诊断性试验循证分析与评价

关于诊断性试验循证分析与评价2诊断性试验循证分析与评价教学要求：

1、了解诊断性试验研究现状与发展方向；2、熟悉诊断性试验研究评估的基本要求；3、掌握诊断试验的常用指标；4、掌握诊断性试验证据的评价方法。

第2页,共60页，2024年2月25日，星期天3HowtoUseanArticleAboutaDiagnosticTest

RomanJaeschke,GordonH.Guyatt,DavidL.Sackett,andtheEvidenceBasedMedicineWorkingGroup

BasedontheUsers‘GuidestoEvidence-basedMedicineandreproducedwithpermissionfromJAMA.(1994;271(5):389-391)and(1994;271(9):703-707).Copyright1995,AmericanMedicalAssociation.

《循证医学》

Evidence-basedMedicine王家良，人民卫生出版社2005年8月—本节课内容的出处第3页,共60页，2024年2月25日，星期天4医学是一门不确定性的科学和可能性的艺术

—WilliamOslerMedicineisascienceofuncertaintyandanartofprobability.

第一节

诊断性试验在临床医学中的重要性第4页,共60页，2024年2月25日，星期天5第5页,共60页，2024年2月25日，星期天6循证诊断第6页,共60页，2024年2月25日，星期天7诊断性试验发展方向快速诊断试验（RDTs）因此，今后对诊断性试验的开发，要按照临床流行病学的方法学创最佳证据的要求，重视研究的质量，需要事前做好设计方案、确定金标准和观察指标，而且对病例选择、样本含量、盲法试验、重复性试验等内容。第7页,共60页，2024年2月25日，星期天8第二节对诊断性试验研究评估的基本要求

一、金标准的确定指当前临床医师公认的诊断疾病最可靠的方法，也称标准诊断。用金标准将患者，正确区分“有病”或“无病”。它可以包括病理活检、手术发现、微生物培养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。二、盲法的使用单盲：是指在诊断性试验中，

判断试验的人不知道该病例用金标准诊断“有病或无病。”双盲:检测者不知道被检测者是否有病；同时，应用“金标准”者与应用被检试验者双方均不知道对方的检测结果。（防“诊断猜疑”偏倚Diagnosticsuspicionbias—比如：CT显示肺部包块，我们很可能就能“看到”原先没有看到的相应阴影；如果知道超声心动图的结果，我们很可能“听到”原先未听到的杂音）

第8页,共60页，2024年2月25日，星期天9三、研究对象的选择（被检人群情况）

研究对象包括两组：一组是用金标准确诊“有病”的病例组，病例组应包括各型病例。另一组是金标准证实为“无该病”的其它病例（各型、各期），特别是易混淆的病例，称对照组。病人人群的代表量应足够大、广。以确保检测差异不是由年龄、性别、饮食、活动等非疾病因素所造成。诊断性试验的真正价值在于它能够鉴别目标疾病与其他容易混淆的疾病或状态。如Thomson在36例晚期结直肠癌病人的诊断试验中，发现有35例病人癌胚抗原(Carcino-embryonic-antigen)升高，而在正常人和其他的病人则癌胚抗原水平很低。因此，他们断定癌胚抗原在诊断结直肠癌方面很有价值，甚至作为筛选手段。但后来的研究发现，如果将病人人群扩展到早期结直肠癌病人和其他癌症病人以及其他消化道疾病，癌胚抗原的诊断准确度就明显下降。因此，癌胚抗原已不再作为诊断和筛选指标，只作为结直肠癌病人的随访指标。

第9页,共60页，2024年2月25日，星期天10四、诊断性试验与金标准结果作比较判断新诊断性试验的临床价值，应当将其结果与金标准诊断的结果进行同步对比，评估时要求每个病例，必须都有两项（即金标准与新试验）检查的结果，并按要求列出四格表。第10页,共60页，2024年2月25日，星期天11

金标准有病无病合计阳性真阳性（A）假阳性（B）A＋B

阴性假阴性（C）真阴性（D）C＋D

合计A＋CB＋DA＋B＋C＋D四格表的排列诊断试验第11页,共60页，2024年2月25日，星期天12第三节循证医学中诊断性试验常用的指标

一、敏感度（sensitivity,SEN=a/a+c）诊断性试验检测为阳性的病例在用金标准确定为“有病”的病例中所占的比例。敏感度越高，漏诊率(1—SEN)越少

，易误诊，有助于排除相应的疾病。第12页,共60页，2024年2月25日，星期天13二、特异度(specificity,SPE=d/b+d)

诊断性试验检测为阴性的受试者在用金标准确定为“无病”的受试者中所占的比例。特异度越高，误诊率(1—SPE)越低

，易漏诊。有助于确定诊断。第13页,共60页，2024年2月25日，星期天14

灵敏度和特异度的特点当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。区分诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。灵敏度高的试验适用于疾病漏诊可能会造成严重后果(AIDS)有几个假设诊断，为排除某病的诊断用于筛检无症状病人而该病的发病率又比较低，当试验结果呈阴性时，价值更大第14页,共60页，2024年2月25日，星期天15

特异度高的试验适用于凡假阳性结果会导致病人精神和肉体上严重危害时要肯定诊断时，当试验结果呈阳性时，价值更大第15页,共60页，2024年2月25日，星期天16三、阳性预测值（positive,+PV

诊断性试验检测为阳性的全部病例中，用金标准诊断为“有病”的病例所占的比例。

+PV=a/a+b）循证医学中诊断性试验常用的指标第16页,共60页，2024年2月25日，星期天17预测值的特点灵敏度越高的试验，阴性预测值越高；特异度越高的试验，阳性预测值越高；患病率的高低对预测值的影响更大。第17页,共60页，2024年2月25日，星期天18四、患病率(prevalence,PREV=a+c/a+b+c+d)

经诊断性试验检测的全部病例中，真正“有病”患者所占的比例。在级别不同的医院中，某种疾病的患者集中程度不同，故患病率差别大，从而影响阳性预测值的结果。第18页,共60页，2024年2月25日，星期天19例患病率对预测值的影响(1)监护病房CK诊断心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗CK+ 215(93%) 16 231 +PV=93%CK- 15 114(88%) 129 -PV=88%Total 230 130 360 Pre=64%普通医院CK诊断心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗CK+ 215(93%) 248 463 +PV=46%CK- 15 1822(88%) 1837 -PV=99%Total 230 2070 2300 Pre=10%

患病率×灵敏度+PV=

患病率×灵敏度＋(1-患病率)(1－特异度)第19页,共60页，2024年2月25日，星期天20例患病率对预测值的影响(2)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％一般人群

肝癌 非肝癌AFP+ 8 9999 10007 +PV=0.08%AFP- 2 89991 89993Total 10 99990 100000 Pre=10/10万

患病率×灵敏度+PV=

患病率×灵敏度＋(1-患病率)(1－特异度)第20页,共60页，2024年2月25日，星期天21例患病率对预测值的影响(3)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80 9990 10070 +PV=0.8%AFP- 20 89910 89930Total 100 99900 100000 Pre=100/10万第21页,共60页，2024年2月25日，星期天22例患病率对预测值的影响(4)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁人群 肝癌 非肝癌AFP+ 800 9900 10700 +PV=7.48%AFP- 200

89100 89300 Total 1000 99000 100000

Pre=1000/10万第22页,共60页，2024年2月25日，星期天23例患病率对预测值的影响(5)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁＋肝硬化人群

肝癌

非肝癌AFP+

8000

9000

17000

+PV=47.06%AFP-

2000

81000

83000 Total

10000

90000

100000

Pre=10000/10万第23页,共60页，2024年2月25日，星期天24例阳性预测值的计算AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％患病率＝10/10万人 肝癌 非肝癌AFP+

8 9999

10007 +PV=0.08%AFP-

2

89991

89993Total

10

99990

100000 Pre=10/10万

第24页,共60页，2024年2月25日，星期天25第四节循证医学诊断性试验的应用

一、ROC曲线的应用

ROC曲线又称受试者工作特征曲线(ROC(ReceiverOperatingCharacteristic)curve)在诊断性试验中应用的目的有二。

其一用于正常值临界点的选择其二用于优选性质类似的诊断性试验

第25页,共60页，2024年2月25日，星期天26受试者工作特性曲线(ReceiverOperatorCharacteristicCurve,ROC曲线)ROC曲线是用真阳性率(灵敏度)和假阳性率(1-特异度)作图所得曲线；第26页,共60页，2024年2月25日，星期天27

制图方法是以该试验的敏感度(真阳性率)为纵坐标(Y轴)，而以l一特异度(假阳性率)为横坐标(X轴)，依照连续分组测定的数据，分别计算SEN及SPE，按照平面几何的方法，将绘出各点联成曲线。即为ROC曲线。在曲线的各点中，距Y轴顶点直线距离最近的一点，即为正常值的最佳临界值。第27页,共60页，2024年2月25日，星期天28

用该点数值区分正常与异常，其敏感度及特异度都比较高，而误诊及漏诊例数之和最小。但是，作ROC曲线不能只靠一、二次试验结果，就想找到正确的临界点，一般要求最少有5组连续分组测定数据用以制图，才能达到预期的要求。表示灵敏度和特异度之间的关系。第28页,共60页，2024年2月25日，星期天29诊断性试验正常值临界点的选择

例10—l某医院采用餐后2h血糖测定，对诊断糖尿病者及非糖尿病患者进行连续检查，结果如表10—2，试问诊断糖尿病的临界值应确定在哪一个数值最正确?表中列出了SEN及l—SPE，分别将各组的SEN及l—SPE数据，分别在纵坐标和横坐标上绘出并连成曲线，即为ROC曲线。如图10—2在各点之中，距左上角直线距离最近的一点(曲线左起第4点)，就是该试验的临界值。故诊断糖尿病餐后2h血糖测量值，定为110mg／dl(6．1lmmol／L)最为恰当。第29页,共60页，2024年2月25日，星期天30

在表10-2中，随着血糖浓度的升高，敏感度下降而特异度升高。因此，敏感度和特异度中任何一个数值的提高，必然导致另一数值的降低。如选用餐后血糖100mg／dl。(5．55mmol／L)为临界值，则糖尿病的漏诊率(1—SEN)为11％，而有30％的非糖尿病受试者被误诊。如果将临界值定为130mg／L(7．22mmol／I。)，则可使漏诊率(1—SEN)上升到36％，而误诊率(1—SPE)仅为3％。当餐后血糖临界值定为110rug／I。(6．1lmmol／1。)时，该阈值的敏感度和特异度之和为最大．这时漏诊率和误诊率之和最小。因此，餐后血糖定为110mg／I．作为临界值最适当，恰与ROC曲线确定的临界值相同。第30页,共60页，2024年2月25日，星期天31CPK和

EKG

诊断心梗ROC曲线比较

假阳性率真阳性率（灵敏度）第31页,共60页，2024年2月25日，星期天32

ROC曲线在同一种疾病的两种或两种以上的诊断性试验的诊断中进行优选：可将两种诊断性试验的ROC，曲线作图，如图10—1所示，凡曲线顶点与纵坐标顶点最接近者(如CTscag)，就是二者之间最好的诊断性试验。漏诊率(1—SEN)误诊率(1—SPE)图10—1放射性核素扫描(RN)与CT扫描诊断脑肿瘤的ROC曲线第32页,共60页，2024年2月25日，星期天33二、似然比（likelihoodratio）的临床应用

似然比是诊断性试验综合评价的理想指标，它综合了敏感度与特异度的临床意义，而且可依据试验结果的阳性或阴性，计算某病例患病的概率，以便在诊断性试验检测后，更确切地对患者作出诊断。阳性似然比是真阳性率与假阳性率之比。通俗地说，是指有病的病人呈现阳性的可能性是无病的病人呈现阳性的可能性的多少倍。第33页,共60页，2024年2月25日，星期天34似然比的计算

疾病 非疾病试验+ a(a/a+c) b(b/b+d) +LR=Sen/(1-Spe)试验- c(c/a+c) d(d/b+d) -LR=(1-Sen)/SpeTotal a+c b+d a+b+c+d Sen=灵敏度；Spe=特异度，LR=似然比阳性似然比（positivelikelihoodratio,+LR）诊断性试验中，真阳性在“有病”患者中的比例与假阳性在无病例数中比例的比值。表明诊断性试验阳性时患病机会的比值，比值越大则患病的概率越大。

+LR=a/a+c/b/b+d=Sen/1-Spe第34页,共60页，2024年2月25日，星期天35评价诊断试验的各种指标例监护病房CK诊断心梗(CK<80=CK-)

心梗 无心梗CK+

215(93.48%)

16(12.31%)

231 +LR=7.6CK-

15(6.52%)

114(87.69%)

129

-LR=0.07Total 230 130 360 第35页,共60页，2024年2月25日，星期天36似然比的特点和应用比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率的影响；用于估计疾病概率；更科学地描述诊断试验第36页,共60页，2024年2月25日，星期天37验前概率、验后概率（Pre-testprobability）验前概率是指进行某项诊断试验前病人患某种疾病的估计概率。由于诊断试验不可能确切告诉我们病人是否有病。它只能帮助我们校正验前概率而得出验后概率，能明确的告诉我们此试验诊断的意义。验前比数=验前概率/(1–验前概率)验后比数=验前比数×似然比验后概率=验后比数/(1+验后比数)第37页,共60页，2024年2月25日，星期天38似然比应用举例例：某患者女性45岁，胸痛就诊，患冠心病概率为多少？文献资料，患病率1％若患者有典型心绞痛，其似然比=100验前比＝0.01/(1-0.01)＝0.01验后比＝0.01×100＝1验后概率＝1/(1+1)＝0.5＝50%若患者心电图检查ST段压低2.2mm，其似然比＝11验后比 ＝验前比×似然比＝1×11＝11验后概率＝11/(1＋11)＝91％第38页,共60页，2024年2月25日，星期天39

一个78岁的老年妇女，胃大部切除术后10天，近24小时出现气短且逐渐加重；同时感胸部不适，深呼吸时加重。体检发现腹部术区局部压痛，双肺底散在湿罗音。胸片显示右侧少量胸膜渗液。血气分析示PO270，氧饱和度92%。ECG仅示非特异性改变。该病人虽然术后一直用5000U肝素一天两次以预防深静脉血栓，但肺通气-灌注扫描(V/Qscan)

提示“中度可能”肺栓塞。

肺栓塞能不能诊断?是否开始全量的抗凝治疗?

病例分析第五节诊断性试验研究结果的评价第39页,共60页，2024年2月25日，星期天40?证据等级金字塔

(TheEvidencePyramid)第40页,共60页，2024年2月25日，星期天41ValueoftheVentilation/PerfusionScaninAcutePulmonaryEmbolismResultsoftheProspectiveInvestigationofPulmonaryEmbolismDiagnosis(PIOPED)JAMA.1990;263:2753-2759文献查新第41页,共60页，2024年2月25日，星期天42文献查新第42页,共60页，2024年2月25日，星期天43文献查新第43页,共60页，2024年2月25日，星期天44文献查新第44页,共60页，2024年2月25日，星期天45

一.

研究的结果可靠吗？

1、有无与“金标准”行“盲法”比较？2、被检人群的代表性是否足够大？是否包括不同严重程度？3、治疗和未治疗的病人？是否包括了适当的疾病谱？包括容易混淆的疾病？4、试验研究的结果有否影响病人做“金标准”检验？5、试验研究方法是否详细描述？别人能否重复其试验？二、研究的结果是什么?

有否计算似然比(likelihoodratio)或提供计算似然比所需的数据？三.结果对我的病人有无帮助？1、研究结果的可重复性及结果解释能否满足我的工作环境？2、研究结果能否用于我的病人？3、研究结果是否会改变我的治疗决策？4、病人是否因该试验而获益？诊断性试验研究结果的评价

使用指南第45页,共60页，2024年2月25日，星期天46研究结果

在PIOPED研究中，731个怀疑肺栓塞的病人进行了V/Q扫描和肺血管造影。肺血管造影是肺栓塞诊断的“金标准”。

1.在该研究中，造影有三种结果：

有肺栓塞不能确定无肺栓塞。

2.V/Q扫描结果分四级：高度可能中度可能低度可能正常或接近正常

第46页,共60页，2024年2月25日，星期天47一.

研究结果的可靠性判断

1.有无与“金标准”行“盲法”比较？

“金标准”

[在PIOPED研究中，他们选用肺血管造影作为“金标准”]

“盲法”：

[在PIOPED研究中，作者虽然没有明确声明“盲法”的使用，但从其试验整个过程来看，他们是严格采用“盲法”的]第47页,共60页，2024年2月25日，星期天48

2.被检人群情况

诊断性试验的真正价值在于它能够鉴别目标疾病与其他容易混淆的疾病或状态。因此在诊断性试验中，被检人群的情况应尽可能与临床实际场景相同。应包括早、中、晚期病人，轻、中、重病人、经过、未经过治疗的病人以及容易混淆的疾病。病人人群的代表性还应足够大，以确保检测差异不是由年龄、性别、饮食、活动等非疾病因素所造成。

[在PIOPED研究中，被检人群资料均详细交代，病人亦包括高度可能、中度可能和低度可能的肺栓塞病人]

—ThomsonDMP,KrupeyJ,FreedmanSO,GoldP.Theradioimmunoassayofcirculatingcarcinoembryonicantigenofthehumandigestivesystem.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica64.161-7(1969).第48页,共60页，2024年2月25日，星期天49验证偏倚[为了校正“验证偏倚”，PIOPED研究设立了第二个“金标准”。他们对136个“正常或接近正常”和“低度可能”但未行肺血管造影的病人及14个造影结果“不确定”的病人进行了一年的随访，未行抗凝治疗。结果无一例出现临床确定的肺栓塞。他们将这些病人并入无肺栓塞组，见表2.][这样，仍有50个病人不能确定。部分是“中度可能”或“高度可能”的病人，部分是未能随访的造影结果“不确定”的病人。]第49页,共60页，2024年2月25日，星期天50

表2.肺血管造影和V/Q扫描结果的关系（包括136个“正常或接近正常”和“低度可能”但未行肺血管造影的病人及14个造影结果“不确定”的病人）

V/Q扫描肺血管造影

有肺栓塞无肺栓塞

高度可能10214

中度可能105217

低度可能39273（199）正常或接近正常5126（50）合计251630（480）第50页,共60页，2024年2月25日，星期天514.试验方法是否描述得足够详细，以便让别人重复其试验？

试验方法的描述应包括病人的准备（饮食、应避免的药物、检验后应注意的事项）、试验过程、试验仪器、试剂、数据分析及解释方法等。

第51页,共60页，2024年2月25日，星期天52二．研究结果分析

是否计算似然比（likelihoodratio）或给出计算该比所需的数据？

验前概率（Pre-testprobability）的概念验前概率是指进行某项诊断试验前病人患某种疾病的估计概率。由于诊断试验不可能确切告诉我们病人是否有病。它只能帮助我们校正验前概率而得出验后概率，能明确的告诉我们此试验诊断的意义。似然比（likelihoodratio）是针对个体的概率。似然比是真阳性率与假阳性率之比。通俗地说，是指有病的病人呈现阳性的可能性是无病的病人呈现阳性的可能性的多少倍。＝敏感度/(1–特异度)第52页,共60页，2024年2月25日，星期天53

肺栓塞

V/Q扫描有无人数比例人数比例似然比高度可能

102102/251=0.4061414/630=0.02218.3中度可能

105105/251=0.418217217/630=0.3441.2低度可能

3939/251=0.155273273/630=0.4330.36正常或接近正常

55/251=0.020126126/630=0.2000.10合计

251630

表3.第53页,共60页，2024年2月25日，星期天54

如果病例分析中的老年女性病人验前概率是70%；V/Q扫描为高度可能(似然比为18.3)：验前比数=验前概率/(1–验前概率)=0.7/(1–0.7)=2.3验后比数=验前比数×似然比=2.3×18.3=42.1验后概率=验后比数/(1+验后比数)=42.1/(1+42.1)=0.98

但病人的V/Q扫描为中度可能(似然比为1.2)：验后比数=验前比数×似然比=2.3×1.2=2.76验后概率=验后比数/(1+验后比数)=2.76/(1+2.76)=0.73第54页,共60页，2024年2月25日，星期天55敏感度=41%特异度=98%阳性似然比=18.3阴性似然比=0.61

肺血管造影有栓塞无栓塞合计阳性10214116

阴性149616765

合计251630881表4.V/Q扫描与肺血管造影比较（设高度可能为阳性）V/Q扫描表5.V/Q扫描与肺血管造影比较（设正常或接近正常为阴性）

肺血管造影有栓塞无栓塞合计阳性246504750阴性512613合计251630881V/Q扫描敏感度=98%特异度=20%阳性似然比=1.23阴性似然比=0.1敏感度高易误诊，特异度高易漏诊第55页,共