恶性肿瘤流行病学

恶性肿瘤流行病学

EpidemiologyofCancer哈尔滨医科大学流行病学教研室

Departmentofepidemiology，HarbinMedicalUniversity

恶性肿瘤(Cancer)是一组严重威胁人类健康的疾病，由100多种不同部位肿瘤组成。近年来，恶性肿瘤的总体发病情况在世界各国多呈上升趋势，但其中个别癌种在部分国家和人群中有所下降。估计到2015年，全世界肿瘤死亡者可达900万，发病者可达1500万，其中三分之二将发生在发展中国家。

现况（Status）In2015：15x106peoplesufferfromcancer2/3indevelopingcountryMotilitywillreachto9x106概述(Introduction)恶性肿瘤流行病学研究方法(Studymethodofepidemiology)全球恶性肿瘤流行状况(Prevelence

states)我国主要恶性肿瘤流行状况(CancerprevelenceofChina)恶性肿瘤的危险因素(Riskfactorsofcancer)恶性肿瘤的预防(Preventionofcancer)

恶性肿瘤流行病学主要研究恶性肿瘤在人群的分布及其影响因素，探索病因，制定相应的防治措施并对这些措施加以评价。概念(Concept)Definition(1)Cancerepidemiologyisthestudyofthepatternofcancerinpopulations.(2)Itsessentialaimistoidentifycausesofcancer,includingpreventable(avoidable)causesandinheritedtumorsusceptibility.(3)Itisalsoplayancriticalroleinmanyotherareasofcancerresearchincludingevaluationofscreeningeffects,cancerpreventionandcontrol(4)Currentstudiesdirectionsincludesmolecularandgeneticepidemiologyofcancer.第一节概述

(Introduction)一、基本概念

肿瘤是指生长于某种器官但却与该靶器官不相协调的组织团块的异常增生。1.恶性肿瘤的病理学特点

(PathologicalFeatures)

1）细胞(cell):肿瘤细胞与正常细胞的区别在于肿瘤细胞分化功(differentiation)降低或丧失，分化程度降低是恶性肿瘤的个性特征，称为间变。

分子病理学技术包括免疫组化和DNA检测技术的发展促进了肿瘤临床治疗、预防和病因学研究的发展。免疫组化方法通过对荧光标记的肿瘤特异性抗原抗体结合物的测定来进行肿瘤分类，区分原发或转移性肿瘤，检测肿瘤临床特征和预后生物标记等。如p53蛋白的过度表达可以提示肿瘤的多耐药特性。Molecularpathologic

Technology

andimmunechemistrymethods

DNA检测技术的发展也促进了癌症基因诊断技术的发展，目前已有可能通过检测外周血或组织中的特异性基因来诊断某些癌症DNATechnique

2）生物标志（Biomarker）指的是能代表生物结构和功能的可识别物质，对生物标志的测量可发现机体在遗传、细胞和分子水平发生的改变。

3）肿瘤的病理分期和分级(classification)

国际抗癌联盟根据原发肿瘤的大小及范围（T），局部淋巴结（N）受累情况以及肿瘤转移情况（M）3项指标对肿瘤进行病理学分期，简称pTNM分期。其中T描述原发肿瘤的定位和大小，N代表局部淋巴结转移情况，M表示有无远距离转移。

恶性肿瘤的分级（classification）可表明恶性肿瘤的恶性程度,通常根据肿瘤细胞和组织结果的分化程度、异型程度、核分裂多寡、肿瘤的类型等来判断，迄今没有统一的分级方法。国际上现在普遍采用的是3级分类法，Ⅰ级表示高度分化，Ⅱ表示中度分化，Ⅲ表示低度分化。不同种类的肿瘤，如鳞癌、腺癌、肉瘤等其3级分类都有详细的病理学标准。2.恶性肿瘤细胞的生物学特点

(Biologicalcharacteristics)

基因表达(geneexpression)和细胞周期(Cellcycle)的调控是某些蛋白质来完成的，负责这些蛋白质编码的基因的自发性或遗传获得性突变导致了癌症的发生。肿瘤的生物学特征

(Biologicalcharacteristics)

细胞类型核型生长接触抑制锚定正常细胞小可控＋＋癌细胞大失控－－

肿瘤细胞具有永生性(Immortality)，侵袭性(Invasiveness)，扩散性(Spreading)肿瘤细胞的起源

(Originoftumor)单克隆起源（Monoclonaltheory）一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化和增殖的干细胞（stem-cell）。对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性例如：多灶性细支气管肺泡癌（BAC），原发灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞k-ras具有相同的突变。肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。鼠肠肿瘤细胞的基因分析(Geneticanalysis)：在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因和Mshz

基因具有不同的缺失。多克隆起源（Polyclonaltheory）单中心发源和多中心发源单中心发源（单性灶）肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润灶转移灶,复发灶都由第一代肿瘤细胞而来。多中心发源（多灶性）肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌旁浸润灶,对器官,系统器官肿瘤细胞有不同程度的异型。分子生物学实验支持单中心起源。(OriginofSinglecenter

orMulticenter)癌基因(Oncogene)能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因.细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。原癌基因具有的生物学功能：在正常细胞中，负责调控基因表达、DNA复制、细胞分裂和细胞死亡的基因。癌基因发现

(Discoveryofoncogene)1911年Rous发现鸡肉瘤病毒（RSV）能使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发肿瘤。1976年从RVS病毒中发现了src癌基因。克隆了该基因，是第一个V－onc。1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞癌基因ras基因。是第一个C-onc。细胞癌基因(c-onc)1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。病毒癌基因源于细胞癌基因。癌基因致癌机制(Mechanisms)

点突变原癌基因ras

编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当rasgene

突变时,ras

蛋白一直处于开的状态，细胞生长。

rasproto-oncogene11261189

gly

gln

arg(GC),k-ras

oncogene癌基因的种类

(TypesofOncogene)abl

bclerbfosmycrassissrc等100多种。癌基因作用位置Genec-oncproteinv-oncproteinsrc

膜膜ras

膜膜myc

核

核fps质质和膜

abl

核质(Sitesofoncogene)癌基因的肿瘤诱发机制

(MechanismofOncogene)癌基因突变

ras的第12个密码子突变，G－T

arg－val,ras蛋白与GTP结合，促进了细胞的生长。ras

附近插入了启动子，启动癌基因表达。ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因异常高表达。ras

癌基因家族

根据不同时期，不同组织的癌基因表达，将ras基因家族分为三类：H-ras11p15.5胃癌膀胱癌宫颈癌N-ras1p13.2白血病肝癌K-ras12p12.1胰腺癌肺癌结肠癌

(Familymembersofras)致癌病毒

(Cancer-inducingvirus)病毒核酸结构癌基因乳多空病毒环状双链DNAT抗原基因腺病毒线状双链DNAE1A，E1B疱疹病毒线状双链DNAEB序列反转录病毒单链RNAras,src等肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一类与细胞周期调控有关的基因，当这些基因正常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。这些基因的失活或缺失，会导致细胞非正常的分裂，正常细胞有可能转化为肿瘤细胞。1968年Harris实验：癌细胞系X正常细胞

无恶性表型细胞正常癌细胞（染色体部分丢失）

首先发现的肿瘤抑制基因

(FirstdiscoveredTumorSuppressorGene)

视网膜母细胞瘤发现Rb基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。Rb纯合缺失后致癌表明Rb基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此Rb是肿瘤抑制基因。

del(13)(q14)二、恶性肿瘤流行病学研究方法

(StudymethodsofCancerEpidemiology)经典流行病学研究方法，以人群为对象，以描述、分析和实验流行病学方法为基本手段，描述恶性肿瘤的流行病学分布特征、寻找可疑的致癌危险因素和肿瘤病因，探索和评价人群中早期发现、预防和干预恶性肿瘤的方法，并与临床医学相结合，研究和评价恶性肿瘤的治疗措施和效果，为恶性肿瘤防治策略的制定提供了极其重要的线索和依据。①阐明影响恶性肿瘤发病率或死亡率的地区间差别和时间趋势的因素；②研究不同社区人群间恶性肿瘤发病率与人们生活方式和环境间的相互关系；③比较患恶性肿瘤和不患恶性肿瘤人群之间可疑危险因素的暴露情况，比较暴露和未暴露于可疑危险因素人群恶性肿瘤发病情况；恶性肿瘤流行病学的主要研究领域④对恶性肿瘤危险因素实施干预并评价干预效果；⑤对恶性肿瘤发病机制和模型进行定性和定量研究，阐明其发病机理描述流行病学研究

(Descriptiveepidemiologicstudy)

Todescribethedifferenceinoccurrenceofaparticularcancerbetweendifferentgroups(age,gender,race,country,aperiodoftimefortimetrend)andtogeneratethehypothesisforincreased/decreasedforthespecifictumortype.

建立健全的健康信息系统（healthinformationsystem，HIS）是完整描述恶性肿瘤分布和流行趋势的最科学、有效的途径。世界很多国家和地区，都将恶性肿瘤发病登记报告列为HIS的一个重要组成部分。国际癌症研究中心的汇报《五大洲癌症发病率》收录了肿瘤登记工作开展较早的地区的肿瘤发病信息，目前已出版第七卷。

2004年8月9日8：56

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[2004/07/15]慢病中心修订《中国成人慢病相关危险因素监测方案》接近尾声为保证中国成人慢病相关危险因素监测的科学完善和经济高效，中国疾控中心慢病中心在多轮专家征求意见和三轮现场试验的基础上，修改制定了《中国成人慢病相关危险因素监测方案(征求意见四稿)》，并于2004年6月10日起开始第四次大规模征求国内外相关领域专家的书面意见。此次征求意见的专家，基本涵盖了目前世界卫生组织、美国、芬兰、英国以及国内从事慢病监测、流行病与卫生统计学、疾病控制、人口学等相关领域的近四十位权威学者。日前，已有二十多位专家反馈了意见，对《中国成人慢病相关危险因素监测方案（征求意见四稿）》给予了充分的肯定，并提出了不少宝贵意见。其余专家的意见正陆续反馈到慢病中心。

慢病中心监测组正根据专家反馈意见对监测方案进行修改，预计月中此项工作即可完成，并将正式启动2004年监测工作。

专项的恶性肿瘤流行病学横断面研究，如江苏启东、海门地区的肝癌、扬中地区的胃癌和食管癌研究等，反映了这些消化系统癌症在高发地区内不同时间、空间和人群间的分布，为建立和检验消化系统癌症危险因素假设提供了可靠的背景材料。

结合肿瘤登记工作开展的肿瘤危险因素监测、肿瘤筛检、肿瘤的生态学研究等，对探索肿瘤危险因素和病因，早期发现、诊断、治疗肿瘤患者，有效防治肿瘤具有重要意义。病例对照研究是肿瘤病因学研究的常用方法。其研究发现了大量的有价值的危险因素的线索。队列研究包括前瞻性和回顾性队列研究。国内外队列研究为进一步验证肿瘤的病因假设发挥了巨大作用。分析流行病学研究

(Analyticepidemiologicalstudy)山西子宫颈癌筛查研究队列数据库

中国医学科学院肿瘤研究所与美国克里夫兰医学中心、美国NCI合作进行。于1998年启动，1999年在山西襄垣开始正式试验，共计1997例妇女进入该队列。试验结果在法国获“欧罗金”国际奖。2000年开始进行了更大范围、共计九千人的筛查试验。对子宫颈癌筛查手段进行了科学的评价，同时在病因流行病学研究亦有重要意义。可为广大临床科研究工作者借鉴参考。

不但有助于干预或预防肿瘤的发生，而且能为肿瘤病因学研究提供有关危险因素或病因的进一步佐证。实验流行病学研究(Experimentalepidemiologicalstudy)河南林县食管癌化学干预试验数据库

八十年代开始，中国医学科学院肿瘤研究所与美国NCI合作在河南林县开展了两个较大规模的研究项目，包括食管癌营养干预试验、早诊早治及化学预防研究。营养干预试验共干预人群共32902例，至今一直对干预人群进行跟踪随访及定期普查；食管癌早诊早治及化学预防研究于1998年启动，研究人群2213例，经内窥镜检查确定食管上皮病变，对其中轻、中度不典型增生病人进行化学药物预防研究。以上这些研究项目在国内外产生了很大的影响，不仅是食管癌防治研究极其宝贵的资源，同时也给其它疾病的防治提供经验生物标志和肿瘤流行病学研究

随着细胞生物学、免疫学、毒理学分子遗传学等生命科学的发展，越来越多的分析测量技术拓展了分子标志物与传统流行病学间的联系。(Biomarkerandtumorepidemiologicalstudy)⑴内剂量（Indoses）⑵生物学效应剂量（Biologicaleffectivedose）⑶临床前期生物学效果（Pre-clinicalbiologicaleffects）⑷易感性标志（Susceptibilitymarker）生物标志流行病学研究的方法学问题生物标志种类(TypesofBiomarker)MolecularEpidemiologyBreakingOpenthe“BlackBox”MolecularEpidemiologyInternalDose(AgentMetabolite)BiologicalEffectiveDose(Adducts)PreclinicalBiologicEffect(SCEoncogeneTSGinactivation)ExposureDisease

第二节恶性肿瘤的流行特征

(恶性肿瘤的疾病负担)EpidemiologicalCharacteristicsofMalignancy

MeasuresofCancerFrequency:Incidencenumberofnewcasesoccurringcanbeexpressedasanabsolutenumberofcasesperyearorasarateper100,000personsperyear.incidencerateprovidesapproximationtoaverageriskofdevelopingacancerandisnecessarytocompareriskofdiseasebetweenpopulationsreductioninincidenceistheappropriatestatisticstousewhenconsideringimpactofprimarypreventionstrategiesMeasuresofCancerFrequency:Mortalitynumberofdeathsoccurringmortalityrateisthenumberofdeathsper100,000personsperyearmortalityratesmeasureaverageriskofdyingfromaspecificcancernumberofdeathsisonemeasureofoutcomeorimpactofcancer(productofincidenceandfatalityofagivencancer)Fatality,(1-survival),isprobabilitythatanindividualwithcancerwilldiefromitandisgenerallyassumedtobemostseveresequelaeofdiseasemortalityratesometimesusedasconvenientproxymeasureoftheriskofacquiringthedisease(incidence)whencomparingdifferentgroups,sinceitismorereadilyavailableBUTweneedtoassumeequalsurvivalorfatalityinthepopulationsbeingcomparedmostoftimethisassumptionisnotcorrect,soitissafertousemortalityasmeasureofoutcomeratherthanoccurrenceMeasuresofCancerFrequency:PrevalenceNOagreeddefinitionof“prevalence”ofcancernumberofpersonsinadefinedpopulationaliveatagiventimewhohavehadcancerdiagnosedatsometimeinpastoverallprevalencenotusefulforhealthcareplanningpurposesbecauseresourcerequirementsfortreatingnewlydiagnosedpatientsareverydifferentfromthoseforsupportinglong-termsurvivors,especiallysincealargeproportionoflong-termsurvivorscanbeconsideredcuredMeasuresofCancerFrequency:Prevalencepartialprevalencelimitsnumberofpatientstothosediagnosedduringfixedtimeinpastandismoreusefulprevalencemeasureofcancerburdenprevalenceforcasesdiagnosedwithin1,3,5yearsarelikelytobeofrelevancetodifferentstagesofcancertherapy:initialtreatment(1year),clinicalfollow-up(3years)andcure(5years)patientsstillalive5yearsafterdiagnosisareconsidered“cured”sincetheirdeathratesaresimilartogeneralpopulation(someexceptions,likebreastcancer)OtherMeasurements:Survivalsurvivaltimedefinedastimethatelapsedbetweendiagnosisanddeathmostbasicmeasureofpatients’survivalistheobservedsurvival5-yearobservedsurvivalispercentageofpatientsaliveafter5yearsoffollow-upfromdateofdiagnosisOtherMeasurements:RelativeSurvivaldeathsfromothercompetingcauseswilllowertheobservedsurvivalratesandprecludecomparisonbetweengroupswhereprobabilityofdeathinthegeneralpopulationvaryrelativesurvivalratecanbecalculatedtoavoidthisproblemrelativesurvivalrateisobservedsurvivalrateinapatientgroupdividedbyexpectedsurvivalofacomparablegroupinthegeneralpopulationwithrespecttoage,sex,andcalendarperiodofinvestigationOtherMeasurements:PYLLPotentialYearsofLifeLost(PYLL)measureshowmanyyearsofnormallifespanarelostduetodeathsfromcancertakesintoaccountbothnumberofdeathsandageatwhichdeathoccursAge-weightingfunctionusedtoincreasetherelativevalueofadultsinproductiveages,i.e.,1yearsavedforsomeoneat20yearsoldisvaluedmorethanforapersonaged60yearsvaryingweightingfunctionscanbegivenaccordingtoqualityoftheselife-years一、恶性肿瘤的分布(Distributionofcancer)（一）时间趋势从世界范围来看，恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升，且除宫颈癌和食管癌外，所有恶性肿瘤都呈上升趋势。据世界卫生组织专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病率将达2000万，死亡1200万，癌症将是新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题。

过去十年间，全球癌症的发病及死亡增长了约22%。2000年全球新发癌症病人1010万，死亡620万。在各恶性肿瘤中，多数国家肺癌的发病率和死亡率都在增长，肺癌以成为全球最主要的癌症，年发病达120万，死亡110万。

Inthepast10years,theprevelenceandmortalityofcancerincreasedto22%.newcaseswere10.1millionin2000,and6.2milliondied.

全球癌症的发病顺位依次为肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌。死亡顺位依次为肺癌、胃癌、肝癌及结直肠癌。目前英美等国的肺癌死亡率都以达到50/10万上下。近10年来，由于全球控烟行动的开展，欧美发达国家肺癌死亡率逐渐趋于平稳，在年轻男性人群中，肺癌发病率更呈现出下降趋势。

世界范围内，美国的癌症流行趋势尤其受人瞩目。从1990始，美国癌症的发病率和死亡率均呈下降趋势，在前10位癌症中，8种下降或持平。其中男性肺癌、前列腺癌和结直肠癌发病率和死亡率均下降；女性乳腺癌死亡率也明显下降，乳腺癌发病率的上升与早期筛检效果有关。Thelungcancerepidemic-UKThelungcancerepidemic-CanadaTobaccoUseintheUS,1900-1999*Age-adjustedto2000USstandardpopulation.Source:Deathrates:USMortalityPublicUseTapes,1960-1999,USMortalityVolumes,1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2001.Cigaretteconsumption:UsDepartmentofAgriculture,1900-1999.PercapitacigaretteconsumptionMalelungcancerdeathrateFemalelungcancerdeathrate

按照全国肿瘤防治办公室对我国20年恶性肿瘤率趋势研究，我国恶性肿瘤的调整死亡率由20世纪70年代的84.58/10万上升为20世纪90年代的94.36/10万，上升了11.56%。上升的主要恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌和白血病，下降的主要恶性肿瘤是宫颈癌、鼻咽癌和食管癌。其中肺癌上升了111.85%。宫颈癌下降了69.00%。宫颈癌1980年曾列世界女性恶性