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文档简介
海洋细菌胞外多糖EPS11抗肿瘤转移机制研究癌症作为世界范围内的主要公共卫生问题之一,严重威胁人类生命健康,并且其发病率和死亡率均呈现持续攀升的趋势。其中,转移作为癌症患者预后不良的重要因素,仍然是恶性肿瘤患者的主要死因之一。目前,针对肿瘤转移的临床治疗手段主要是化学治疗,然而市场上大多数化疗药物都存在一定的毒副作用。长期的化疗会诱导癌细胞产生耐药性,将进一步降低化疗药物在肿瘤临床治疗中的效果。海洋微生物多糖因其具有生物相容性好,低毒以及容易获得等优势,已经成为海洋科学研究的重点之一,能够为研发高效低毒的抗肿瘤转移新药提供候选化合物。EPS11是我们实验室前期发现的一种有抗肿瘤效果的海洋细菌多糖,具有潜在的抗肿瘤转移的潜力,但相应的分子机制并不清晰。本论文结合蛋白质组学、细胞生物学等手段从体外和体内两个层次详细研究了EPS11抗肿瘤转移的分子机制,为开发多糖类抗肿瘤转移药物提供了可靠的理论依据和药物前体。本研究首先通过MTT法检测EPS11对多种肝癌细胞的毒性,表明其能够浓度和时间依赖性地抑制肝癌细胞Huh7.5、Bel-7402和HepG2的增殖。同时,利用光学显微镜观察发现EPS11能够引起肝癌细胞Huh7.5、Bel-7402和HepG2的聚集成团、脱黏附。进而,我们通过结晶紫染色法定量检测了EPS11对肝癌细胞黏附率的影响,并利用扫描电镜(SEM)观察了EPS11对细胞表面结构的作用。结果显示,EPS11能够浓度和时间依赖性地降低肝癌细胞的黏附能力,破坏肝癌细胞表面的伪足状结构。细胞黏附率的降低与细胞伪足状结构数量的减少相一致,表明细胞表面伪足状结构在肝癌细胞黏附方面扮演着重要的角色。为了深入探究EPS11抑制肿瘤细胞转移的功能,本研究进一步利用划痕和Transwell实验证明了EPS11能够通过降低肝癌细胞Huh7.5的黏附能力并破坏其表面结构而抑制肝癌细胞Huh7.5的迁移。本研究通过蛋白质组学全面分析了EPS11对肝癌细胞Huh7.5生物学的进程影响,进一步揭示EPS11抑制肝癌细胞Huh7.5生长增殖和转移的机制。通过数据分析发现EPS11作用Huh7.5细胞后,大量细胞黏附分子的表达水平显著下调。其中,细胞黏附分子CD99下调最为显著。由于CD99在细胞增殖、黏附、迁移以及分化等方面均发挥重要的作用,我们将其作为EPS11作用的关键效应分子进行深入研究。通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)和Westernblotting对蛋白质组的结果进行验证,发现EPS11在mRNA和蛋白水平上均能够显著下调CD99的表达,尤其是在蛋白水平。进而我们在肝癌细胞Huh7.5中过表达CD99分子,并检测此时EPS11对肝癌细胞Huh7.5增殖率、黏附能力和迁移能力的影响,进而验证CD99在EPS11抑制肝癌细胞Huh7.5增殖和迁移进程中的重要性。结果表明,过表达CD99能够部分逆转EPS11引起的肝癌细胞Huh7.5增殖率、黏附能力和迁移能力的降低,进一步证实CD99在EPS11的抗肝癌转移机制中发挥着重要作用,同时也为CD99作为肝癌靶向治疗的重要标志分子提供了证据。为进一步探究EPS11在体内抑制肿瘤细胞转移的效果,本研究采用黑色素瘤细胞肺转移小鼠模型进行验证。与对照组相比,注射了EPS11后能够显著减少小鼠体内黑
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