出凝血性疾病概述课件

出凝血性疾病概述血液、风湿病科郑引索止血功能缺陷而引起的以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病，称为出血性疾病。人体血管受到损伤时，血液自血管外流或渗出，机体将通过一系列生理反应使出血停止。血液正常流通有赖于血管壁、血小板、凝血因子、抗凝因子、纤维蛋白溶解（纤溶）系统的完整性以及它们之间的生理性平衡和调节。正常止血机制一、血管因素二、血小板因素三、凝血因素

血管因素血管受损伤后，有平滑肌的血管（如小动脉和前毛细血管括约肌），首先由自主神经发生反射性收缩，致管腔变窄，血流受阻。血管内皮细胞受损后主要作用：

①合成和分泌的vWF(血管性血友病因子)，导致血小板在损伤部位粘附、聚集。

②表达并释放组织因子（III因子），启动外源性凝血。

③基底胶原暴露，激活因子Ⅻ，启动内源性凝血。

④表达并释放血栓调节蛋白（TM），启动蛋白C系统（PC）。故血管止血机制表现为：血管收缩、血小板激活、凝血系统的活化及局部血粘度的增高。血小板因素血管受损时，内皮细胞分泌或释放多种物质，内皮下成分暴露，血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)作为受体，通过血管性血友病因子（vWF）桥梁作用，粘附于暴露的胶原纤维。在胶原、凝血酶作用下，血小板膜糖蛋白IIb、IIIa形成复合物（GPIIb/IIIa），血小板以其为受体，通过纤维蛋白原（Fg）互相连接而聚集，聚集后血小板发生变形、活化。产生血小板第一相聚集，呈可逆反应。血小板在止血中主要作用：

①形成血小板血栓，机械性修复受损血管。

②形成血栓素A2（TXA2)等强烈收缩血管，诱导血小板聚集的介质。

③释放血小板膜磷脂（PF3），直接参与凝血反应。

④活化的血小板在激肽系统的激肽释放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）存在条件下，直接激活FXII和FXI，启动内源性凝血途径。血小板聚集，形成血小板不可逆的第二相聚集，完成一期止血的过程。血小板在止血机制作用：聚集、释放血管收缩介质、启动内源性凝血途径。血小板在止血中的作用血管损伤胶原暴露胶原vWF血小板GPIb、IX纤维蛋白原GPIIb/IIIa血小板粘附血小板聚集凝血因素通过凝血因子有序激活，促进止血及血液凝固凝血机制血液凝固是无活性凝血因子（酶原）被有序地、逐级放大的激活，转化为有蛋白降解活性的凝血因子的系列酶反应过程。凝血最终产物：血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白。凝血因子凝血因子：血浆与组织中直接参与凝血的物质统称凝血因子。包括12个经典的凝血因子（因子Ⅰ－ⅩⅢ，除因子Ⅵ）以及激肽系统的激肽释放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）。除因子Ⅳ（Ca2+)外，其他均为蛋白质；除因子Ⅲ（TF）外，其他均存在于血浆中。按国际命名法编号的凝血因子编号同义名因子I纤维蛋白原（fibrinogen）因子II凝血酶原（prothrombin）因子III组织凝血激酶（tissuethromboplastin）因子IVCa2+因子V前加速素（proaccelerin）因子VII前转变素（proconvertin）因子VIII抗血友病因子（antithemophilicfactor，AHF）因子IX血浆凝血激酶（PTC）因子XStuart-Prower因子因子XI血浆凝血激酶前质（PTA）因子XII接触因子（contactfactor）因子XIII纤维蛋白稳定因子（fibrin-stabilizingfactor）关于凝血因子1、除了III因子外，都是血浆中的成分；2、除了IV因子外，都是蛋白质；3、除VII因子以活性型存在外，大多数因子均以无活性的酶原形式存在；4、因子II、VII、IX、X在肝脏合成并需vitK参与，称

VitK依赖因子；5、因子XII启动内源性凝血，因子III启动外源性凝血。6、因子V、VIII是凝血辅助因子，可加快反应速度。7、I、II、ⅴ、VIII、XIII因子血清中无。凝血过程1、外源性凝血途径：血管损伤后，内皮细胞表达组织因子（TF）并释放入血流。TF与FⅦ或激活的FⅦa在钙离子（IV因子）存在条件下，形成复合物（TF/

FⅦa或TF/

FⅦ），该复合物可激活FⅩ和FⅨ。2、内源性凝血途径：血管损伤时，内皮下胶原暴露，血液中的FⅫ与带负电荷的胶原接触而激活，转换为FⅫa。FⅫa再激活FⅪ，FⅪa与钙离子激活FⅨ，FⅨa、FⅧa及PF3与钙离子共同形成复合物，激活为FⅩa。3、凝血共同途径：激活的FⅩa与钙离子、FⅤa、PF3组成复合物，即凝血酶原酶，它将凝血酶原（FⅡ）激活为凝血酶(FⅡa)。FⅡa的功能是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体、激活血小板等。通过上述过程，最终形成牢固的血栓，达到止血目的。

2.凝血过程theprocessofbloodcoagulation凝血过程的三个阶段1.X

Xa

2.凝血酶原凝血酶3.纤维蛋白原纤维蛋白

TF＋VIICa2+VII-TFVIIa-TFCa2+PLXXaCa2+PLVaIIIIaIIaXIIIXIIIaCa2+CLIaXIIXIIaPKKXIHKXIaCa2+IXIXaCa2+PLVIIIa图3-6凝血过程示意图外源性途径内源性途径凝血过程的特点1、凝血是一个正反馈的效应；2、需要大量的Ca2+参与；3、凝血是一个密切联系的连锁的酶促反应过程，逐级放大效应。两种凝血途径的比较

内源性凝血外源性凝血始动因子XII因子III因子参与因子多少反应速度慢（3~8分）快（10秒）放大效应大小联系共同通路；同时并存；功能交叉止血过程血管收缩血流减慢止血血栓纤溶抗凝内皮细胞ET胶原暴露组织因子(TF)vWFTM血管损伤凝血黏附释放血小板

聚集血管再通纤维蛋白PC止血血小板血栓PF3TXA2FXIIaFXIaTFPIATⅢ/肝素t-PAFXIIFXIaFIXaFXaTF凝血酶原纤维蛋白原第一阶段内源性接触激活外源性组织因子激活凝血酶Ca++FⅧPF3纤维蛋白单体FXⅢa第二阶段第三阶段凝血活酶生成FXIIaFVIIaFXIIaFIXaFxa、FⅡa

KHKPKFXIIaHKCa++FVPF3交联的纤维蛋白凝血瀑布反应抗凝血与纤维蛋白溶解机制（一）细胞抗凝作用：体内单核－吞噬细胞系统和肝细胞对进入血流的促凝物质和被激活的凝血（抗凝血）因子进行吞噬、清除或摄取、灭活，使它们失去活性。（二）体液抗凝作用：

1、抗凝血酶作用：由肝和内皮细胞合成抗凝血酶（AT），占体内抗凝血作用的75%。在肝素的介导下，主要灭活FⅩa及凝血酶。对其它丝氨酸蛋白酶如FⅫa、Ⅸa、FⅪa等亦有一定灭活作用，其抗凝活性与肝素密切相关。2、蛋白C系统：由蛋白C（PC）

、蛋白S（PS）及血栓调节蛋白（TM）等组成。蛋白C、蛋白S为维生素K依赖性因子，在肝细胞合成。TM主要存在于血管内皮细胞表面。凝血酶与内皮细胞表面的TM以1:1形成复合物，裂解PC，形成活化的PC（APC），APC以PS为辅助因子，通过灭活FⅤ及FⅤIII而发挥抗凝作用。3、组织因子途径抑制物：由内皮细胞和肝合成，具有抑制TF－FⅦa复合物和FⅩa的作用。4、肝素：为硫酸粘多糖类物质，主要由肺或肠粘膜肥大细胞合成。抗凝作用主要为抗FXa及凝血酶。其抗凝机制与抗凝血酶（AT）密切相关。肝素与AT结合，致AT构型变化，活性中心暴露，与Xa或凝血酶以1:1形成复合物，使FXa及凝血酶（具有丝氨酸）灭活。低分子肝素抗FXa作用强于肝素钠。纤溶系统组成：纤溶酶原及其激活剂、纤溶酶激活剂抑制物等组成。1、纤溶酶原（PLG）：主要在脾、嗜酸性粒细胞及肾等部位生成。2、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）3、尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）4、纤溶酶相关抑制物：α2-纤溶酶抑制剂等。纤溶酶，一种丝氨酸蛋白酶，作用于纤维蛋白（原），使之降解为小分子多肽A、B、C及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物。1、内源性途径：与内源性凝血过程密切相关。当FⅫ被激活，前激肽释放酶经FⅫa作用转换为激肽释放酶，使纤溶酶原转化为纤溶酶，启动纤溶过程。2、外源性途径：血管内皮及组织受损时，t-PA及u-PA释放入血流，裂解纤溶酶原，转化为纤溶酶，启动纤溶过程。纤溶系统激活FXIIaFXIaFXaFVIIaTF凝血酶原纤维蛋白原Ca++FVaPF3第一阶段第二阶段第三阶段内源性外源性凝血酶Ca++

FⅧaPF3纤维蛋白单体交联的纤维蛋白FXⅢaFⅨaPSTM/FⅡ→APCTFPIAT-Ⅲ

肝素凝血的三个阶段与抗凝系统出血性疾病的分类一、血管壁异常（一）先天性或遗传性：血管壁或结缔组织结构异常引起的出血性疾病，如遗传性毛细血管扩张症，血管壁仅由一层内皮细胞组成。

（二）获得性：

1．感染:如败血症；

2．过敏:如过敏性紫癜;3．化学物质及药物：如药物性紫癜；

4．营养不良：如维生素Ｃ缺乏；5．代谢及内分泌障碍：如糖尿病；

6．其他：如结缔组织病、体位性紫癜等；血管壁异常(血管性紫癜)(一)先天性血管壁异常遗传性毛细血管扩张症家族性单纯性紫癜巨大海绵状血管瘤艾-唐综合征马-凡综合征

(二)获得性血管壁异常

1.免疫性过敏性紫癜

2.非免疫性感染性：细菌、病毒、真菌等化学性：药物、化学毒物等代谢性：维生素C缺乏、老年性、长期服用激素

机械性：外伤、体位、压力、血管阻塞等其它：肿瘤等二、血小板异常

（一）血小板量异常1、血小板数量减少：（1）血小板生成减少：如AA、AL放化疗后骨髓受抑制。（2）血小板破坏：如原发性血小板减少性紫癜（ITP）。（3）血小板消耗过多：如DIC。（4）血小板分部异常：脾亢。2、血小板数量增多：（1）原发性出血性血小板增多症；（2）继发性：如脾切除后。

（二）血小板功能缺陷1．遗传性或先天性：往往只有血小板的某一功能缺陷。如巨大血小板综合征，缺乏血小板膜糖蛋白Ⅰ，引起血小板粘附功能障碍。血小板无力症，缺乏血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa，引起血小板聚集功能障碍。贮存池病，致密颗粒缺乏，引起血小板释放功能障碍。

2．获得性：往往是血小板多种功能障碍，见于尿毒症、骨髓增生综合征、异常球蛋白血症，肝病及药物影响等。

血小板数量及质量异常(二)血小板功能异常1.先天性粘附功能异常：巨大血小板病聚集功能异常：血小板无力症释放功能异常：灰色血小板综合征、各种贮存池病2.获得性药物尿毒症肝脏疾病异常球蛋白血症凝血异常（一）先天性或遗传性：1、血友病A、B及遗传性FXI缺乏症。2、遗传性凝血酶原、FV、VⅡ、X缺乏症，遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症，遗传性FXIII缺乏及减少症。（二）获得性：见于肝病、维生素K缺乏、尿毒症性凝血异常等。抗凝及纤维蛋白溶解异常主要为获得性疾病如；肝素过量、香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒，抗因子Ⅷ、IX抗体形成、蛇咬伤，溶栓药物过量等。复合性止血机制异常先天性或遗传性：血管性血友病；获得性：DIC。凝血障碍引起的出血举例(FXI缺乏症)低凝血酶原血症异常凝血酶原血症(血友病B)(血友病A)FVII缺乏症(FX缺乏症)(FV缺乏症)纤维蛋白原缺乏症低纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症(FXIII缺乏症)XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIVIIIa组织损伤TFVII/TFVIIa/TFXaXX凝血酶原V凝血酶Va纤维蛋白原纤维蛋白XIIIXIIIa交联的纤维蛋白FIX缺乏症出血性疾病的诊断一、病史：（一）出血特征：包括年龄、部位、持续时间、出血量、有否出生时脐带出血及迟发性出血。以皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因子缺乏。此外，前二者往往于外伤后可即刻出血，持续时间短；后者发生缓慢，持续时间长。

（二）出血诱因：是否自发性，与手术、创伤、及药物等关系。（三）家族史因遗传性出血疾病常有一定遗传方式，应询问祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有无类似病史及出血史。（四）基础疾病如肝病、肾病、糖尿病、免疫病及某些特殊严重感染等。（五）其他饮食、营养状况等。二、体格检查

：（一）出血体征：出血部位、范围，有无深部血肿等。

(二)相关疾病体征：贫血，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、腹水等，关节畸形、皮肤异常扩张的毛细血管团等。（三）一般体征：如呼吸、心率等。项目血管性血小板性凝血障碍性别女性多见女性多见80-90％男性家族史较少见罕见多见出生后脐带出血罕见罕见常见紫癜常见多见罕见瘀斑罕见多见可见血肿罕见罕见常见关节腔出血罕见罕见多见内脏出血偶见少见常见眼底出血罕见常见少见月经过多少见多见少见外伤后渗血少见可见多见出血性疾病：诊断

多见≥常见＞可见＞少见＞偶见＞罕见

三、实验室检查：反映血管功能毛细血管脆性试验血管脆性、通透性 出血时间（BT）血管收缩，内皮与血小板相互作用

毛细血管镜 毛细血管襻形态、数量、结构，血流状态

vWF、ET、TM内窥镜 局部血管及血流状态 病理活检 血管及周围组织的结构

反映血小板数量和功能的试验血小板计数血小板数量毛细血管脆性试验血小板数量和功能出血时间血小板数量和功能血块收缩试验血小板数量和功能血涂片血小板形态骨髓涂片血小板生成血小板粘附粘附功能血小板聚集聚集功能

反映凝血因子含量和功能的试验凝血时间(CT)凝血功能初筛活化的部分凝血活酶时间(APTT)内源性凝血功能凝血酶原时间(PT)外源性凝血功能凝血酶原消耗时间（PCT）内源性凝血功能及PF3凝血酶时间凝血第三阶段（fib）凝血因子抗原和活性各凝血因子含量和功能四、诊断步骤按照先常见病、后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则，逐步深入进行程序性诊断。

1、判断是否为出血性疾病。

2、大致区分血管性、血小板异常或凝血障碍或其他疾病。

3、通过病史、家系及特殊检查，初步判断为先天性、遗传性或获得性。

出血性疾病的诊断：分类正常；升高或延长；

降低或减少