芳香胺类药物

关于芳香胺类药物

对氨基苯甲酸酯类芳酰胺类第2页,共55页，2024年2月25日，星期天对氨基苯甲酸酯类药物

基本结构:

一.基本结构和典型药物第3页,共55页，2024年2月25日，星期天典型药物:第4页,共55页，2024年2月25日，星期天

基本结构：

共性：芳酰氨基芳酰胺类药物第5页,共55页，2024年2月25日，星期天典型药物：第6页,共55页，2024年2月25日，星期天二、理化性质1．芳伯氨基特性、水解后显芳伯氨基特性

盐酸丁卡因：无Ar-NH2

特性利多卡因：

难水解盐的水溶液稳定第7页,共55页，2024年2月25日，星期天重氮化-偶合反应与芳醛缩合形成Schiff碱的反应Schiff碱：伯胺和醛、酮反应生成的化合物

ArCHO+H2N-R→ArCH=NR+H2O氧化变色

第8页,共55页，2024年2月25日，星期天2.水解特性酯键、酰胺键：水解对氨基苯甲酸酯类：碱性条件下水解酰胺类：酸性条件下水解（盐酸、硫酸）第9页,共55页，2024年2月25日，星期天3.弱碱性脂烃胺侧链（叔胺氮）

盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸普鲁卡因胺盐酸利多卡因水溶液中不能用标准酸直接滴定,非水溶剂中才能滴定可与生物碱沉淀剂发生反应第10页,共55页，2024年2月25日，星期天4、与重金属离子反应盐酸利多卡因：

水溶液中与Cu2+和Co2+反应有色配合物沉淀5、酚羟基的特性

paracetamol

6、UV、IR特征吸收第11页,共55页，2024年2月25日，星期天

苯佐卡因盐酸普鲁卡因直接反应盐酸普鲁卡因胺

三．鉴别试验（一）重氮化-偶合反应

对乙酰氨基酚

加热水解后反应第12页,共55页，2024年2月25日，星期天第13页,共55页，2024年2月25日，星期天第14页,共55页，2024年2月25日，星期天

丁卡因

酸性溶液中，与亚硝酸钠反应

N-亚硝基化合物的乳白色沉淀第15页,共55页，2024年2月25日，星期天1．盐酸普鲁卡因

（二）水解产物反应第16页,共55页，2024年2月25日，星期天白色碱化：碱水解：酸化：溶于过量盐酸第17页,共55页，2024年2月25日，星期天2．苯佐卡因

碱水解产生的乙醇：碘仿反应

C2H5OH+4I2+6NaOH→CHI3↓+5NaI+HCOONa+5H2O

碘仿反应：含CH3CO-或潜在CH3CO-的化合物，在碱性溶液中与碘试液反应，生成黄色碘仿沉淀。第18页,共55页，2024年2月25日，星期天1．与铜和钴离子的反应Na2CO3试液中：（ChP)

盐酸利多卡因

+CuSO4

→蓝紫色配位化合物

→转入氯仿中呈黄色盐酸酸性溶液中：（USP)

盐酸利多卡因

+CoCl2

→亮绿色钴盐（三）与重金属离子反应第19页,共55页，2024年2月25日，星期天2．羟肟酸铁盐反应

第20页,共55页，2024年2月25日，星期天（五）UV，IR（六）制备衍生物测熔点

三硝基苯酚衍生物：盐酸利多卡因硫氰酸盐衍生物：盐酸丁卡因（四）与三氯化铁反应第21页,共55页，2024年2月25日，星期天四．特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质的检查对乙酰氨基酚其有色氧化产物对氨基酚的检查乙醇溶液的澄清度与颜色的检查有关物质的检查第22页,共55页，2024年2月25日，星期天对氨基酚及有关物质检查来源：生产过程中乙酰化不完全产生贮藏过程中水解产生毒性大，对氨基酚易氧化产生有色物

检查方法：

HPLC中的外标法p212

色谱条件：固定相：辛烷基硅烷键合硅胶

流动相：磷酸氢二钠-磷酸二氢钠水溶液-四丁基

氢氧化铵-甲醇第23页,共55页，2024年2月25日，星期天来源：制备和贮藏过程中，水解产生

检查方法：

HPLC中的外标法

色谱条件：固定相ODS

流动相：庚烷磺酸钠-磷酸二氢钾溶液-磷酸，pH3.0

限量：原料，注射用灭菌粉末0.5%，注射液1.2%

（二）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查第24页,共55页，2024年2月25日，星期天五．含量测定（一）亚硝酸钠滴定法1.原理Ar-NH2+NaNO2+2HCl→Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O(定量）2.测定条件

1）加入适量KBr，加快反应速度

2）酸的种类和用量3）反应温度4）滴定速度第25页,共55页，2024年2月25日，星期天

NaNO2+HCl→HNO2+NaCl

HNO2(HONO)+HCl→NOCl+H2O----(1)

1)

加入适量KBr，加快反应速度KBr的加入可产生大量NO+KBr+HCl→HBr+KClHNO2(HONO)+HBr→NOBr+H2O----(2)

反应速度:（2）式比（1）式大约快300倍第26页,共55页，2024年2月25日，星期天2）酸的种类和用量种类：盐酸

胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大,有利于重氮化反应发生。盐酸的用量：

适度过量

芳胺类药物：盐酸=1：2.5-6

酸度过大，防碍芳伯氨基的游离，影响重氮化反应第27页,共55页，2024年2月25日，星期天过量盐酸的作用：

重氮化反应速度加快重氮盐在酸性溶液中稳定防止生成偶氮氨基化合物第28页,共55页，2024年2月25日，星期天3）反应温度室温条件下滴定

低温：重氮化反应速度太慢高温：重氮盐分解，亚硝酸逸失Ar-N2+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HCl第29页,共55页，2024年2月25日，星期天4)滴定速度

滴定管尖端插入液面下快速滴定于液面下，一次将大部分NaNO2滴定液加入

加快反应速度，避免HNO2挥发和分解将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗后再慢慢滴定。第30页,共55页，2024年2月25日，星期天3．指示终点的方法1）外指示剂法

常用指示剂：KI-淀粉糊剂或指示液终点判断：

2NaNO2+2KI+4HCl→2NO+I2↓+2KCl+2NaCl+2H2O

(稍过量)第31页,共55页，2024年2月25日，星期天缺点：易混淆终点：

未达终点时，KI在滴定液的强酸性条件下遇光被空气中的氧氧化析出碘，与淀粉显蓝色。多次外试损失样品

2）永停滴定法第32页,共55页，2024年2月25日，星期天1.消除氢卤酸的干扰HX在冰醋酸中，酸性较强，需消除影响。传统方法（Chp2005版及以前）：滴定前，加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使生成在冰HAc中难解离的氯化高汞。（二）非水溶液滴定法第33页,共55页，2024年2月25日，星期天非水滴定中汞盐的革除：

2010年版中国药典中，含量测定项下最大的变化：

不再用醋酸汞消除氢卤酸的干扰有机碱氢卤酸盐类原料药含量测定新方法加乙酸酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法第34页,共55页，2024年2月25日，星期天2.加入醋酐的作用增强弱碱的碱性，使滴定突跃敏锐

2(CH3CO）2O→（CH3CO）3O++CH3COO-

醋酐合乙酰氧离子比H2+Ac醋酸合离子的酸性强。消除溶剂中存在的微量水（CH3CO）2O+H2O→2CH3COOH第35页,共55页，2024年2月25日，星期天

(三)

HPLC法

盐酸利多卡因注射液p251

(四)

体内药物分析

第36页,共55页，2024年2月25日，星期天第九章

苯乙胺类药物的分析第37页,共55页，2024年2月25日，星期天一．结构和性质

（一）基本结构含1个或2个酚羟基的苯环第38页,共55页，2024年2月25日，星期天（二）典型药物第39页,共55页，2024年2月25日，星期天（三）主要理化性质

弱碱性：烃氨基侧链光学活性：盐酸多巴胺除外UV、IR

官能团反应特性第40页,共55页，2024年2月25日，星期天酚羟基特性：

与Fe3+等重金属离子配合呈色易氧化呈色脂肪伯氨基：与亚硝基铁氰化钠反应芳环侧连的氨基醇结构：双缩脲反应双缩脲（NH2CONHCONH2）在强碱性溶液中，双缩脲与CuSO4形成紫色络合物，称为双缩脲反应

第41页,共55页，2024年2月25日，星期天（一）与三氯化铁反应

含酚羟基的药物：中性或弱酸性溶液中与Fe3+络合显色；在碱性溶液中，被Fe3+

氧化显色

p224表二．鉴别试验第42页,共55页，2024年2月25日，星期天（二）氧化还原反应

含酚羟基的本类药物，易被氧化剂氧化氧化剂：碘过氧化氢铁氰化钾第43页,共55页，2024年2月25日，星期天近中性（pH6.5）条件下：

肾上腺素异丙肾上腺素被碘氧化去甲肾上腺素

（三者无法区别）

红色产物异丙肾上腺素红第44页,共55页，2024年2月25日，星期天酸性条件下：

肾上腺素异丙肾上腺素

去甲肾上腺素：

几乎不被碘氧化

被碘氧化，显色第45页,共55页，2024年2月25日，星期天盐酸去氧肾上腺素：强碱性条件下，与硫酸铜作用，生成紫色络合物，该络合物易溶于水而不溶于乙醚，加乙醚振摇后，醚层不应显色盐酸麻黄碱：在此条件下所生成的络合物易溶于乙醚，醚层呈紫红色

（三）双缩脲反应

含氨基醇官能团的药物的特征反应药物与碱性硫酸铜试液作用

药物的铜络盐（蓝紫色）第46页,共55页，2024年2月25日，星期天（四）与亚硝基铁氰化钠反应

（Rimini试验）

脂肪族伯胺的专属反应（五）UV、IR

p226表第47页,共55页，2024年2月25日，星期天（1）肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素盐酸去氧肾上腺素

盐酸异丙肾上腺素在310nm处无吸收（2）酮体在310nm波长处

有最大吸收三．特殊杂质检查（一）酮体检查

生产中，氢化还原不完全引入/UV法检查第48页,共55页，2024年2月25日，星期天（二）光学纯度的检查p227（三）有关物质检查

p227第49页,共55页，2024年2月25日，星期天非水溶液滴定法溴量法亚硝酸钠法紫外分光光度法与比色法