婴幼儿血管瘤药物治疗进展

婴幼儿血管瘤药物治疗进展血管瘤（hemangiomas）是一种婴幼儿高发的先天性脉管疾病，由于病变的复杂多样性及个体差异，其治疗多种多样；随着对血管瘤的发病机制研究、新药物的开发，近年来药物治疗更是层出不穷，为明确药物治疗机制，提高临床工作质量，本文就婴幼儿血管瘤药物治疗研究进展情况综述如下。标签：婴幼儿；血管瘤；药物治疗据不完全统计在我国婴幼儿血管瘤发病率约4%〜8%,其治疗方式有手术、药物、注射、激光、微波、介入等多种方式。目前对于药物治疗机制及新药物的研发越来越受到关注，给婴幼儿血管瘤治疗带来新的福音。概况近一个世纪以来，依据瘤体形态学及临床表现特征，血管瘤简单地被分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤及蔓状血管瘤三大类，而毛细血管瘤进一步分为葡萄酒色斑及草莓状血管瘤两类，若瘤体内存在两种类型或其他合并如脂肪、淋巴等组织则称之为混合型；但在疾病的转归过程及治疗方法选择上，这种分类存在很大缺陷。1982年，Mulliken等［1］根据血管内皮细胞生物学特性，将传统概念的血管瘤范畴划分为血管瘤和血管畸形（vascularmalformations）两大类。血管瘤通常认为与内皮细胞异常增生有关，初为增殖期，通常出现婴幼儿出生时或出生后1月内，之后瘤体生长较快，大约在1〜5岁，瘤体进入静止期，也有称之为稳定期，紧接着瘤体缓慢消退（消退期），小部分能完全消退［2-3］。由于该分类法可更好地帮助临床医生判断血管瘤的疾病性质、指导治疗方式的选择及预后的评估，Mulliken法逐渐被各国广泛应用［4］。Enjolars等［5］认为血管瘤属于良性肿瘤范畴，应将概念进一步明确下来，建议更名为血管性肿瘤。Wirth等⑹根据血管瘤的分布，将其分为局限型（单发于一个部位，体积小，界限清晰）、节段型（散发一个解剖部位）及多发型（即多个节段型）。Morelli［7］根据血管瘤的深度，又可分为浅表型（60%）、深在皮下型（15%）、混合型（25%）。药物治疗糖皮质激素Zarem最先研究表明糖皮质激素能有效抑制血管内皮细胞的增殖，使之成为治疗婴幼儿血管瘤的主要方法，特别是增殖期内的婴幼儿血管瘤［8-9］。其作用机制可能在于通过作用于糖皮质激素受体（GR）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的途径，诱导凋亡内皮细胞［10］;也有研究表明雌激素受体相关抗原ER-D5在毛细血管瘤内皮中呈高表达状态，而糖皮质激素能竞争性拮抗雌激素受体，从而使之作用减弱［11］。激素治疗分为系统性口服药物和局部注射两种方法。对于较大、多发瘤体同时病情危重的增生期血管患者，可建议口服泼尼松治疗，每日初始口服剂量4〜5mg/kg,隔天晨起顿服，一次总量不超过50mg,连续服用8周，第9周减半，第10周10mg,第11周5mg,12周停药，若治疗有效可间隔4〜6周重复治疗直到瘤体消退［12］,同时严密观察激素副反应,如胃肠道反应、免疫降低、行为异常、生长缓慢、Cushing综合征等，也有人建议为降低副作用，予小剂量口服(泼尼松龙1〜2mg/kg,隔日1次)；而对瘤体较小者，首选瘤体内注射治疗，依据瘤体大小及患儿体重计算总量，常用泼尼松20mg+地塞米松5mg,瘤体注射，至瘤体颜色变淡为止，每2〜4周重复注射，也可联合其他如曲安奈德、氯倍他索、抗肿瘤等药物［13］,提高瘤体内药物浓度增加疗效。伏受体阻断药为非选择性供受体阻断药，与去甲肾上腺素能神经递质竞争供受体，从而抑制去甲肾上腺素能经神支配器官的P效应，其为用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲亢的常用药物，2008年法国人L6auGLab企ze［14］首次报道用其治疗危重肥厚性心肌病合并血管瘤患儿，并取得疗效；Tan认为其作用机制是普奈洛尔作用于肾素血管紧张素系统使血管收缩，同时下调VEGF、基质金属蛋白酶-2等的表达；也有研究表明其通过裂酶原活化蛋白激酶途径(MAPK)降低碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),以加速血管瘤的凋亡［14］；也有学者认为可能作用于对生成和释放血管生成因子起决定作用的MMP-9和HBMEC［15］。Sans等［15-16］在临床治疗观察研究认为普奈洛尔对大多数婴幼儿血管瘤有明显疗效,国内金英姬等［17］也有相关报道,有效率达98%；相对于激素治疗,虽然应用时间短,机制尚不明确,但普奈洛尔拓展了治疗血管瘤的新篇章,因其耐受性高、起效快、疗效显著、副反应少、反弹性生长小等优点,已被国内外很多学者推荐为治疗婴幼儿血管瘤新的一线药物。国外学者建议使用“阶梯治疗方案”，始剂量0.5mg/(kg・d),两周内逐渐加到2mg,持续12〜18个月［18］；我国秦中平等［19］建议每天分2〜3次口服，2〜3mg/(kg-d),最大不超过5mg/kg,共3个月。因普奈洛尔的主要不良反应有降低血压、心率、血糖、气道痉挛等,初次使用前完善相关检查以了解有无肺部及心血管等疾病,同时定期复查。另外其他P-受体阻断药是否也对血管瘤能起治疗作用，有待明确；Blanchet［2选用醋丁洛尔(8mg/kg,2次/d)治愈声门下血管瘤1例，安全性较高,避免引发哮喘等疾病,但机制及治疗方法有待明确；国内外有个案报道使用噻吗洛尔凝胶治疗婴幼儿血管瘤,可对其作用机制进一步研究。硬化药物硬化剂可使蛋白凝固,血小板凝集成血栓,同时继发炎性病变及组织纤维化,最终导致血管瘤血管永久闭塞。常用5%鱼肝油酸钠、乙醇胺油磷脂、消痔灵、十四烷基硫酸钠、尿素等［21］,可应用于中小血管瘤及血管畸形的注射治疗,采用多点多次注射方法,以瘤体苍白、肿胀为度,但因其有一定毒性,易引发注射部位组织坏死，目前应用较少。聚桂醇-400（lauromacrogol）一种泡沫硬化药物，最初被应用于麻醉方面，后发现其类似平阳霉素，对血管内皮细胞有刺激作用，但其相对于其他硬化药物，毒性低，不良反应小，安全性高；目前已被认为是最为安全的硬化药物，是德国唯一批准的可运用于临床的硬化治疗药物，美国食品药品管理局也与2010年批准其治疗瘤体较小的脉管疾病（每次注射极量6ml）［22］，在国内应用前景广阔，中南大学等也在开展相关研究及治疗［23］。抗肿瘤药物常用的药物为平阳霉素（博来霉素A5）。其可与胸腺嘧啶核苷相结合，抑制DNA的S期增殖，进而抑制血管内皮细胞的增殖。仅针对瘤体较小且瘤体表浅者，特别是婴幼儿草莓状血管瘤［24］，均采用瘤内注射治疗。平阳霉素：采用2〜4mg与利多卡因等倍稀释后注射入瘤体内，每周1次，连用4周，婴幼儿总量不超过40mg,加用地塞米松或口服泼尼松可增加疗效，国内有学者使用此法治疗血管瘤，总有效率高达97.09%［25］；不良反应为发热、局部肿胀、疼痛、组织变硬、皮肤色素沉着等，重者会导致肺纤维化等不良反应，同时体外裸鼠试验证实有较高致畸率，用于治疗婴幼儿血管瘤患者，远期是否出现不良后果有待进一步观察［26］。沙培林：建议儿童0.1〜0.2mg/次，共8周，治疗过程中可能出现红肿、发热及局部灼热感等症状［27］。长春新碱：除抑制DNA分裂外，还能促进血小板凝集，对治疗巨大血管瘤有一定疗效，国内外血管瘤主要应用于治疗卡梅综合征（Kasabach-Merritt综合征），0.5〜1.0mg/m2,静脉给药，常见的不良反应有便秘、腹痛、外周神经病变等［28-29］。环磷酰胺：Gottschling等［30］曾在2例危及生命的新生儿弥漫性血管瘤患儿激素治疗失败后，选择使用环磷酰胺，取得一定疗效，其机制可能与非特异性免疫抑制血管内皮细胞增殖，但治疗周期较长，毒害作用大，使其治疗方式有待进一步研究。干扰素（INF）常用IFN-2a,原用于治疗慢性乙型和丙型肝炎；White等［31］报道并认为其能抑制核转录因子NF-kB,同时激活蛋白酶-1（AP-1）的活性，能起到诱导肿瘤细胞凋亡，并开创了这种治疗婴幼儿血管瘤的新方法。干扰素主要针对复杂、激素治疗无效且危急的重症血管瘤患儿，中国台湾学者建议第1周每日使用IFN-2a0.5x104IU/kg,第2周增至1x104IU/kg,疗程6〜12个月。因其主要不良反应表现为影响肝肾、骨髓功能，最严重者可引发生痉挛性瘫痪（Little病），对此争议较大［32］。彭强等［33］研究了INF的治疗机制，体外对比实验表明IFN-aR、IFN-yR等在增生期血管瘤中呈高表达，进一步通过裸鼠模型试验表明干扰素通过影响相关受体，可抑制血管内皮细胞增殖并促进其凋亡。咪喹莫特咪喹莫特是一种免疫调节药物，原是治疗尖锐湿疣、恶性皮肤病等外用药物，可诱导机体产生大量的细胞因子（如IFN-a、TNF-a、IL-6、IL-12等），抑制肿瘤血管生成，从而促使血管瘤消退［34］。McCuaig等［35］首次尝试应用5%咪喹莫特治疗婴幼儿血管瘤，并取得较为理想的疗效；近年来，不少学者进一步证实了咪喹莫特局部涂抹可用于治疗婴幼儿血管瘤，尤其适用于治疗会阴等隐秘区的中、小型血管瘤；具体用法是隔日涂擦患处1次，治疗3〜6个月。其主要优点是用药方便，可控性高，局部无刺激性；不良反应主要为红斑、结痂等局部反应［36］。其他贝伐单抗（avastin）血管抑素和内皮抑素（贝伐单抗）已在动物实验中被证实是抗肿瘤血管生成最有效的药物；许振起等［37］曾采用贝伐单抗注射治疗玻璃体内脉络膜血管瘤，并成功治愈；国内也有研究表明瘤内注射贝伐单抗治疗小鼠血管瘤有较明显的效果［38］。因这种血管生成抑制剂具有抗肿瘤血管生成作用，目前已让其进入临床I期验证阶段，越来越受到广泛关注。三苯氧胺又称枸橼酸他莫昔芬（tamoxifen）,属于雌激素受体拮抗药，既往常用于乳腺癌等内分泌治疗；国内外大量研究均证实雌激素在增殖期血管瘤血清中水平明显增高，瘤体内有丰富ER及细胞增殖核抗原（指-67）,而三苯氧胺通过竞争性拮抗雌激素达到治疗血管瘤的目的；刘江斌等［39-41］采用纤维蛋白凝胶培养中近似模拟血管瘤，并以三苯氧胺行干预试验证明该药有效。中草药主要利用化瘀解毒消肿、祛湿消痰类中草药。李凤棉等［42］利用红花、黄连等治疗血管瘤，有一定效果；其他如散血草等，可能也存在类似效果，需要相关实验研究及临床实践，祖国传统医学在治疗婴幼儿血管瘤方面前景远大。3小结由于婴幼儿血管瘤分类的繁多，个体的差异大，治疗的多种多样，国内外目前尚无统一的治疗方法。随着科技进步，治疗婴幼儿血管瘤的药物将会更加丰富；每种药物在治疗血管瘤上有利有弊，激素治疗仍是目前治疗婴幼儿血管瘤的首选方法，但普萘洛尔等供受体阻断药后军突起，因其独特优点已具备成为主导地位的趋势；抗肿瘤药物及硬化剂的使用因其治疗严格、适应证、毒副作用受到限制，而只能作为二线，做后备治疗药物；新型药物及祖国中草药有待进一步实验临床研究；同时也应该认识到目前婴幼儿血管瘤的治疗已呈现出多种药物综合治疗的趋势，可联合手术、介入、放射等多学科联合治疗。参考文献[1]MullikenJB，GlowackiJ.Hemangiomasandvascularmalformationsininfantsandchildren：acklssificationbasedonendotbelialcharacteristic[J].PlastReconstrSurg，1982，69（45）：412-422.[2]MabetaP，PepperMS.Hemangiomas-currenttherapeuticstrategies[J].IntJDevBiol，2011，55（4-5）：431-437.[3]EsterlyNB.Cutaneoushemangiomasvascularstainsandassociatedsyndromes[J].CurrProblPediatr，2007，17（1）：1-6.[4]WilliamsEF，HochmanM，RodgersBJ.Apsychologicalprofileofchildrenwithhemangiomasandtheirfamilies[J].ArchFacialP1astSurg，2003，5（9）：229-234.[5]EnjolrasO，MullikenJB.Vasculartumorsandvascularmalformations（newissues）[J].AdvDermatol，2007，13（46）：375-423.[6]WirthFA，LowittMH.Diagnosisandtreatmentofcutaneousvascularlesions[J].AmFamPhysician，1998，57（6）：765-773.[7]MorelliJG.Managementofhemangiomas[J].AdvDermatol，1999，8（48）：327-344.[8]俞松，刘文英，唐耘熳，等.糖皮质激素治疗血管瘤的实验研究[J].中华医学杂志，2005，85（16）：1121-1124.[9]张丽华，宋洪涛.婴幼儿血管瘤治疗药物研究进展[J].中南药学，2012,10（1）：50-53.[10]GreenbergerS，BoscoloE，AdiniI，etal.CorticosteroidsuppressionofVEGF-Aininfantilehemangiomaderivedstemcells[J].NEnglJMed，2010，362（11）：1005-1013.[11]程立新，汤少明，罗少军，等.血管瘤组织中雌激素、雌激素受体表达及临床意义[J].中华整形外科杂志，2003，19（1）：42-43.[12]PandeyA，GangopadhyayAN，GopalSC，etal.Twentyyears’experienceofsteroidsininfantilehemangiomaadevelopingcountry’sperspective[J].JPediatrSurg，2009，44（4）：688-694.[13]CruzOA，ZarnegarSR，MyersSE.Treatmentofperiocularcapillaryhemangiomawithtopicalclobetasolpropionate[J].Ophthalmology，1995，102（12）：2012-2015.[14]Leaute-LabrezeC,DumasdelaRoqueE,HubicheT,etal.Propanololforseverehemangiomasofinfancy[J].NEnglJMed，2008，358(24)：2647-2651.[15]SansV,RoqueED,BergeJ,etal.Propranololforsevereinfantilehemangiomas：follow-upreport[J].Pediairics,2009,124(3)：423-431.[16]ZimmermannAP,WiegandS,WemerJA,etal.Propranololtherapyforinfantilehemangiomas：reviewoftheliterature[J].IntJPediatralrOtorhinolaryngol,2010,74(4)：338-342.[17]金英姬,金哲虎,崔笑怡,等.普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤的临床观察[J].中国皮肤性病学杂志，2011,25(9)：688-690.[18]LawleyL,SiegfriedE.Propranololtreatmentforhemangiomasofinfancey：risksandrecommendations[J].PediatrDermatol,2009,26(5)：610-614.[19]秦中平,刘学键,李克雷,等.小剂量普萘洛尔13服治疗婴儿血管瘤的近期疗效与安全性评价[J].中华医学杂志，2009,89(44)：3130-3134.[20]BlanchetC,NicollasR,BigorreM,etal.Managementofinfantilesubglottichemangioma：Acebutololorpropranolol[J].IntJPediatrOtorhi,2010,74(8)：959-961.[21]郑学文，李正勇，卿勇，等.血管瘤及脉管畸形治疗研究进展[J].华西医学,2008,23(2)：413-414.[22]ZalanYI,SamueL.Useofpolidocanolforthetreatmentoftheuterineandthefallopiantubes[P].WO053145,2002.[23]郑艳，徐春丽.聚桂醇400临床应用进展[J].医药导报，2012,31(2)：190-192.[24]LuoQF,ZhaoFY.TheeffectsofBleomycinA5oninfantilemaxillofacialhemangioma[J].HeadFaceMed,2011,7(8)：7-11.[25]史迎春，秦海辉，孙岳清，等.平阳霉素局部注射治疗小儿面部血管瘤[J].临床小儿外科杂志,2005,4(1)：68.[26]Xiao-hongMAO,Jian-youWANG,Jian-liangYAN.Topicalimiquimodtreatmentofcutaneousvasculardisordersinpediatricpatients：clinicalevaluationontheefficacyandsafety[J].ZhejiangUnivSciB,2012,13(9)：745-750.[27]魏海刚,邱雅,陈玉婷,等.沙培林瘤内注射治疗体表血管瘤、脉管畸形的国内文献系统评价[J].中国美容医学，2010,19(10)：1472-1475.[28]YesudianPD.Tuftedangioma-associatedkasabach-merrittsyndrometreatedwithembolizationandvincristine[J].PlasticandReconstructiveSurgery，2007，119（4）：1392-1393.[29]郭新奎，李鹏，郭正团，等.Kasabach-Merritt综合征38例回顾性分析[J].中国皮肤性病学杂志，2011，25（10）：775-777.[30]GottschlingS，SchneiderG，MeyerS，etal.Twoinfantswithlife-threateningdiffuseneonatalhemangiomatosistreatedwithcyclophosphamide[J].PediatricBloodampCancer，2006，46（2）：239-242.[31]WhiteCW，SondhcimerHM，CrouchEC.etal.Treatmentofpulmonaryhemangio-natosiswithrecombinantinteHeronalfa-2a[J].NEnglJMed，1989，320（18）：1197-1200.[32]ChaoYH，IiangDC，ChenSH，etal.Interferon-alphaforalarminghemangiomasininfants：experienceofasingleinstitution[J].PediatrInt，2009，51（4）：469-473.[33]彭强.婴幼儿血管瘤的发病机制及干扰素治疗作用的研究5.四川大学学报，2006，12（5）：1-71.[34]SenchakAJ，DannM，CableB，etal.Successfultreatmentofcutaneoushemangiomaofinfancywithtopicalimiquimod5%：areportof3cases[J].EarNoseThroatJ，2010，89（3）：21-25.[35]McCuaigCC,DuboisJ,PowellJ.AphaseII,open-labelstndyoftheefficacyandsafetyofimiquimodinthetreatmentofsuperficialandmixedinfantilehemangioma[J].Pe