急性髓系白血病AML治疗进展

急性髓系白血病治疗进展4/6/2024AML预后分层AML诱导治疗AML缓解后治疗4/6/2024根据AML患者预后进行分层治疗成为共识BECDA联合化疗方案的优化促分化，过继免疫等治疗表观调控治疗造血干细胞移植治疗的进展分子靶向治疗4/6/2024AML预后分层一类为年龄，器官功能状况，体能状况评分和肿瘤负荷等，影响化疗的耐受性，可导致治疗相关死亡。AML预后因素一类为细胞和分子遗传特征，既往血液病史及放化疗史等，与化疗耐药相关。4/6/2024需要指出的是，伴随支持治疗的改善和加强，TRM率逐年下降，AML治疗失败的主要原因为化疗耐药。AML预后分层4/6/2024AML预后分层PatelJPetal.NEnglJMed2012;366:1079-10894/6/2024AML预后分层4/6/2024AML预后分层AML诱导治疗AML缓解后治疗4/6/2024AML诱导治疗AML的治疗推荐将年龄60岁作为治疗的分界点。这是因为大于60岁的病人，其预后不良细胞遗传学和既往MDS发生率更高，以及更多的多药耐药，且具有影响耐受强烈治疗的合并症更多。AML治疗非常重视诱导缓解治疗，要求在1疗程，至多2疗程达到CR，否则CR率明显降低，持续时间短，易于复发。4/6/2024AML诱导治疗标准诱导治疗适用于小于60岁的病人。这些方案以阿糖胞苷和一种蒽环类药物为基本框架，最近25年里基本没有改变。蒽环类药物以柔红霉素45-60mg/m2×3d和去甲氧柔红霉素12mg/m2×3d最常用。ECOG报道，对于低中危核型和年龄小于50岁的原发AML患者，大剂量柔红霉素90mg/m2×3d能显著提高CR率和总生存时间。245例IA不同剂量方案诱导治疗初诊AML病例资料汇总--多中心中期总结数据统计时间2013-07月至2014-03月IDA10mgvs12mg研究方案27家单位的开放性、非随机、前瞻性对照研究2013.1~2015.07入选标准初治AML(非APL)，ECOG评分0-2，年龄18-65岁，预计生存期>3个月主要排除标准既往5年内有肿瘤或化疗/放疗史肝肾功能障碍初治AML善唯达10mg/m2×3d+AraC100mg/m2×7d

善维达12mg/m2+AraC100mg/m2×7d注：研究共计划入组600例患者，目前为中期阶段性回顾总数(n=245)10mg/m2组

(n=151)性别男女年龄18-39y40-65y白血病初治12mg/m2组

(n=94)80继发1510716784940553949452250135 110116129初治白细胞数/ul<50000≥5000082695440136109危险度分层低危组中危组高危组1798101353133015123未分类412615P<0.052013.07~2014.03诱导治疗完全缓解率比较IDA12mg组CR率超过80%，和国外临床数据相近IDA12mg组募集了更高比例的高危组患者（14%vs6.6%)组别例数CRPRNRIDA10mg/m2151119(79.0%)12（7.1%)20(13.2%)IDA12mg/m29477（81.9%)6（6.3%)11（11.7%)p>0.05细胞遗传学因素与CR率阶段性细胞遗传学分析提示：IDA12mg组在各危险组疗效数值上略高于10mg组，高危组IDA12mgCR>60%目前患者例数尚少，进一步扩大样本量后结论将更清晰分子遗传学与CR

245例患者其中174例患者完成AML突变筛查

突变FLT3-ITDC-KIT单独NPM1/CEBPAFLT-3(+)NPM1(+)10mg/m20/34/58/101/112mg/m22/32/34/72/3融合基因AML1-ETOCBFβ/MYH11MLL10mg/m234/373/32/212mg/m214/145/50/0FLT3-ITD阳性患者或许能从12mgIDA组获益，扩大样本量！CR/nCR/nSD-IDA（12mg/m2)与HD-DNR(90mg/m2)比较组别例数CRCR率(%)PRNRIDA组（12mg/m2）443579.5%54DNR组（90mg/m2）241041.5%113P<0.0054/6/2024AML诱导治疗来自波兰的Ⅲ期临床试验结果显示，标准诱导方案中加入克拉屈滨5mg/m2×5d可显著提高年龄50岁到60岁，初诊WBC计数50×109/L或以上，以及高危核型AML患者的CR率和OS。NCCN将该方案作为1级治疗选择。而标准诱导方案中加入氟达拉滨并未能改善疗效。4/6/2024虽然高剂量阿糖胞苷和标准剂量阿糖胞苷的缓解率相似，但是有两项研究显示，年龄≤50岁、接受高剂量阿糖胞苷治疗的病人，一疗程高剂量治疗后骨髓原始细胞的清除更快，DFS更高123。NCCN指南将高剂量阿糖胞苷加一种蒽环类药物诱导治疗作为小于60岁病人的2B级推荐。对于心功能受损的病人，已有其它联合非蒽环类药物（如氟达拉滨或托泊替康）及阿糖胞苷的文献发表。AML诱导治疗4/6/2024AML诱导治疗标准剂量Ara-C诱导后治疗原始细胞明显残留明显细胞减少伴低%原始细

胞残留增生低下诱导结束7-10天复查骨髓单用HiDAC（HiDAC2g/m2q12h×6d）或标准剂量Ara-C加Ida或DNR或见诱导失败的治疗标准剂量Ara-C加Ida或DNR等待恢复血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况，包括合适的细胞遗传学和分子学检查完全缓解诱导失败见缓解后治疗临床试验或相合同胞或其他供者HSCT或HiDAC（如果未在第15天用于治疗持存的疾病）±蒽环类（Ida或DNR）（供者等待中且不能行临床试验）或见AML-F其它挽救方案或最好的支持治疗4/6/2024AML诱导治疗高剂量Ara-C诱导后治疗诱导结束7-14天复查骨髓原始细胞明显残留明显细胞减少伴低%原始细

胞残留增生低下临床试验或相合同胞或其他供者HSCT或见AML-F挽救方案或最好的支持治疗等待恢复等待恢复血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况，包括合适的细胞遗传学和分子学检查完全缓解见缓解后治疗诱导失败临床试验或相合同胞或其他供者HSCT或见AML-F其它挽救方案或最好的支持治疗4/6/2024序贯治疗（timed-sequentialchemotherapy）或双诱导（Doubleinduction）治疗是强化诱导治疗的另一种方法，是指首轮诱导方案治疗结束后，不论患者是否CR，均于开始化疗后的第2周或第3周再接受次轮方案的诱导治疗。美国儿童肿瘤研究组（CCG）的研究显示，对21岁以下的AML患者，双诱导治疗的3年EFS和3年DFS更具优势。德国AML协作组（AMLCG）报道，强烈双诱导治疗可显著提高年轻成人AML不良预后组的疗效，且不增加治疗毒性。AML诱导治疗4/6/2024老年（≥60岁）AML疗效远低于年轻患者，CR率仅50%～60%，而复发率高达85%，5年OS率低于20%。老年AML的治疗选择包括最佳支持治疗、低剂量化疗、标准剂量化疗和强烈化疗、临床试验甚至造血干细胞移植等。AML诱导治疗4/6/2024PS0-2无预后不良细胞遗传学和/或分子学异常且无MDS史/治疗相关AMLMDS史/治疗相关AML或伴预后不良细胞遗传学和/或分子学异常临床试验或标准剂量Ara-C（100-200mg/m2持续输注×7d）加Ida12mg/m2（首选）或DNR45-90mg/m2或Mit12mg/m2×3d或低强度治疗（皮下注射Ara-C、阿扎胞苷、地西他滨）（可能更适宜于年龄大或有合并症的患者）临床试验或低强度治疗（阿扎胞苷、地西他滨）或标准剂量Ara-C（100-200mg/m2持续输注×7d）加Ida12mg/m2（首选）或DNR45-60mg/m2或Mit12mg/m2×3d（可能更适宜于拟行HSCT的患者）见诱导后治疗AML-12见缓解后治疗AML-13见缓解后治疗AML-13见诱导后治疗AML-12PS>2或PS0-3伴明显合并症临床试验或低强度治疗（皮下注射Ara-C、阿扎胞苷、地西他滨）或最好的支持治疗（羟基脲，输血支持）见缓解后治疗AML-13老年AML诱导治疗4/6/2024阿扎胞苷和地西他滨为去甲基化药物。阿扎胞苷治疗幼稚细胞比例较低（20%～30%）的老年AML与常规治疗相比患者的中位OS和2年OS显著改善。地西他滨治疗老年AML的CR率高于常规治疗，且中位OS也有提高。氯法拉滨是一种嘌呤类似物，MDAnderson肿瘤中心应用氯法拉滨治疗老年AML，有效率（CR+CRp）为46%，中位DFS和OS分别为37周和41周；CR患者的中位OS可达72周。但是，其他几个随机临床研究并没有发现氯法拉滨治疗的优越性，因此2014年NCCN指南删除了对它在老年患者诱导治疗中的2B级推荐。AML诱导治疗4/6/2024AML预后分层AML诱导治疗AML缓解后治疗4/6/2024缓解后巩固强化联合

大剂量早期造血干细胞移植强烈诱导延长AML患者生存的根本策略AML缓解后治疗4/6/2024CALBG随机比较了4疗程SDAC（100mg/m2.d×5d）,IDAC（400mg/m2.d×5d）和HDAC（3g/m2q12h×3d）作为缓解后巩固治疗方案的疗效，发现4疗程HDAC可显著提高60岁以下AML的DFS和OS。其中CBF-AML从中获益最大，其次是CN-AML，而不良预后组疗效未改善。而多药联合强化治疗方案也可达到与4疗程HDAC巩固治疗类似的疗效。AML缓解后治疗4/6/2024预后良好细胞遗传学和/或分子学异常预后中等细胞遗传学和/或分子学异常治疗相关性疾病或预后不良细胞遗传学和/或分子学异常临床试验或HiDAC3g/m2＞3h,q12h,d1,3,5×3-4疗程（1级）或1-2疗程HiDAC为基础的巩固治疗后自体HSCT（2B级）临床试验或相合同胞或无关供者HSCT或HiDAC1-3g/m2＞3h,q12h,d1,3,5×3-4疗程临床试验或相合同胞或其他供者HSCT见AML监测见AML监测见AML监测AML缓解后治疗4/6/2024GO（Gemtuzumab

ozogamicin，商品名Mylotarg）是结合蒽环类药物卡奇霉素（calicheamicin）的人缘化CD33单抗，2000年美国FDA批准GO用于CD33阳性的难治、复发老年AML的治疗。2009年，美国和加拿大的一项国际多中心临床试验（SWOG–SO106）结果报道，诱导或缓解后治疗添加GO对于60岁以下成人AML患者的CR率，反应持续时间及OS无影响，反而增加了30天内的治疗相关死亡率。这一结果直接导致了GO从美国撤市。AML缓解后治疗4/6/2024但是，随后的三个随机临床试验结果使这个决定引发争议。MRC/NCRIAML15和MRC/NCRIAML16试验分别研究了年轻和老年AML使用GO的效果，结果显示，GO可显著改善预后良好AML患者的疗效，预后中等患者也能获益，但对预后不良患者疗效无影响，GO改善疗效不受诱导治疗方案的影响。AML缓解后治疗4/6/2024AML缓解后治疗4/6/2024第三个试验研究了GO对50-70岁AML患者的疗效的影响，结果与前两者相似，这三个临床试验均未发现GO增加30天治疗相关死亡率。比较这些临床试验，似乎小剂量GO治疗能使相关患者获益。因此，目前已有多篇文献在建议AML治疗中再次引进该药。AML缓解后治疗4/6/2024Quizartinib（AC220）是目前最强的高选择性FLT3ITD抑制剂，尽管其对CKIT也有抑制作用。CortesJE,etal.和LevisMJ,etal.分别报道应用Quizartinib挽救性治疗92例FLT3ITD阳性的复发/难治老年AML患者和99例FLT3ITD阳性的18岁以上的复发/难治患者，总的CR率（包括CR,CRp和CRi）分别为54%和44%，但绝大部分为CRi。AML缓解后治疗4/6/2024以上两个研究的另一个主要目的还想了解Quizartinib治疗反应后的患者进行HSCT是否会延长总生存，第二个试验的生存分析结果如图AML缓解后治疗4/6/2024标准化疗中加入Quizartinib以及HSCT后使用Quizartinib预防复发的试验正在进行中。造血干细胞移植是改善患者生存的重要选择。大系列III期临床研究发现，与单纯化疗相比，CR1期ASCT可显著改善遗传学良好和中等预后AML的DFS，但不提高不良预后组的疗效。AML缓解后治疗4/6/2024EBMT回顾性分析显示，移植前接受巩固治疗＞2疗程可使ASCT复发率由65%降至42%。但ASCT前的最佳巩固治疗疗程数和最佳治疗方案仍不清楚。对前瞻性临床试验的meta分析表明，CR1期进行Allo-SCT可显著改善不良预后和中等预后AML的RFS和OS，但不提高预后良好患者的疗效。AML缓解后治疗4/6/2024化疗、ASCT和Allo-SCT治疗的CR1期AML的预计DFS预后分组化疗（%）ASCT（%）Allo-BMT（%）良好40-5070-8060-75中等25-3540-5050-60不良<101025-35AML缓解后治疗4/6/2024AML缓解后治疗移植后复发仍然是移植失败的重要原因，预防复发除了进一步改善移植前处理外，目前更重视移植后的处理包括细胞治疗，quizartinib在FLT3ITD+AML患者的使用，阿扎胞苷的使用以及供体淋巴细胞输注等。4/6/2024如前所述，诱导治疗中加入小剂量GO可显著改善老年AML的长期疗效。GO可显著降低老年AML的复发率，改善OS。也有报道老年AML应用GO联合AraC、阿扎胞苷等进行巩固、维持治疗亦可提高疗效。目前正研究FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂（Tipifarnib）、抗血管新生药物（沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）等治疗老年AML的疗效。AML缓解后治疗4/6/2024巩固治疗完成后AML监测CBC，PLT每1-3月一次共2年，然后每3-6月一次达5年仅当外周血涂片异常或血细胞减少时才行骨髓穿刺检查第一次复发时，如果无同胞供者，应在进行其它治疗的同时寻找其他来源供者（包括脐血）复发年龄<60岁年龄≥60岁

早期（<12月）晚期（>12月）

早期（<12月）晚期（>12月）临床试验（强烈首选）或挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT临床试验（强