文献解读-JAML升高可通过调节足细胞脂质代谢改善糖尿病肾病

《ElevationofJAMLPromotesDiabeticKidneyDiseasebyModulatingPodocyteLipidMetabolism》文献阅读报告目录一、Journal二、Literature三、Think一、Journal《CellMetabolism》JIF：27.287（2020）杂志刊文范围：糖尿病、肥胖症、胰腺β细胞功能、脂质代谢、心血管生物学、免疫代谢、骨稳态、衰老和压力反应、肌肉减少症、代谢和代谢紊乱的神经元控制导致神经变性、昼夜节律生物学、干细胞能量学、运动代谢、线粒体生物学和其他代谢细胞器，如过氧化物酶体和内质网等。目录一、Journal二、Literature三、Think——封面图中，肾小球足细胞标记蛋白synaptopodin的免疫荧光染色（红色）图像很像肾脏中的一朵朵红花。有的枝繁叶茂，花朵也开的大而鲜艳，代表正常的肾小球；有的枝叶枯萎、花朵凋零，代表糖尿病条件下受损的肾小球。二、Literature1、题目JAML（连接粘附分子样蛋白）升高可通过调节足细胞脂质代谢改善糖尿病肾病二、Literature1、题目

山东大学易凡教授团队揭示了糖尿病肾病中肾脏足细胞脂质代谢稳态异常调控的分子机制，研究成果以于2020年12月1日作为封面文章发表于CellMetabolism杂志上。团队一直致力于糖尿病肾病等肾脏病发病机制的研究，重点聚焦于区域免疫调控、糖脂代谢稳态调控、表观遗传学调控以及免疫-代谢相互作用方面，以期寻找有效的新的药物靶点。二、Literature2、Summary足细胞损伤是糖尿病肾病早期事件。过量的脂质会引起足细胞骨架重排等结构异常和功能紊乱，最终致足细胞损伤。足细胞内脂质蓄积与循环中脂质含量并无直接关系，因足细胞自身可表达多种脂质代谢相关基因。糖尿病可引起足细胞内脂代谢基因异常，之后通过影响脂质的合成、摄取、氧化、脂解和外排等过程直接影响足细胞区域内脂质代谢稳态，进而影响肾功能。与细胞骨架相关的细胞粘附分子在脂代谢中作用引起广泛关注，JAML作为连接粘附分子家族(JAMs)新成员，除了介导免疫反应外，尚不清楚是否参与肾脏区域内的脂代谢调控。（1）足细胞对脂质蓄积异常敏感（2）糖尿病—足细胞—脂质代谢基因（3）JAML与脂代谢关联密切足细胞骨架脂代谢细胞黏附分子二、Literature2、Summary首先证实了JAML在足细胞中的表达。利用足细胞特异性JAML基因敲除小鼠制备了两种经典的糖尿病肾病小鼠模型。JAML的足细胞特异性缺失可明显改善糖尿病肾病的肾损伤，减轻足细胞内的脂质蓄积。在机制上进一步揭示了JAML通过调控SIRT1介导的表观遗传学信号通路：作用于脂肪酸及胆固醇合成的转录因子SREBP1及其下游靶基因，调控足细胞脂质代谢。JAML通过调控足细胞内脂质代谢，在DKD足细胞损伤中发挥重要作用。二、Literature3、ResultsPart1两种不同的糖尿病小鼠模型和人类DKD模型中肾脏JAML的表达小鼠足细胞(MPC)大鼠肾小球内皮细胞(GEC)大鼠近端肾小管上皮细胞(NRK-52E)大鼠肾小球系膜细胞(RMC)离体灌流器官肝、脾、肺、肾和骨髓db/db小鼠(20周龄)STZ/HFD诱导的糖尿病小鼠OrganCellAnimal二、Literature基于众所周知的肾病高危因素，作者还将足细胞暴露于以下环境，结果显示这些都可诱导JAML表达。高糖(HG)棕榈酸(PA)胆固醇氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)3、Results二、LiteraturePart2足细胞特异性清除JAML可减轻糖尿病小鼠的肾损伤3、Results构建：（1）Cre+/Jamlfl/fl小鼠（STZ/HFD诱导）Cre+/fl/fl表示携带1个Cre基因的条件剔除（Jaml）小鼠。fl/fl表示两个等位基因全部锚定，fl/-表示一个等位基因被锚定，另一个等位基因是野生型。二、Literature3、Results构建：（2）杂交db/+和Cre+/Jamlfl/fl小鼠——db鼠具有糖尿病肾病背景，与Jaml基因敲除鼠杂交，进一步探索。二、Literature3、ResultsPart3JAML在糖尿病条件下促进足细胞脂质蓄积脂质组学分析肾皮质中含有：游离脂肪酸(FFA)胆固醇酯(CE)磷脂酰胆碱(PC)cellAnimal二、Literature3、ResultsSubject受试者样本检测也发现：脂质积聚的程度与肾小球中JAML的表达水平呈正相关。脂质组学分析二、Literature3、ResultsPart4-1

JAML通过SIRT1介导的AMPK信号调节足细胞内脂质蓄积SIRT1SIRT2SIRT3SIRT4SIRT5SIRT6SIRT7SIRT1AMPK筛选出关键因子“JAML”二、LiteraturePart4-2JAML-SIRT1信号对SREBP1及其靶基因的调控3、Results细胞和分子层面考察了SREBP1及其靶基因：FASN、ACC1、SCD1、SQLE的表达二、Literature4、研究思路JAML有没有，在哪里——动物、细胞、患者的样本中是否有JAML的表达。JAMLDKD足细胞JAML有或无对DKD影响——简单和复杂的基因敲除动物考察JAML的表达。JAML与脂质的关系——脂质组学找靶点，在体和离体多层次验证。JAML具体作用机制——JAML通过哪些蛋白/信号分子/介导因子等调控脂质发挥防治DKD作用。尝试推测验证探索闭合目录一、Journal二、Literature三、Think1、选用的动物模型从常规到特殊，从热门到定向。——从STZ诱导等糖尿病肾病研究的常规动物模型转向特定基因敲除的专属动物模型，不断加大研究深度。2、疾病研究从“高危因素-可疑器官-细胞-组织”四维一体角度出发。——来源于临床，研究设计始终与临床紧密关联，选择高危因素和可疑器官进行考察这一点可以印证。基础研究不脱离临床思维。3、确定目标疾病后，以“共性金指标”（蛋白尿）尝试同类疾病是否具有研究价值。——观察了其他蛋白尿肾病(包括局灶节段性肾小球硬化和膜性肾病受试者的血清。三、Think三、Think4、“敲降”双验证模式贯穿全文。——动物靶基因敲除、细胞靶基因过表达相互印证研究结果。5、组学灵活穿插，进一步完善证据链。——恰当的运用脂质组学进行特征代谢物或蛋白的筛选，再行后续验证研究