【浅谈喹诺酮类药物的发展与应用5000字（论文）】

浅谈喹诺酮类药物的发展与应用【摘要】喹诺酮类药物的出现，开启了合成抗菌药的新时代。喹诺酮类药物是合成抗菌药中，用构效关系研究药物设计以及开发新药最成功的实例。近年来，喹诺酮类药物发展迅速。从问世以来，其以抗菌活性强、抗菌谱广以及少见不良反应等特点，成为临床治疗感染性疾病的最主要药类之一。本文主要针对喹诺酮类药物近50年来的发展历程，并对喹诺酮类药物在临床的应用情况和注意事项进行阐述，对于喹诺酮类药物的临床应用具有一定的指导意义，也进一步确立喹诺酮类药物在医药界抗菌领域的主导地位。【关键词】喹诺酮；药物；发展；应用；目录TOC\o"1-3"\h\u307991喹诺酮类药物的发展 页上世纪六十年代，人们在对抗疟药氯喹诺酮类药物进行研究时，发现了拥有有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物———萘啶酸，由此诞生了第一代喹诺酮类药物[1]。但在当时，它只是用在治疗因为革兰阴性菌所引起的尿路感染病症中，是窄谱抗菌药。直到80年代，喹诺酮类药物的开始了快速的发展，陆续被开发出称为第三代的共5种喹诺酮类药物，分别为诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星和依诺沙星。这其中，以环丙沙星为代表，其强大的抗革兰阴性菌的活性和抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、分支杆菌的活性使其成为当前在临床上广泛应用的抗菌药材。90年代至今，研究者又开发了第四代和超广谱喹诺酮类药物，和前面三代药物相比较，第四代还有个名称，叫“呼吸道喹诺酮类药物”，这是缘于其对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有相当好的疗效[2-3]。与此同时，我们也应该清醒的意识到，如果滥用抗菌药，显然会有新的耐药菌重新出现。1喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展基本可归纳为四个阶段。第四阶段开始，喹诺酮药物才占据了抗菌药物的最大份额。所以也有人说，21世纪的抗菌界将是“喹诺酮时代”。虽然国内市场受到到政策等各种环境因素的影响，其增长速度有所减缓，但是，仍然掩饰不了其光芒。国际上，有很多大型的跨国公司，如百时美施贵宝、辉瑞、葛兰素史克和拜耳等，也在加快对喹诺酮类药物的研究和开发，日本甚至把喹诺酮类药物作为其发展的主要方向。1.1第一代药物第一代喹诺酮类抗感染药物主要有奥啉酸、萘啶酸、吡咯酸等。这类药物口服难吸收，且ADR（ADR,AdverseDrugReaction的缩写，意为药品不良反应）多，只能对部分革兰氏阴性菌有作用，对革兰氏阳性菌几乎没有什么活性[4]。优点是和其它抗菌素间没有交叉耐药性的作用。局限性表现在体内容易被代谢及失活，其抗菌谱窄，且容易产生耐医药性，有中枢神经系统副作用等缺点。但这类药物被认为喹诺酮类药发展的起源，目前已属淘汰药物[5]。1.2第二代药物第二代的喹诺酮类抗感染药物主要有氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星等，其应用于上世纪80年代。其结构特点是通过化学的修饰，在主环6或8位加入了氟原子，所以被称为氟喹诺酮[6、7]。其对革兰阴性杆菌的临床疗效已经超过了青霉素类，和第一代、第二代的头孢菌素的疗效差不多。这一产品的问世，使得医药界对喹诺酮药物有了全新的评价并且得到了临床的广泛应用。1.3第三代药物第三代的喹诺酮类抗感染药物主要有诺氟沙星、司帕沙星、格帕沙星和左氧氟沙星等。这类药物是上世纪90年代上市的新氟喹诺酮类，和先前的氟喹诺酮类化合物相比较，其药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌及结核杆菌和抗菌活性也得到了大大的提高[8]。同时，药代动力学及安全性也有了较大地改善，综合临床疗效甚至好于第三代的头孢菌素。1.4第四代药物第四代喹诺酮类抗感染药物主要有妥舒沙星、超威沙星、氟罗沙星和盐酸卢氟沙星等[9]。这一类药物的抗菌谱更宽，对于革兰氏阳性菌、衣原体、厌氧菌和支原体的抗菌活性远远优于第三代喹诺酮。第四代喹诺酮类抗感染药物除了保持第三代氟喹诺酮类药物抗菌谱广等优点以外，其抗菌强度是第三代氟喹诺酮类药物的3—30倍[10]。其中，左氧氟沙星是增生公司的一个重头戏，2002年全球的用量超过了头孢类药物，成为了最受欢迎的氟喹诺酮类药物。2喹诺酮类药物的临床应用喹诺酮类药物应用于临床几十年，而FQNs（氟喹诺酮类药物）在近十年来发展迅速。总结起来，主要有以下几个方面的应用及前景。表1几种常用氟喹诺酮类药物的药代动力学参数药物单次口服剂量(mg)Cmax(mg/ml)t1/2(h)绝对生物利用度(%)Vd(L)总清除率(L/h)原药尿中排泄率(%)诺氟沙星4001.583~435~45＞10051.625~30培氟沙星4003.807.5~1190~1001398.9411依诺沙星4003.703.3~5.880~8917521.052氧氟沙星4005.605.0~7.085~9512012.8470~80环丙沙星5002.563.3~4.938~6030739.1229~442.1临床推荐用药疗效显著的应用2.1.1尿路感染与生殖器感染因为喹诺酮类药物的抗菌谱广，所以对大多数病原菌抗菌活性强，可以渗入进前列腺或腹腔，它临床疗效是现今最好的抗菌药之一。其中环丙沙星及诺氟沙星对慢性绿脓杆菌引起的复杂性泌尿系感染疗效较好，其次对传染性生殖疾病除淋效果也比较好。因为长期治疗可出现耐药菌与菌交替现象，不宜用于尿路结石或其他闭塞性尿路疾病等患者的感染预防[11]。有效性评价：收集病例976例，其中试验组512例，对照组464组，合计有效率为92.96%,88.79%。异质性检验结果显示，χ2=3.54,df=10,I2=0%。%，P=0.97，提示各研究间不存在异质性，采用固定效应模式合并。合并结果显示OR值为1.81，其95%CI=[1.15,2.87]，合并效应量的检验，Z检验显示Z=2.55,P=0.01，图1表明在治疗尿路感染中，莫西沙星与左氧氟沙星有效率相比差异具有统计学意义，提示莫西沙星比左氧氟沙星更为有效。图1莫西沙星与左氧氟沙星治疗尿路感染的有效性分析2.1.2呼吸道的感染喹诺酮类药物对下呼吸道的感染效果比较好。可以用于绿脓杆菌、大肠埃希等革兰氏阴性杆菌以及金葡菌所造成的支气管感染和肺炎，也可以使用于由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌引起的鼻窦炎和支气管炎[12]。此类药物还能替代大环内酯类的抗生素，在分枝杆菌感染与嗜肺军团菌所致的感染中使用。在肺组织中的浓度要高于血浓度，支气管分泌物浓度和血浓度相当，在肺及支气管中有较高的浓度，临床应用于各种革兰氏阴性菌所致肺炎，军团菌、衣原体、支原体所引起的非典型肺炎和支气管炎[13]。2.1.3胃肠道感染临床证明，喹诺酮类药物对消化道溃疡相关的大肠杆菌、螺旋杆菌、变形杆菌和弯曲杆菌等敏感，可用于比较常见的伤寒、菌痢、细菌性肠炎、副伤寒等。氟喹诺酮药物虽然是广谱抗菌药，但多数对厌氧菌感染无活性，从肠道微生物生态的角度来看，这也是个优点[14]。因为结肠大量的厌氧菌形成了一个生物屏障,使其他致病菌难以定植，从而维持一种为人体所需要的生态平衡。这样，氟喹诺酮类药物就大大优于第三代头孢菌素，比如头孢哌酮，不容易造成肠道菌群紊乱,，而且长时间使用氟喹诺酮类药物，很少发生梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎，不容易引起二重感染[15]，这对各种慢性病和老年人及免疫功能低下者的作用更大。2.1.4骨关节系统感染喹诺酮类药物首选治疗于革兰氏阴性菌或多种细菌引起的化脓性关节炎和急慢性骨髓炎，其渗入骨组织能力远远超过了其它药物[16]。2.1.5皮肤和软组织感染对于革兰氏阴性菌及多原性细菌引起的五官科感染、皮肤、软组织感染和伤口感染。使用喹诺酮类药物治疗下肢糖尿病性蜂窝组织炎和坏死可取得非常好的效果。使用环丙沙星>50mg，每日2次，服5~81d,糖尿病患者的创伤感染和皮肤溃疡等有效率可达81.5%[17、18]。2.2临床选用药疗效有效，需进一步加强临床观察的应用主要有革兰氏阴性杆菌引起的心内膜炎，而与利福平合用可治疗葡萄球菌性心内膜炎；白细胞、粒细胞减少者的机会感染和预防用药，器官移植者感染；恶性外耳炎用革兰氏阴性杆菌所致的漫性中耳炎；各种妇科盆腔炎症等；腹腔和盆腔的术后感染预防用药。在作为这类临床选用药上有疗效，但仍需进一步加强对临床使用的观察，以归纳总结出更多的经验。3使用诺酮类药物的注意事项诺酮类药物可以抑制咖啡因、茶碱类、华法林等药物在肝脏中的代谢，使得它们的血药浓度增高而引发不良反应。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时并用口服降糖药或胰岛素,通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症,因此,在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化。喹诺酮类药物应该避免和含钙、镁、氢氧化物的抗酸剂或者硫酸亚铁、硫糖铝、含锌的多种维生素一并合用。这是因为多价阳离子会降低喹诺酮类药物的吸收及生物利用度。如果不能避免的时候，在先给予本类药，然后再两小时候再应用这些金属阳离子药物，这样可以减轻这一作用。对于免疫力低下，特别是老年人选用诸如氟喹诺酮此类药物时，要注意掌握合适的剂量与疗程。在生理盐水或其它一切含氯离子的溶剂中不可使用喹诺酮类药物[19]。喹诺酮类药物还可渗透进乳汁，对幼年动物软骨有损伤作用。因此，此类药物不可使用于孕妇和哺乳期妇女及幼儿；肝肾功能不全者用此药时也要酌情调整剂量；不宜用在有中枢神经系统疾病病史的患者，特别是有癫痫史的患者，不宜和非甾体抗炎类药物合用，因为其能提高中枢神经系统的兴奋度，甚至会造成惊厥。抗胆碱药、碱性药物、H2受体阻滞剂都能降低胃液酸度而减少本类药物吸收，因此要避免同时服用[20]。碱性药物可以减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度，当尿液PH在7以上容易发生结晶尿及肾毒性，为了防止结晶尿，每天的进水量应在1200ml以上。该类药物对结核分枝杆菌的抗菌活性并不比经典抗结核药物强，应该作为二线抗结核药物或者治疗耐药性肺结核。4结论喹诺酮类药物经过近50年的发展，已经在品种更新和临床应用研究方面取得了巨大成绩。现在广泛使用的第3代FQNS药物在临床应用中已显示它的良好作用和治疗效果；新近发展起来的第4代FQNS，改变了第3代对革兰阳性菌，厌氧菌、衣(支)原体活性不理想的缺点，使得这类药物在临床上选择适用的抗致病菌谱及适应症中成为各类抗感染药物的首要选择。本文通过对喹诺酮类药物发展史的回顾，可以看出，喹诺酮类药物的发展势头不减，新的更有特点的新品种，不断的问世，但是同时，至今为止，仍然仍有许多问题有待于进一步的研究和探索。这就要求我们投入极大的热情并且持之以恒，以使该类药物在人类与致病微生物的战争中作出更大的贡献。参考文献[1]刘蜀文.莫西沙星和加替沙星治疗女性尿路感染的药物经济学评价[J].中国社区医师(医学专业),2012,02:19.[2]王小虎,刘晓菊.莫西沙星与左氧氟沙星治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效及安全性比较的系统评价[J].中国循证医学杂志,2012,06:694-699.[3]宋佩,孟萌,SergeiAEremin,张太昌,田溪,薛虎寅,张昱,尹永梅,郗日沫.荧光偏振免疫分析方法快速检测沙拉沙星残留[J].分析化学,2012,08:1247-1251.[4]金捷,朱丽明,周建伟,胡向跃.盐酸莫西沙星治疗肝硬化并发自发性腹膜炎的疗效研究[J].中华医院感染学杂志,2012,17:3844-3846.[5]曹叶群.加替沙星和莫西沙星治疗下呼吸道感染的成本效果比较[J].中国医药指南,2012,27:475-476.[6]侯明,那佳,沈坤.CdTe/CdS量子点荧光探针测定司帕沙星含量[J].化学学报,2010,14:1437-1442.[7]席强,刘聿慧.加替沙星治疗尿路感染100例疗效观察[J].中国现代药物应用,2010,19:19-20.[8]席庆,胡永芳,郑行春.莫西沙星治疗复杂腹腔感染的疗效和安全性的Meta分析[J].中国新药杂志,2013,02:210-214.[9]侯刚,封辰叶,尹燕,康大海,王晓慧,韩宇,韩丹,王秋月,康健.莫西沙星治疗成人支原体肺炎的临床疗效分析[J].实用药物与临床,2013,02:104-106.[10]谢根英,何拉结,吴荔嘉,谢素治.莫西沙星与左氧氟沙星分别治疗慢性阻塞性肺疾病加重期疗效与安全性的系统评价[J].中国医院用药评价与分析,2013,07:594-598.[11]罗昱澜,莫碧文,尹友生,章振保,闫少锋,岳红梅,曹相林.注射用甲磺酸帕珠沙星治疗急性细菌性感染的随机对照多中心临床研究[J].中国新药与临床杂志,2013,07:534-538.[12]令狐汝,熊英,蒋明伦.莫西沙星治疗支原体肺炎的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2015,01:83-89.[13]伏俊,房三友,闻寅,王道峰,朱晓兰,戎霞君.美罗培南联合莫西沙星治疗慢性阻塞性肺病并发感染性肺炎的疗效分析[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2015,01:73-76.[14]王里,王素萍,陈倞倞.莫西沙星治疗老年呼吸道感染的有效性与安全性评价[J].中华医院感染学杂志,2015,10:2216-2218.[15]王莉梅,付秀娟,姚铭.莫西沙星在中国治疗急性盆腔炎的Meta分析[J].中国生化药物杂志,2015,10:172-177+182.[16]慕燕萍.莫西沙星治