因此,内毒素可以作为一个衡量病情和判断预后的参考指标；3、可用于指导临床治疗、判断疗效和筛选恰当的药物。鲎试验是一种内毒素检测，不能检测到病源菌；确定诊断要靠血培养作细菌学检查证明；2008-6-26抗菌药物的多样化选择（四）抗原检测

GM(半乳甘露聚糖)试验---曲霉感染诊断对中性粒细胞减少患者，GM检测曲霉(每周2次筛选试验)敏感率为89.7-94.4%，特异性高达94-98.8%GM检测对于非中性粒细胞缺乏患者的可靠性不佳，其结果常受其他因素干扰。MorrisseyC.O,etal.MedMycol.2006;44:s333-s348.MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.2008-6-26抗菌药物的多样化选择GM---test：局限性结果阴性不能排除IA-高危患者1周监测2次，成人化疗患者中最好的检测方法；应在经验性抗真菌治疗前进行检测；出现阳性结果应取另一份标本再次测定。尚未评价在新生儿或儿童血清中的表现GM检测尚未得到广泛评价：血浆、尿液、BAL、CSF青霉菌、交链包属真菌、拟青霉菌可出现交叉反应2008-6-26抗菌药物的多样化选择（一）院内感染特征1、耐药菌感染为主；条件致病菌为主2、伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免役缺陷、老年等3、大多与医疗有关：手术、ICU、抗生素经验性治疗在前，药敏结果滞后；细菌阳性检出率低；4、机体免疫功能不同程度的下降或缺陷；5、常用抗生素疗效差，原用有效的抗生素失败；6、治疗困难、死亡率高！常见菌：葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科细菌、非发酵菌、真菌2008-6-26抗菌药物的多样化选择各系统医院感染的构成情况（主要部位）感染部位全国资料上海地区下呼吸道感染32.2%33.1%尿路感染-19.6%伤口感染11.9%9.2%胃肠道感染10.9%8.7%皮肤软组织感染6.7%5.6%血流感染2.1%4.2%2008-6-26抗菌药物的多样化选择我院2006年菌种及耐药情况总结5、对于多数G+菌，万古霉素、利福平、Linezolid等药物敏感性高。但应关注肠球菌（耐万古霉素）3、酶抑制剂复合制剂对临床大多数G-性菌保持高度敏感，且头孢哌酮/舒巴坦具有优异的性价比。2、现大肠、肺克（ESBL）产酶率高，分别达60.14%和48.25%，因此应慎重使用三代头孢及氨曲南。4、嗜麦芽窄食单胞菌的耐药形式严峻，需关注临床碳青酶烯类药物合理使用。1、整体院内致病菌以G－菌为主，大肠、肺克比例高，但在ICU科室肺克、铜绿、嗜麦芽、洋葱等非发酵菌为主。2008-6-26抗菌药物的多样化选择06/07所有分离致病菌中占前10位致病菌

2006菌种菌株数2007菌种菌株数大肠埃希菌875大肠埃希菌1131白假丝酵母菌689白假丝酵母菌809肺炎克雷伯菌481肺炎克雷伯菌592金黄色葡萄球菌410金黄色葡萄球菌447铜绿假单胞菌348铜绿假单胞菌392洋葱伯克霍尔德菌274嗜麦芽窄食单胞菌222嗜麦芽窄食单胞菌224洋葱伯克霍尔德菌200鲍曼不动杆菌178表皮葡萄球菌175表皮葡萄球菌128鲍曼不动杆菌157粪肠球菌121肺炎链球菌135总数3728总数42602008-6-26抗菌药物的多样化选择阴性菌分离致病菌中占前5位致病菌

2006年菌种2007年菌种大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌洋葱伯克霍尔德菌2008-6-26抗菌药物的多样化选择阳性菌分离致病菌中占前5位致病菌

2006年菌种2007年菌种金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌粪肠球菌肺炎链球菌肺炎链球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌2008-6-26抗菌药物的多样化选择抗菌药物

大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌嗜麦芽窄食单胞菌头孢他啶200660.6049.0010.304.0028.70头孢他啶200770.0055.8023.279.5035.00头孢哌酮200661.1049.6019.3039.8042.60头孢哌酮200770.6056.6440.2838.0226.96头孢哌酮/舒巴坦20062.905.3014.506.1026.60头孢哌酮/舒巴坦2007-----哌拉西林/他唑巴坦20061.405.7013.702.5069.40哌拉西林/他唑巴坦20074.5512.2027.256.0348.44阿米卡星200610.2021.306.0023.4055.60阿米卡星200712.5615.805.8872.4575.69头孢吡肟200660.1047.708.605.5054.50头孢吡肟200767.2047.8015.3437.9785.71亚胺培南20060.200.4027.1030.00100.00亚胺培南20070.900.7026.12

18.09100.00妥布霉素200649.5028.507.8090.3054.80妥布霉素200756.5629.5721.7988.4479.55复方新诺明200679.3053.8089.004.8028.30

复方新诺明200767.7951.6189.6911.2222.83全院前5位革兰阴性菌药敏比较

2008-6-26抗菌药物的多样化选择抗菌药物

金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌粪肠球菌粪肠球菌屎肠球菌呋喃妥因20060.890.00－0.0017.89呋喃妥因20070.200.00-0.0010.60万古霉素20060.000.000.001.556.25万古霉素20070.000.000.001.703.40Linezolid20060.000.00-0.002.22Linezolid20070.000.00-0.800.00全院分离率占前5位的革兰阳性菌药敏比较

2008-6-26抗菌药物的多样化选择真菌绿脓杆菌四、细菌耐药机制及治疗对策抗生素干预策略三代头孢菌素克雷白菌属大肠杆菌属(产ESBLs)伊米培南过度使用三,四代头孢菌素不覆盖肠球菌属耐药万古霉素选择耐万古霉素肠球菌（VRE）不动杆菌属过多应用抗生素干预策略Bernsteinetal,Chest19952008-6-26抗菌药物的多样化选择院内病人感染的现状--新兴致病菌革兰阴性杆菌ESBLs产BushI型酶的：克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属细菌（产气阴沟肠杆菌）沙雷氏菌不动杆菌（鲍曼不动杆菌）肠球菌VREMRSA，MRSE艰难梭菌耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)耐喹诺酮淋球菌，大肠杆菌绿脓杆菌混合感染多，病原菌难定；临床表现不典型2008-6-26抗菌药物的多样化选择细菌耐药的主要机制细菌耐药最主要的机制：产生β–内酰胺酶，约占80%。其他耐药机制包括：细胞膜通透性改变：如绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药为D2通道缺失

细胞靶部位改变：如MRSA就是PBP2变为PBP2’，使金葡菌耐甲氧西林。

细菌泵出机制的建立：如绿脓杆菌、不动杆菌对亚胺培南耐药。细菌缺乏自溶酶抗菌药物的多样化选择灭活酶的产生-内酰胺酶：最主要的灭活酶（已发现近300种）氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素红霉素林可霉素、克林霉素抗菌药物的多样化选择1、ESBLs的特点由细菌质粒介导:由破坏氨苄西林和一代头孢菌素的简单的－内酰胺酶突变而来(在TEM-1、TEM-2和SHV-1基本结构基础上有1~4个氨基酸突变而致)；可以被β–内酰酶抑制剂所抑制；能水解氧亚氨基β–内酰胺(Oxyiminoβ-lactam)抗生素（他啶、曲松、噻肟、氨曲南，包括四代：匹罗、吡肟）；主要由肺炎克雷伯、大肠杆菌产生，也可由其他肠杆菌科细菌，不动杆菌以及铜绿假单胞菌产生；ESBLs通常与氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、SMZ-TMP耐药相伴随。2008-6-26抗菌药物的多样化选择易产AmpC酶的细菌肠杆菌属 (阴沟肠杆菌) (产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌易产ESBL的细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌2、易产AmpC酶与ESBL的细菌2008-6-26抗菌药物的多样化选择临床医生如何区分ESBL和AmpC酶从常规药敏报告中判定

高产AmpC酶

ESBL三代头孢 耐药 耐药/中敏/敏感头霉菌素 耐药 敏感含酶抑制剂 耐药 敏感头孢吡肟 敏感 耐药/中敏/敏感碳青霉烯类 敏感

敏感2008-6-26抗菌药物的多样化选择产ESBLs菌的治疗对策.碳青霉烯类，如亚胺培南/美罗培南.β-酰胺/酶抑制剂，如舒普深、特治星.头霉烯类抗生素，如头孢美唑、头孢西丁.氨基糖苷类抗生素，如阿米卡星、妥布霉素（四代头孢菌素(马斯平)部分敏感）对ESBLs定植或感染的病人要采取隔离措施：带手套、穿长衣等；2008-6-26抗菌药物的多样化选择产AmpC酶细菌的的治疗对策青霉素类、头霉素类、单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素（亚胺培南/美罗培南）敏感2008-6-26抗菌药物的多样化选择3、金属-内酰胺酶可分为三组

（根据酶水解底物的不同）3a组金属酶：可水解青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类，对头孢菌素类的水解速率通常比碳青霉烯类慢，不能水解氨曲南。包括脆弱拟杆菌产生的CcrA，铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌产生的IMP酶，嗜麦芽寡养单胞菌产生的L1酶及蜡样芽孢杆菌Ⅱ酶。3b组金属酶：易于水解碳青霉烯类，但并不导致青霉素类、头孢菌素类耐药。包括气单胞菌属的CphA/CphA2、ACP、Imis、AsbM1、AsA-1、Azh，洋葱伯克霍尔德菌、芳香黄杆菌金属酶。3c金属酶：主要水解头孢菌素类和碳青霉烯类。2008-6-26抗菌药物的多样化选择4、非发酵菌

(不发酵葡萄糖)土壤杆菌属无色杆菌属鲍特菌属布鲁菌属弗朗西丝菌属假单胞菌属不动杆菌属产碱杆菌属莫拉菌属黄杆菌属丛毛单胞菌属抗菌药物的多样化选择非发酵菌治疗：β-內酰胺类及酶抑制剂，如特治星、舒普深、替卡西林/棒酸

醋酸钙不动杆菌:β-內酰胺酶抑制剂，头孢他啶，亚胺培南铜绿假单胞菌:β-內酰胺酶抑制剂，亚胺培南，头孢他啶嗜麦芽窄食单胞菌:β-內酰胺酶抑制剂，头孢他啶，复方新诺明洋葱伯克霍菌

:

β-內酰胺酶抑制剂，头孢他啶，复方新诺明

抗菌药物的多样化选择增加药敏试验药物替加环素Tigecycline多粘菌素B/粘菌素联合药敏试验使用特效药物：舒普深等含舒巴坦的药物是针对鲍曼不动杆菌感染的特效药

针对PDR-ABA的临床策略2008-6-26抗菌药物的多样化选择四环素类治疗鲍曼不动杆菌大多数分离株耐四环素，许多株对米诺(美满霉素）和多西环素敏感替加环素（Tigecycline）逃离所有的泵出机制临床用tigecycline治愈*WilsonP,ECCMID2004,poster9382008-6-26抗菌药物的多样化选择（2）铜绿假单胞菌产ESBL：3代无效,酶抑制剂有效产AmpC低产：3代有效高产：3代及酶抑制剂无效膜通透性低（porinD2）

：仅亚胺培南耐药，不影响美罗培南生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效主动外排系统（MexAB-OprM）：碳青霉烯类无效且多重耐药产β-内酰胺酶PBPs改变：2008-6-26抗菌药物的多样化选择（3）嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗药物

复方新诺明酶复合制剂头孢他啶环丙沙星阿米卡星多西环素2008-6-26抗菌药物的多样化选择（4）黄杆菌生物学特性与嗜麦芽寡养单胞菌相似耐药情况：泰能、氨曲南、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶（70.8%）

相对敏感：哌拉西林/三唑巴坦、

头孢哌酮/舒巴坦（29.1）研究较少，机制不清

2008-6-26抗菌药物的多样化选择耐甲氧西林葡萄球菌定义MRS：即对耐酶青霉素（甲氧西林）耐药的葡萄球菌（Methicillin-ResistantStaphylococcus,）MRSA：耐甲氧西林金葡菌（Methicillin-ResistantStaphylococcusAureus,

）最早发现，流行很广MRCNS：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（Methicillin-ResistantCoagulaseNegativeStaphylococcus,

），其中最主要的是MRSE。VRSA：2002年美国已报告耐万古金葡菌（MIC>128ug/ml）。VRE：耐万古霉素的肠球菌。2008-6-26抗菌药物的多样化选择葡萄球菌感染的药物选择

首选 可选不产酶 青G 红、林可、青V产酶

耐酶青 红、一代头孢、万古耐甲氧西林

万古 阿米卡星、奈替米星(MRSA,MRSE) 替考拉宁

SMZ-TMP、

利福平(合用)肠球菌

氨青

氟喹诺酮、磷霉素2008-6-26抗菌药物的多样化选择肠球菌耐药机制与流行病学

耐万古肠球菌主要是屎肠球菌；

1988年英国首先报道发现耐万古霉素的肠球菌（VRE）

屎肠球菌对万古霉素耐药程度高于粪肠球菌VRE耐药基因是质粒传播，也可传给其他G+菌，如：金葡菌；耐药机制是靶部位发生改变；细胞壁渗透性改变；自1988年首次报告VRE以来，发生率逐年增加；美国CDC1993年报道美国院内感染病人中VRE已增至13.6%，我国报告屎肠球VRE达17%（重庆）。2008-6-26抗菌药物的多样化选择葡萄球菌感染治疗葡萄球菌β-内酰胺酶（-）β-内酰胺酶（+）首选青霉素G（仅5%左右的菌株）

耐酶青霉素mecA基因：复合青霉素（-）一代头孢二代头孢

万古霉素、替考拉宁去甲万古霉素

利福平、磷霉素mecA基因：氧氟沙星、环丙沙星

（+）阿米卡星、奈替米星SMZco、米诺环素等

首选首选次选恶唑烷酮类(Oxazolidinones)：利奈唑胺（斯沃）2008-6-26抗菌药物的多样化选择6、其他致病菌感染脆弱类杆菌 甲硝唑 氯、克林、头霉素厌氧球菌 青G（氨青）、克林、甲硝唑头霉素、β-內酰胺酶抑制剂、亚胺培南2008-6-26抗菌药物的多样化选择五、特殊病人及部位感染的用药（一）肾功能减退时应用抗菌药的减量法轻度肾功能损伤 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10肾功能损害病人肌酐清除率

剂量调整40-60ml/min 正常剂量的一半<40ml/min 正常剂量的1/32008-6-26抗菌药物的多样化选择肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用1、可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、氯霉素、多西环素、克林霉素、甲硝唑、

氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟

异烟肼、利福平、乙胺丁醇、酮康唑2、可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、

头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南；3、不宜应用：氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星等）

头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定；氟胞嘧啶、万古霉素、两性霉素B（确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用）；2008-6-26抗菌药物的多样化选择（二）肝功能减退时抗菌药物的应用1、避免使用药物

大环内：酯化物具肝毒性；林可类：清除减少转氨酶增高 氯霉素：在肝内代谢减少，血液系毒性 四环素、土霉素：严重肝脂肪变性 磺胺类：引起高胆红素血症异烟肼、利福平：可致肝毒性，可致高胆红血症

酮康唑、咪康唑、两性B：肝毒性、黄疸

2008-6-26抗菌药物的多样化选择2、严重肝病时减量慎用：哌拉、阿