高血压合理应用讲座

关于高血压合理应用讲座概述

目前我国高血压的治疗状况：“三低一瓶颈”：第2页,共71页，2024年2月25日，星期天如何用药？美国预防、检测、评估和治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC7）：指定的强适应症：强适应症利尿剂Β阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●第3页,共71页，2024年2月25日，星期天JNC7贯彻了循证医学的原则，全面评述了高血压的治疗方法。是未来数年内防止高血压临床实践的指导性文件，对我国的高血压的治疗及指南的制定有着重要的临床借鉴作用。本讲座以药物的作用为基础，以循证医学为依据，对5类抗高血压药物在高血压治疗中的地位进行介绍。第4页,共71页，2024年2月25日，星期天一、β受体阻断药在高血压治疗中的地位1.β受体阻断药用于高血压治疗的理论基础1.1从发病机制看应用的合理性：原发性高血压患者血压升高和靶器官损害的重要机制：交感神经过度激活降压外作用改善压力感受器的血压调节功能抑制RAAS减少肾素分泌降低心排血量β受体阻断药的作用机制第5页,共71页，2024年2月25日，星期天1.2质疑的理论基础骨骼肌血流减少血浆TGL升高，HDL降低糖耐量受损长期使用如何克服？选择性β1受体阻断剂选择性β1受体阻断剂选择性β1受体阻断剂α受体阻断作用的β受体阻断剂第6页,共71页，2024年2月25日，星期天2.循证医学的证据2.1β受体阻断剂治疗高血压安全有效尽管疗效与其他类降压药类似，但对不同人群疗效不尽相同。A.阿替洛尔虽能降低血压，但缺乏心血管保护作用，不如利尿剂、ARB或CCB——除飞机驾驶员，一般不建议将其作为降压治疗的首选药。但其他多种β受体阻断剂能显著降低心血管事件的风险。表1.第7页,共71页，2024年2月25日，星期天表1.美托洛尔高血压一级预防研究（MPHY）

【n=3234人，研究周期4.2年，中年男性】观察指标美托洛尔氢氯噻嗪死亡率△22%﹡冠心病事件△27%﹡总死亡率＜心源性死亡＜心源性猝死＜注：总死亡率、心源性死亡、心源性猝死是在两药血压降低程度相似的情况下第8页,共71页，2024年2月25日，星期天临床多项研究显示：β受体阻断剂在降低心血管事件和死亡率方面，并不逊色于ACEI和CCB，且可有效降低终点事件的发生率，是安全有效的一线降压药物。第9页,共71页，2024年2月25日，星期天B.β受体阻断剂用于老年单纯收缩期高血压（ISH）治疗的临床效果不如其他类别的降压药物——这可能与老年患者的血浆肾素活性偏低和β受体敏感性下降有关，也可能与研究所选的β受体阻断剂都是阿替洛尔有关。第10页,共71页，2024年2月25日，星期天2.2代谢综合症和易患糖尿病的高血压患者β受体阻断剂＋噻嗪类利尿剂——有增加新发糖尿病的危险，应避免用于代谢综合症或易患糖尿病的高血压患者。糖尿病患者40%-50%患高血压；非糖尿病人群20%患高血压。理论上β受体阻断剂不是代谢综合症和糖尿病患者的最佳选择，但也非禁忌：第11页,共71页，2024年2月25日，星期天①高血压合并糖尿病的患者心血管病风险显著提高。——其使用β受体阻断剂的益处明显超过相关风险。②涉及糖、脂代谢的主要是β2受体——β1受体阻断剂可避免。第12页,共71页，2024年2月25日，星期天大型英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）：在降低2型糖尿病和高血压患者的主要心血管终点（糖尿病相关死亡、全因死亡、各种糖尿病相关终点、急性心肌梗死、脑卒中、外周血管疾病和微血管疾病）方面，阿替洛尔与卡托普利同样有效，差异无显著性。第13页,共71页，2024年2月25日，星期天我国专家共识：对糖尿病合并高血压的降压治疗原则：①降压目标值＜130/80mmHg②利尿剂、β受体阻断剂、CCB或ACEI作为初始药物均得到临床研究的证实③多数患者需联用几种降压药物④联合用药中应该包括一种阻断RAAS的药物对代谢综合征的高血压患者的降压治疗，目前尚缺乏临床研究证据，可参照糖尿病患者的治疗方案。第14页,共71页，2024年2月25日，星期天3.年轻人群及老年人群中的应用年轻人群舒张期高血压——高体重指数和体重增加密切相关，其发病机制是高外周阻力的结果。高龄个体舒张期高血压的发展与体重增加的相关性较弱——是随年龄的增长和动脉弹性下降的结果（特别是女性患者）第15页,共71页，2024年2月25日，星期天中青年收缩期高血压患者的降压受心率和心输出量降低的影响。——高选择性β1受体阻断剂可抑制缓慢增加的交感神经激活所带来的心血管毒副作用：左室肥厚可得到有效逆转斑块破裂风险降低A粥样硬化进展延缓室颤阈值降低冠状A舒张充盈时间延长心脏负荷减轻接受β1受体阻断剂治疗第16页,共71页，2024年2月25日，星期天高龄收缩期高血压患者：β受体阻断剂的β1受体选择性、内在拟交感活性和α受体的阻断特性，对动脉血管的弹性影响不同：β受体阻断剂类型作用非选择性β受体阻断剂（普萘洛尔）使血管弹性更差中选择性β1受体阻断剂（阿替洛尔）降低中央大动脉收缩压方面无效高选择性β1受体阻断剂（比索洛尔）通过减慢脉波速度和减弱外周至大动脉的脉波反射强度，显著降低中央大动脉收缩压。单用或与利尿剂合用，减少脉压的效果优于CCB或ACEI单用。第17页,共71页，2024年2月25日，星期天4.中国专家的共识与推荐：2008高血压患者应用推荐类别证据级别大多数高血压患者的初始降压治疗药物之一单独或与其他降压药物联合使用ⅠA无并发症的患者个体化原则选择药物年轻患者积极考虑年老患者不首选ⅠC合并症或情况快速心律失常（窦性心动过速或心房颤动）ⅠC冠心病（心绞痛、心肌梗死后）ⅠA第18页,共71页，2024年2月25日，星期天高血压患者应用推荐类别证据级别合并症或情况慢性心力衰竭ⅠA交感神经活性增高（如高血压早期伴心率增快者）焦虑紧张等精神压力增加者围手术期高血压高循环动力状态、甲状腺功能亢进者ⅡaC第19页,共71页，2024年2月25日，星期天高血压患者应用推荐类别证据级别建议选用无内在拟交感活性对β1受体选择性较高或兼具扩血管作用的β受体阻断剂（如美托洛尔和卡维地洛）合并糖尿病慢性阻塞性肺疾病外周血管疾病ⅡaCβ受体阻断剂＋长效二氢吡啶类CCBⅠA高血压合并冠心病β受体阻断剂＋ACEI或β受体阻断剂＋ARBⅠA第20页,共71页，2024年2月25日，星期天高血压患者应用推荐类别证据级别慢性心力衰竭β受体阻断剂＋利尿剂＋ACEI或ARBⅠA代谢综合症易患糖尿病的高血压不推荐使用β受体阻断剂作为初始药物，尤其应避免β受体阻断剂＋利尿剂ⅡbC第21页,共71页，2024年2月25日，星期天5.结论交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一。循证医学证据表明，β受体阻断剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用。在获得进一步研究证据之前，β受体阻断剂仍可作为高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于心肌梗死病史、心绞痛、快速心律失常（如心房颤动）及心力衰竭的患者。第22页,共71页，2024年2月25日，星期天二.噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的地位循证医学证实，小剂量利尿剂无论是单用或联合应用，其降压疗效确切，达标率高；能显著降低高血压和高血压合并糖尿病患者心脑血管事件的发病率和死亡率适用于慢性心衰、冠心病高危因素、糖尿病和预防脑卒中再发的高血压患者。该类药物久经考验且价格低廉，在高血压治疗中有着毋庸置疑的地位第23页,共71页，2024年2月25日，星期天1.噻嗪类利尿剂的作用机制作用于髓袢升支的皮质部位和远曲小管前段，可抑制钠离子、氯离子的再吸收。1957年氯噻酮用于临床治疗高血压相当一段时间里噻嗪类利尿药位列高血压治疗方案中的第一阶梯用药。随着ACEI和ARB等新型抗高血压药物问世，加上长期应用可能引起糖代谢和脂质代谢异常、血电解质和尿酸代谢紊乱等不良反应，在高血压治疗中的地位一度发生动摇。2003：JNC7重新奠定了噻嗪类利尿药剂在高血压治疗中的地位。第24页,共71页，2024年2月25日，星期天2.噻嗪类利尿剂的确切降压效果大量随机研究（包括活性药物与安慰剂以及多种活性药物之间的对照研究）均明确证实高血压治疗效益来自降压本身。包括利尿剂等传统降压药物与新型降压药物疗效比较的20项临床研究表明，其长期治疗的降压疗效和安全性相似。第25页,共71页，2024年2月25日，星期天2.1ALLHAT试验：是目前为止最大规模的高血压临床研究严格双盲设计入选高血压患者33000以上，来自各级别医疗机构，包括各种高血压患者亚组结果：图：收缩压舒张压第26页,共71页，2024年2月25日，星期天3.噻嗪类利尿剂是药物联合治疗中的重要配伍者JNC7、2003：欧洲高血压指南均推荐噻嗪类利尿药和β受体阻断剂、ACEI

、ARB

、CCB和保钾利尿剂配伍。在3种或3种以上联合治疗方案中，也少不了噻嗪类利尿药。如：噻嗪类利尿药＋CCB＋ACEI或ARB；噻嗪类利尿药＋β受体阻断剂＋CCB＋ACEI或ARB；第27页,共71页，2024年2月25日，星期天4.噻嗪类利尿剂是现有最价廉的高血压治疗药物我国传统的小复方降压制剂：复方降压片、珍菊降压片、常药降压片和北京降压0号国外新上市的固定剂量的复方制剂，与ARBACEI、β受体阻断剂、等搭配——都含有小剂量噻嗪类利尿剂。含小剂量噻嗪类利尿剂的复方制剂，增效同时不增加成本，性价比高，不良反应少。固定剂量复方制剂服用方便，有利于提高患者的依从性，提高高血压的控制率。但我国高血压治疗用噻嗪类利尿剂存在不足：第28页,共71页，2024年2月25日，星期天5.噻嗪类利尿剂可预防和减少心脑血管事件Pasty等荟萃分析了包括ALLHAT和ANBP2在内的42项评价小剂量噻嗪类利尿剂的研究，结果显示，对比7种主要治疗策略（含安慰剂），噻嗪类利尿剂所有的预后终点事件（冠心病、充血性心衰、脑卒中、心血管疾病事件、心血管病因死亡率和总死亡率）都显著低于安慰剂组；对上述任何一项终点，β受体阻断剂，ACEI，CCB，α受体阻断剂，ARB等其他降压药并不优于噻嗪类利尿药。第29页,共71页，2024年2月25日，星期天表1.ALLHAT不同抗高血压药物治疗组的疗效对比观察终点CCB与利尿剂相比ACEI与利尿剂相比RR(95%CI)P值RR(95%CI)P值主要终点：CHDa0.98（0.9-1.07）NS0.99（0.91-1.08）NS次要终点：联合CVDb1.04（0.99-10.9）0.121.10（1.05-1.16）＜0.001单个次要终点：心衰1.38（1.25-1.52）＜0.0011.19（1.07-1.31）＜0.001a，CHD，冠心病，此处主要指致死性冠心病和非致死性心肌梗死；b，CVD，心血管疾病，此处主要指心血管疾病、卒中、心衰；CI：置信区间；RR：相对危险性；NS：无显著性第30页,共71页，2024年2月25日，星期天表2.降压药物选择的强适应症（JNC7）：强适应症推荐药物，心力衰竭噻嗪类利尿剂，β受体阻断剂，ACEI，ARB，醛固酮拮抗剂心肌梗死后β受体阻断剂，ACEI，冠心病高危因素噻嗪类利尿剂，β受体阻断剂，ACEI，CCB糖尿病噻嗪类利尿剂，β受体阻断剂，ACEI，ARB，CCB慢性肾病ACEI，ARB预防中风复发噻嗪类利尿剂，ACEI第31页,共71页，2024年2月25日，星期天6.噻嗪类利尿剂对代谢的影响采用终硬点（致死性或非致死性脑卒中和心肌梗死、心血管病因死亡、全因死亡）和以事件为基础的临床研究结果表明，降压治疗的获益总体上独立于所用的药物。在降低心血管事件发生率和死亡率方面，噻嗪类利尿剂与ACEI和ARB无差别。但有临床研究显示噻嗪类利尿剂组新发糖尿病比率显著高于ACEI和ARB组：ALLHAT：第32页,共71页，2024年2月25日，星期天ALLHAT：新发生糖尿病*总胆固醇≥240mg/dl****第33页,共71页，2024年2月25日，星期天如何看待噻嗪类利尿剂对糖代谢的影响？噻嗪类利尿剂对糖代谢的不良影响客观存在其在高血压合并糖尿病患者中具有确切的降压作用和降低心脑血管事件的发病率和死亡率JNC7：高血压合并糖尿病患者目标血压≤130/80mmHgUKDPD：对于高血压合并糖尿病患者，严格控制血压对降低糖尿病有关死亡、脑卒中、心肌梗死、外周血管疾病等各种心脑血管事件的意义比严格控制血糖更重要、更明显。——为达以上目标，通常联合2种或两种以上的降压药。噻嗪类利尿剂对代谢的不良影是剂量依赖性的第34页,共71页，2024年2月25日，星期天7.高血压合并糖尿病患者应用降压药注意小剂量噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB等降压药物联合应用，有利于血压达标并降低糖尿病伴高血压患者的心脑血管事件的发生率。对于有发生糖尿病风险的高血压患者或是只需1种降压药即可控制血压的糖尿病患者，宜选用ACEI、ARB或小剂量噻嗪类利尿剂，且随访血糖水平。噻嗪类利尿剂禁用于患有痛风、伴有低血钾或低血钠的高血压患者。联合用药最好是与ACEI、ARB合用。只要注意选择适应症、掌握合适的剂量，噻嗪类利尿剂的不良反应是可以避免的。第35页,共71页，2024年2月25日，星期天8.结论噻嗪类利尿剂是久经考验且价格低廉的抗高血压药物，循证医学证实，小剂量噻嗪类利尿剂无论单用或联合应用，其降压疗效确切、达标率高；能显著降低高血压和高血压合并糖尿病患者的心脑血管事件的发病和死亡率，适用于慢性心衰、冠心病高危因素、糖尿病和预防卒中复发的高血压患者，在抗高血压治疗中有着毋庸置疑的重要地位。第36页,共71页，2024年2月25日，星期天三.钙拮抗剂（CCB）在高血压治疗中的地位2004.中国高血压防治指南适用本：降压治疗的收益主要来自降压本身，要了解各类降压药在安全保证下的降压能力。循证医学大量证据证明：更有效地控制血压并使血压达标，对减少心血管事件十分重要：①患者得到益处的多少与血压达标密切相关，而药物的非降压作用应建立在有效降压的基础之上。②对于高危人群血压的轻度下降，会导致与一般人群完全不同的事件的下降比率。③早期血压控制是几乎所有终点事件（除心肌梗死）的重要因素。第37页,共71页，2024年2月25日，星期天关于CCB的争论1995：美国Psty和Furberg，CCB有增加心肌梗死的危险。但研究的对象是短效CCB而非长效CCB。第38页,共71页，2024年2月25日，星期天1.钙拮抗剂的降压能力1.1在东方人群中降压疗效较为突出——①2000年中国高血压联盟：HOT-china研究：以非洛地平为基础，必要时＋β受体阻断剂或ACEI，n=50000多例，10周后血压达标率（舒张压≤90mmHg）86.7%，个体差异小。几年后：全球血压达标率图：第39页,共71页，2024年2月25日，星期天②2003：BPL第二轮荟萃分析：各类降压药与各自安慰剂相比，CCB降低收缩压幅度最大，脑卒中与冠心病的相对危险亦最低。③JNC7：二氢吡啶类只有相对禁忌症，没有绝对禁忌症第40页,共71页，2024年2月25日，星期天1.2对老年高血压患者有较好的降压疗效①有关老年收缩期高血压的3项临床试验SHEP、Syst-Eur和Syst-China荟萃分析：图：治疗这类患者的益处与收缩压的明显下降有关。②HOT-china亚组分析也显示，老年收缩期高血压、高龄老年高血压患者，血压均得到理想控制③英国高血压学会2004版治疗指南（BST-Ⅳ）更是强调≥55岁或黑人高血压患者的初始治疗应首选CCB或利尿剂。第41页,共71页，2024年2月25日，星期天2.CCB与其他药物联合使用增强降压疗效，

改善临床预后：HOT-China：第一步：使用非洛地平单药5mg

第二步：非洛地平单药5mg＋小剂量β受体阻断剂或＋ACEI

特点：用药价格相对低，符合药物经济学

第42页,共71页，2024年2月25日，星期天CCB与其他药物联合使用增强降压疗效，改善临床预后：FEVER中国（2005.6，109所医院，n=10000，随访60个月）：非洛地平＋氢氯噻嗪（n=4841）VS安慰剂＋氢氯噻嗪（n=4870）第43页,共71页，2024年2月25日，星期天CCB与其他药物联合使用增强降压疗效，

改善临床预后：ASCOT-BPLA（2005.9）：氨氯地平地平＋培朵普利VS阿替洛尔＋氢氯噻嗪第44页,共71页，2024年2月25日，星期天中国高血压患者于西方高血压患者的临床特点不同：STONE、Syst-China试验（80、90年代）：中国高血压人群发生卒中/心肌梗死：8.0-8.7欧洲和美国血压人群发生卒中/心肌梗死：≈1HOT-China和FEVER试验表明，以二氢吡啶类长效CCB为主的联合治疗方案对中国高血压患者能有效达标，且依从性好，能进一步减少卒中等心脑血管终点事件，是一种重要推广意义的治疗模式。第45页,共71页，2024年2月25日，星期天3.CCB的非降压作用中国高血压防治指南（新）：不同类别降压药除降低血压外，有不同的其他作用。正是药物的不同作用为针对不同的临床选用提供了选择依据。2004.6VALUE试验：缬沙坦与氨氯地平比较，心肌梗死风险增加了19%（p＜0.02）——二氢吡啶类具有抗动脉粥样硬化（AS）的作用。第46页,共71页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类具有抗动脉粥样硬化（AS）的作用⑴改善内皮功能紊乱⑵在AS通路中的关键阶段发挥作用：①影响LDL代谢和泡沫细胞的形成②氧化应激③平滑肌细胞的改变④血小板聚集第47页,共71页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类具有抗动脉粥样硬化（AS）的作用的循证医学证据PREVENTINSIGHTELSA——CCB可缓解颈动脉-中层厚度（IMT），新版欧洲高血压指南将动脉粥样硬化列入了二氢吡啶类CCB的可能适应症中。第48页,共71页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类具有抗动脉粥样硬化（AS）的作用的循证医学证据：

新近发表的临床试验结果：PEACECAMELOTACTION使ACEI和β受体阻断剂不再安享治疗冠心病的地位。第49页,共71页，2024年2月25日，星期天

ACTION

***正常血压的冠心病患者依然能从硝苯地平控释片治疗中获益第50页,共71页，2024年2月25日，星期天PEACE：2004.11在慢性稳定性冠心病的严格治疗（如应用他汀类药物、根据需要接受介入治疗等）基础上加入ACEI并无额外益处。第51页,共71页，2024年2月25日，星期天CAMELOT收缩压舒张压主要终点心血管事件的RRR冠脉血运重建心绞痛事件心绞痛住院RRR收缩压舒张压主要终点心血管事件RRR第52页,共71页，2024年2月25日，星期天4.结论长效二氢吡啶类CCB在东方人群中降压疗效突出，有助于提高高血压的治疗率和控制率。以该类药物为主的联合治疗方案对中国高血压患者能有效达标且依从性好，能更进一步减少卒中等心脑血管终点事件，是一种具有重要推广意义的治疗模式。循证医学：无论是否伴有高血压，在严格治疗基础上＋长效二氢吡啶类CCB，能够进一步改善慢性稳定性冠心病的预后。第53页,共71页，2024年2月25日，星期天四、ACEI和ARB在高血压治疗中的地位1.ACEI：JNC7：强适应症利尿剂Β阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●为何ACEI独有全部6个强适应证？——循证医学第54页,共71页，2024年2月25日，星期天ACEI是治疗心力衰竭的基石：已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的实验(CONSENSUS,SOLVD,V-HeFT),8308名心力衰竭患者，ACEI对轻、中、重度心力衰竭患者，均能有效改善症状：第55页,共71页，2024年2月25日，星期天⑴ACEI的第1个强适应证——心力衰竭ACEI是治疗心力衰竭的基石：已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的实验（CONSENSUS,SOLVD,V-HeFT),8308名心力衰竭患者，ACEI对轻、中、重度心力衰竭患者，均能有效改善症状：图。能延缓心室重塑，防止心脏扩大的发展；对无症状的心力衰竭患者，亦有明显的作用。中国：CCPACH：贝那普利明显减轻左室重量第56页,共71页，2024年2月25日，星期天⑵ACEI的第2个强适应证——心肌梗死后SAVE，AIRE，TRACE试验：ACEI对心肌梗死后的益处：图。2000：《Lancent》：荟萃分析：图。中国：1998：贝那普利明显减少心肌梗死面积美国2001年冠心病预防指南：所有心肌梗死后患者都应使用ACEI，同时考虑将ACEI用于所有冠心病外周血管疾病患者。第57页,共71页，2024年2月25日，星期天⑶ACEI的第3个强适应证——冠心病高危因素冠心病高危因素：2000年《Lancet》的荟萃分析了15项临床试验，而针对ACEI对冠心病的益处，该研究综合分析了4项临床试验（HOPE,PARTⅡ，QUIET和SCAT）包括12，124名患者，ACEI可使冠心病发生危险平均下降20%。图：年龄早发冠心病家族史吸烟高血糖低HDL-C高胆固醇或高LDL高血压冠心病高危因素第58页,共71页，2024年2月25日，星期天图.ACEI对冠心病高危因素的影响HOPE,n＝4845，4852PARTⅡ,n＝308，309QUIT,n＝878，872QUIT,n＝229，231第59页,共71页，2024年2月25日，星期天⑷ACEI的第4个强适应证——糖尿病JNC7：ACEI能延缓糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿。UKPD：用ACEI严格控制血压（150/85mmHg），可使糖尿病相关死亡减少32%。如果按JNC7的标准，用ACEI严格控制血压（130/80mmHg），发挥的作用将会更大。HOPE：图。第60页,共71页，2024年2月25日，星期天ABCD,CAPPP,FACET荟萃分析：图：美国糖尿病协会ADA：糖尿病高血压治疗建议：将ACEI列为高血压伴糖尿病患者的首选药。第61页,共71页，2024年2月25日，星期天⑸ACEI的第5个强适应证——慢性肾病1996.AIPRI试验：图。肌酐清除率24小时尿蛋白第62页,共71页，2024年2月25日，星期天⑸ACEI的第5个强适应证——慢性肾病AASK试验：无肾脏损害患者临床终点事件RRR已有肾脏损害患者临床终点事件RRR第63页,共71页，2024年2月25日，星期天⑹ACEI的第6个强适应证——预防中风复发中风类型中风总复发率各种类型中风各种疾病患者的中风下降%-28%-18%~-