厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性

厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性2024/3/29厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性NSAID的百年发展非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史1860年Rev.EdmondStone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3JohnVane提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性抗风湿NSAID镇痛退热抗血小板聚集老年痴呆病抑制肿瘤NSAID的适应证

厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛1.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎+镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性NSAIDs类药物的疗效

已被全球认可NSAIDs——世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年,1200万张用于>60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，>60岁占40% 5亿/年厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早2高3危害31.SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-82上消化道损害，短期服用即可发生下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早2高3危害1.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.2.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.3.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-24厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性1.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性胃肠道损伤是伴随非选择性NSAIDs的百年难题1876100多年前人们已意识到NSAIDs易导致胃肠道不良事件11969第1次报道NSAID导致的小肠损伤12002ACR指出NSAIDs导致上消化道不良事件的4个危险因素22010LOGICA研究评估NSAIDs使用者的胃肠道危险因素存在情况32012ATTENTION调研国内首个RA/OA患者合并GI高危因素及患者认知度的全国多中心横断面非干预调研1.NealM.Davies,etal.JPharmPharmaceutSci.2000;3(1):137-155.2.ThomasJ.Schnitzer,etal.JournalofPainandSymptomManagement.2002;23(4s):S24-S30.3.AngelLanas,etal.AnnRheumDis.2010;69:1453-1458.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性2010年LOGICA研究简介NSAIDs相关胃肠道危险因素1年龄>60岁2有症状的消化道溃疡史3消化不良史4使用高剂量NSAID*5使用2种NSAIDs**6使用低剂量阿司匹林7使用糖皮质激素LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级胃肠道风险分级：高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂†或存在3种右表中的危险因素中等风险：具备右表中任何1项危险因素低风险：不具备右表中任何危险因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸≥150mg/d，醋氯芬酸≥100mg/d；美洛昔康≥15mg/d；奈普生≥1000mg/d；吡罗昔康≥20mg/d；布洛芬>1800mg/d*使用2种NSAIDs：可包括低剂量阿司匹林†抗凝剂：华法林或双香豆素厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性2010年LOGICA研究结果N=3293需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者是胃肠道高危风险人群AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.高风险中等风险低风险患者比例(%)低风险中等风险高风险86.6%厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性国内首个关于RA/OA患者GI高危因素全国多中心横断面非干预调研厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性调研背景及目的调研背景NSAIDs是关节炎患者最常应用的一类药物关节炎合并胃肠道(GI)高危因素的患者，GI风险最高可达正常人群的13.5倍目前中国关节炎患者合并GI高危因素的调查尚少调研目的调查国内处方NSAIDs关节炎患者GI危险因素发生情况调查国内关节炎患者对于服用NSAIDs的GI危险因素认知调查国内处方NSAIDs的关节炎患者的心血管风险情况厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性调研概况ATTENTION项目是由中国医师协会发起全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究全国25家医院风湿免疫科医生参与通过调研4400例RA/OA患者年龄大于18岁确诊为OA或RA的患者有至少6个月的OA或RA病史有使用NSAIDs药物的指征患者本人同意参加问卷调查厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性常见胃肠道及心血管不良事件危险因素危险因素胃肠道心血管1年龄≥60岁高血压2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道溃疡病史糖尿病史3使用抗凝药物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮质激素6使用低剂量阿司匹林7幽门螺杆菌感染8酗酒9吸烟*包括急性心肌梗死、心绞痛、急发症状厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性疾病分布n=2516n=1519n=130患者比例(%)厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性关节炎患者胃肠道危险因素分布情况N=4165患者比例(%)厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性不同疾病患者胃肠道危险因素分布情况N=4165注：因为OA合并RA患者130人，所以总数大于4165患者比例(%)服用NSAIDs、高龄、吸烟、使用低剂量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性国内近一半的关节炎患者

不知晓胃肠道高危险因素的存在和危害N=4165患者比例(%)厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性最常见的五大胃肠高危因素患者认知率较低患者比例(%)N=4165分布不知晓厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性关节炎患者CV风险分布情况N=4165患者比例(%)厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性总结88.5%的关节炎患者合并有1个以上的危险因素11.55%的患者没有危险因素24.54%的患者有1个危险因素28.52%的患者有2个危险因素35.39%的患者有3个以上的危险因素关节炎患者合并最多的GI危险因素NSAIDs用药史(63.29%)吸烟(40.43%)高龄(31.14.%)应用糖皮质激素(28.26%)使用低剂量阿司匹林(14.57%)ATTENTION研究显示：厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性

关节炎患者胃肠道危险因素认知情况(不知晓率%)抗凝药(83.70%)糖皮质激素(74.34%)吸烟(74.26%)使用低剂量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用药史(63.45%)幽门螺旋杆菌感染(58.91%)消化道出血\穿孔史(57.83%)高龄(56.55%)消化道溃疡史(49.81%)酗酒(40.53%)厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性研究表明：具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿贯一等，《流行病学》第四版，1997:56.3.RodríguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险†GI：gastrointestinal，胃肠道*使用NSAIDs：150天内单次或多次使用NSAIDs**使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d2厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性胃肠道危险因素——高龄高龄(年龄≥60岁)是发生NSAIDs相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素1一项在英国进行的对1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究显示，与＜60岁人群相比，高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血、穿孔风险，可达13.2倍1。GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性胃肠道危险因素——长期使用NSAIDsNSAID可对胃黏膜造成损害，是唯一确定的消化性溃疡致病因子1。美国的报道显示，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人2。研究显示：150天内单次或多次使用NSAIDs的患者发生胃肠道风险较未使用者增加4.7倍3。NSAIDs导致的胃肠道并发症具有发生早4、发生率高5、隐匿性强5、危害严重7的特点。李国庆.现代诊断与治疗.2005;16(6):378-379.蒋宗滨.中国疼痛医学杂志.2006;12(4):241-243.GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.BaskinWN,etal.AnnInternMed.1976;85(3):299-303.LanzeFL,etal.AlimentPharmacolTher.1999;13(6):761-7.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.SinghG,etal.TheJournalRheumatology.1999;26(56):18-24.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性胃肠道危险因素——使用糖皮质激素使用糖皮质激素的患者发生胃肠道风险是正常人群的8.5倍。GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性胃肠道危险因素——使用低剂量阿司匹林美国有58%的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病，其应用呈持续上升趋势1-2。使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道风险是未使用者的2倍3。1.吴小艳..药物不良反应杂志.2010;12(2):149.2.HerlitzJ,etal.AmJCardiovascDrugs.2010;10(2):125-141.3.GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤女，61岁，胃溃疡男，66岁，胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVE病例收集项目厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.正常胃粘膜扫描电镜照片，×400倍服药16分钟时胃粘膜扫描电镜照片，×400倍服药30分钟时胃粘膜扫描电镜照片，×2000倍厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性发生上和下胃肠道不良事件的患者比例(%)P＜0.00012081(N=2238)(N=2246)接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者上和下胃肠道不良事件发生率是接受塞来昔布治疗组患者的4倍意向分析人群剂量塞来昔布200mg,bid双氯芬酸75mg,bid奥美拉唑20mg,qd4倍NSAID与上和下胃肠道不良事件风险ITT人群主要终点ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性ATTENTION调研引发的

对非甾体类抗炎药心血管安全性思考厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性最新发表的网式荟萃分析关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等级为Ⅰa级一种新型荟萃分析，可进行数据间接比较，减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚11.ThomasLumley.Statist.Med.2002;21:2313–2324.2.SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086.厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性概述SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086基于人年计算危险比来评价疗效，包括NSAIDs与安慰剂及各NSAIDs间比较的危险比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效证据纳入31项大型随机对照研究，共116,429例患者，各项研究随访12-235周，随访超过115000人年；非选择性NSAIDs：萘普生，布洛芬，双氯芬酸选择性COX-2：塞来昔布，依托考昔，罗非昔布，氯美昔布目的规模药物分析厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性心血管源性死亡危险比(95%CL)危险比(95%CL)萘普生0.98(0.41-2.37)布洛芬2.39(0.69-8.64)双氯芬酸3.98(1.48-12.70)塞来昔布2.07(0.98-4.55)依托考昔4.07(1.23-15.70)罗非昔布1.58(0.88-2.84)氯美昔布1.89(0.64-7.09)大多数NSAID增加心血管源性死亡风险纳入26项研究，312例事件，占总死亡的46%。与安慰剂对比，除了萘普生，其他药物均增加心血管源性死亡风险。有利于安慰剂有利于NSAIDSvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性萘普生220mgBid(1332患者年)HR:1.57

(95%CI:0.87-2.81)P

=0.13塞来昔布200mgBid

(1346患者年)安慰剂

(1982患者年)1.111.261.73每100人年APTC事件数HR:1.14

(95%CI:0.61-2.15)P

=0.682.01.00.501.5ADAPTResearchGroup.PublicLibrSci(PLoS)ClinTrials.2006:e33:1-10塞来昔布心血管事件发生率与安慰剂相似厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性但是，SCOX-2I的心血管风险尤其高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs对心梗的风险入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性可能的作用机制选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性小结国外LOGICA研究显示超过86%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内ATTENTION调查显示超过88%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内近一半的患者不知晓胃肠道高危因素的存在及其危害由国内外调查研究引发深思：使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险高龄

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使用NSAIDs/糖皮质激素/低剂量阿司匹林者应慎重NSAIDs应用塞来昔布治疗其胃肠道风险较低厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性对COX同工酶的再认识

WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400

WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分类、功能及与NSAIDs的关系COXCOX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性藉此而分类COX-2抑制剂昔布类塞来昔布罗非昔布

艾瑞昔布依托考昔鲁米昔布传统NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮吲哚类消炎痛舒林酸昔康类美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性1.MacDonaldTMetal.Gut.2003;52:1265-1270.严重上消化道事件：胃肠道出血风险昔布类药物明显低于非选择性NSAIDs胃肠道出血相对风险(95%CI)P=0.04300.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康其他非选择性NSAIDs昔布类药物RR=0.84RR=0.36RR=1.0P=0.30395%CI:(0.60-1.17)95%CI:(0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一项比较选择性COX-2抑制剂和美洛昔康，相对其它非选择性NSAIDs在需要住院治疗的上消化道出血发生率的队列研究。厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性†溃疡并发症：穿孔、溃疡出血、梗阻。‡

症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血。严重上消化道事件：溃疡并发症及症状性溃疡昔布类明显低于非选择性NSAIDsCCESS-I研究1选择性的NSAIDS非选择性NSAIDs1.SinghGetal.AmJMed.2006;119:255-266.发生率/100患者-年溃疡并发症和症状性溃疡‡P<.05P=.008溃疡并发症†低50%低88%SUCCESS-I是一项在全球1142个研究中心进