遗传病和人类基因组计划

关于遗传病和人类基因组计划遗传病的特征和分类1、第一例遗传病的发现

1902年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病――尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。第2页,共51页，2024年2月25日，星期天尤其难得的是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。

后来的研究证明加洛特的预见是对的。第3页,共51页，2024年2月25日，星期天加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现当时，对遗传病的认识是：由于某个基因的缺失、突变或异常，导致一定病症的出现。可以遗传给下一代子女。这类病的遗传遵循孟德尔规律。第4页,共51页，2024年2月25日，星期天2、遗传病的类型和特征迄今已记录的遗传病有6000多种，找到了200多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把单基因遗传病分为三类：第5页,共51页，2024年2月25日，星期天类型基因在常染基因在常染基因在X－染

色体（隐性）色体（显性）色体

只有在父母均父母一方有母/女常常是

特携带缺陷基因病症，子女缺陷基因携

情况下，子女出现病症的带者。

征才可能表现病概率为50％，病症更多出

症。现在儿子身上。

病苯丙酮尿症亨廷顿氏病血友病

（PKU）

例纤维性囊泡化(CF)家族性高胆固红绿色盲

醇血症肌营养不良症

镰刀状贫血症

几种单基因遗传病第6页,共51页，2024年2月25日，星期天苯病酮尿症（PKU）亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商0－50。第7页,共51页，2024年2月25日，星期天白化病是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。第8页,共51页，2024年2月25日，星期天镰刀状贫血症由于红血球不正常带来严重后果。

问题在于血红蛋白

-链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。图1图2图3第9页,共51页，2024年2月25日，星期天亨廷顿氏病是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。NancyWexler领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。第10页,共51页，2024年2月25日，星期天最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段CAG重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含10－34个CAG拷贝，病人含40以上甚至100个拷贝。亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。第11页,共51页，2024年2月25日，星期天家族性高胆固醇血症这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白(LDL)受体的基因突变。

LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到细胞中来。LDL受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。第12页,共51页，2024年2月25日，星期天血友病患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ－染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于X－染色体的隐性基因遗传病。第13页,共51页，2024年2月25日，星期天血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（1819－1901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。

第14页,共51页，2024年2月25日，星期天常染色体显性常染色体隐性X-染色体隐性第15页,共51页，2024年2月25日，星期天遗传病对人类健康的影响到底有多大？（1）单基因遗传病的患者在人群中比例不高。以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。第16页,共51页，2024年2月25日，星期天多基因遗传病：

有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。

相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。

遗传病还有两个类型：第17页,共51页，2024年2月25日，星期天染色体病：

由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有500多种，其中，性染色体异常占75％，常染色体异常占25％。如：先天愚型病是因为有三条21号染色体所致。

第18页,共51页，2024年2月25日，星期天因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。第19页,共51页，2024年2月25日，星期天随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长。第20页,共51页，2024年2月25日，星期天加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。第21页,共51页，2024年2月25日，星期天二、遗传病的诊断和治疗1、遗传病的诊断有三个层次（1）检查特征的异常代谢成份

如：镰刀状贫血病血红蛋白

血友病凝血因子（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征第22页,共51页，2024年2月25日，星期天3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。

RFLP技术的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。第23页,共51页，2024年2月25日，星期天2.限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP）基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。

在RFLP实际操作中，还是要使用放射性探针。第24页,共51页，2024年2月25日，星期天3、遗传病的治疗遗传病的治疗分为三个层次：

（1）生理水平的治疗——对症治疗如：苯丙酮尿症——限制膳食中苯丙氨酸含量白化病——戴帽子和墨镜

第25页,共51页，2024年2月25日，星期天2）蛋白质水平治疗

向病人体内补充缺失的蛋白质。

如：血友病－－补充凝血因子Ⅷ。

有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。3、遗传病的治疗第26页,共51页，2024年2月25日，星期天（3）基因治疗

遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。

1990年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。3、遗传病的治疗第27页,共51页，2024年2月25日，星期天严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。第28页,共51页，2024年2月25日，星期天实施基因治疗的必要步骤如下：找到致病基因克隆得到大量与致病基因相应的正常基因采取适当方法把正常基因放回到病人身体内去进入体内的正常基因应正常表达第29页,共51页，2024年2月25日，星期天三、人类基因组计划

1、人类基因组计划的启动

1986年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计划——测出人类全套基因组的DNA碱基序列（1n:3X109bp）第30页,共51页，2024年2月25日，星期天美国政府决定于1990年正式启动HGP，预计用15年时间，投入30亿美元，完成HGP。

由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所（NHGRI）”

逐渐地，HGP扩展为多国协作计划。参与者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。第31页,共51页，2024年2月25日，星期天2、人类基因组计划的进展状况

（1）截至1998年10月，完成1.8X108bp，占计划的6％。

（2）完成一系列模式生物全基因组测定。

这些模式生物全基因组测定的完成有重大理论与现实意义。第32页,共51页，2024年2月25日，星期天理论意义

酵母—第一次揭示真核生物全基因组。

已大致确定：5885个编码蛋白基因

140个rRNA基因

40个SnRNA

275个tRNA基因

实践意义病源微生物——病理机制药物、疫苗第33页,共51页，2024年2月25日，星期天（3）DNA测序技术飞速提高

1998.5.9J.C.Venter等宣布，组建商

业公司，投入3亿美元，3年内完成。接着又有若干家公司成立，总共投入资金约几十亿美元，形成“公”“私”并进格局第34页,共51页，2024年2月25日，星期天2000.6完成并公布人类基因组工作草图。2001年2月16日，人类基因组计划（HGP）完成

第35页,共51页，2024年2月25日，星期天同时发表两套报告

Science,Vol.291,No.5507

Nature,Vol.409,p.860

Celera等的论文

（Science,2001,291:1304-1351）

<作者274人，其中中国名字57人>

第36页,共51页，2024年2月25日，星期天3、对人基因组计划的质疑

花这样大力气集中做一件事是否值得？是否冲击了生命科学其他重要问题的

研究？第37页,共51页，2024年2月25日，星期天4、人类基因组计划的重大影响

（1）在HGP推动下，世界大公司投入生物技术意向剧增。

（2）推动新学科兴起

生物信息学Bioinformatics

基因组学Genomics第38页,共51页，2024年2月25日，星期天苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病返回尿黑酸病苯丙酮尿症白化病第39页,共51页，2024年2月25日，星期天先天愚型病患者有独特的面部特征先天愚型病患者有独特的面部特征下图第40页,共51页，2024年2月25日，星期天返回严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。第41页,共51页，2024年2月2