抗精神失常药和神经退行性疾病药

药物化学第五章抗精神失常药物和神经退行性疾病治疗药物antipsychoticdrugsandtreatment

for

neurodegenerative

diseases学习目标掌握抗精神病药的主要类型，吩噻嗪类药物的构效关系；抗精神病药物氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯普塞吨、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奥氮平的结构、性质、药理作用；抗抑郁药的主要类型，丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀的结构及药理作用。熟悉丁酰苯类药物和三环类抗抑郁药的构效关系；西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀的结构及药理作用；抗老年痴呆临床主要使用药物和作用机制。多奈哌齐的结构性质和主要用途。抗帕金森病药的分类，左旋多巴、罗匹尼罗，苄丝肼，卡别多巴的结构、性质和药理作用。精神失常〔psychiatricdisorders〕精神失常由多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾病治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。根据药物的适应证可分为抗精神病药物〔antipsychoticdrugs〕、抗抑郁药物〔antidepressantdrugs〕、抗躁狂药物〔antimanicdrugs〕、抗焦虑药物〔antianxietydrugs〕。神经退行性疾病也是精神失常的一种主要形式，包括阿尔茨海默病〔Alzheimer’sdisease，AD〕和帕金森病〔Parkinson’sdisease，PD〕。第一节抗精神病药物抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症〔schizophrenia〕，也称抗精神分裂症药。特点：对精神活动具有较强的选择性抑制作用，在不影响意识清醒的条件下，能有效地控制精神病人冲动、敌意、好斗、以及改善妄想、梦想、思维或者错觉错乱，使患者适应社会生活。抗精神病药物分类一、吩噻嗪类抗精神病药物吩噻嗪类结构盐酸氯丙嗪吩噻嗪类——理化性质本类药物母核吩噻嗪环极易被氧化剂氧化变色，并随着取代基不同，所显颜色会有所差异。此性质可用于本类药物的鉴别。局部病人用药后，在强光照射下发生严重的光化毒反响，如皮肤产生红疹。由于吩噻嗪在光照下分解，发生氧化反响，产生的自由基与体内的蛋白质结合引发过敏反响。因此，服用本类药物的病人减少户外活动，防止阳光直接照射。光化毒反响吩噻嗪类——作用机制

口服易吸收，不规那么，个体差异大，吸收速度受胃内食物的影响。肌内注射的生物利用度是口服的4～10倍。脂溶性高，易透过血脑屏障，脑内浓度为血浆浓度的10倍血浆蛋白结合率为90%以上，半衰期约为10～20小时。主要代谢在肝脏经微粒体代谢酶氧化，代谢过程较为复杂可检测到的代谢物至少有几十种以上，其中某些具有生物活性。原药及其代谢物主要分布在脑内，也可以通过胎盘屏障进入胎血循环。吩噻嗪类——体内吸收和代谢吩噻嗪类——构效关系

盐酸氯丙嗪〔chlorpromazinehydrochloride〕

盐酸氯丙嗪——理化性质白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游离碱pKa9.3。mp.194～198℃，水溶液遇硝酸溶液被氧化显红色，渐变为淡黄色。盐酸氯丙嗪——理化性质作用机制和体内代谢过程吩噻嗪类一致作用机制盐酸氯丙嗪——药理作用会引起结节-漏斗通路和黑质-纹状体通路的阻断，导致内分泌作用血液中的催乳素增高，促皮质素减少，垂体生长素减少以及锥体外系综合症导致的运动不能、静坐不能、肌肉张力障碍等问题。同时阻断α受体和M受体，引起体位性低血压、体温下降和口干、便秘、视力模糊等不良反响。本品药后应静卧1~2小时，血压过低者可静脉滴注去甲肾上腺素，禁用肾上腺素。长期大量应用本品可出现锥体外系反响和内分泌紊乱等。盐酸氯丙嗪——不良反响二、硫杂蒽类抗精神病药物氯普噻吨(chlorprothixene)替沃噻吨(thiochizene)

常用的硫杂蒽类抗精神病药物用于精神分裂症、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。口服1～3小时达血药峰值。肌注后作用时间12小时以上。在肝内代谢，半衰期约为30小时，大局部经肾脏排泄。用于急慢性精神分裂症的冷淡、孤独、主动性减退等病症。也用于焦虑性神经官能症。尚有镇吐及轻微的降压和解痉作用。珠氯噻醇(zuclopenthixol)氟哌噻吨(flupenthixol)硫杂蒽类抗精神病药用于有焦虑和幻觉病症的精神病、青春期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病。口服后3～6小时达血药峰值，绝对生物利用度为25％，在肝、肺、肠、肾中浓度高，在大脑浓度低，半衰期为20小时，在肝脏代谢。作用比氯普噻吨强4～8倍，镇静作用较弱，具有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。禁用于躁狂症病人。特点：具有吗啡样活性外，还具有氯丙嗪样的作用。为了消除吗啡样活性，同时提高氯丙嗪样的作用，进行了一系列的结构改造，发现具有较强抗精神病作用的丁酰苯类。氟哌啶醇〔haloperidol〕是本类最早应用于临床的药物。

三、丁酰苯类抗精神病药丁酰苯类——构效关系

化学名为1-〔4-氟苯基〕-4-[4-〔4-氯苯基〕-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮〔4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone〕，又名氟哌啶苯，卤吡醇。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。溶于氯仿，略溶于乙醇，微溶于乙醚，几乎不溶于水。mp.149～153℃，pKa8.3。氟哌啶醇〔haloperidol〕室温避光条件下稳定，受光照射颜色加深。105℃枯燥时，发生局部降解，可能是脱水产物。氟哌啶醇可与乳糖中的杂质5-羟甲基-2-糠醛发生反响，影响其片剂的稳定性。片剂处方中防止使用乳糖。

氟哌啶醇——理化性质氟哌啶醇——药理作用口服吸收快，血浆蛋白结合率约92%，有首过效应，生物利用度为40%~70%，口服2-6小时血药浓度达峰值，半衰期为21小时。在肝脏内广泛被代谢，仅1%的药物以原形由尿排出。主要代谢途径由CYP3A4催化发生羰基复原反响、氧化性N-脱烷基反响、脱水反响、羟基与葡萄糖醛酸结合反响等，活性代谢物为羰基复原反响所产生的代谢物。氟哌啶醇——吸收与代谢主要用途：用于精神分裂症、焦虑性神经官能症、呕吐及顽固性呃逆等。与哌替啶(pethidine)合用可增强其镇痛作用。不良反响：锥体外系反响较常见，有致畸作用用药注意：剂量个体化，长期用药者应注意观察迟发性运动障碍的早期病症，禁止突然停药，以免出现迟发性运动障碍。本品可致畸，并可从乳汁中分泌，孕妇及哺乳期妇女禁用。氟哌啶醇——主要用途二苯丁基哌啶类

二苯丁基哌啶类抗精神病药

匹莫齐特

pimozide

氟斯必林

fluspirilene

五氟利多

penfluridol

对急性精神分裂有效。口服后一半被吸收，有明显的首过代谢。.本品用于治疗各种精神分裂症。口服吸收缓慢，24～72小时达血药峰值。吸收后贮存于脂肪组织，释放缓慢，逐渐透入脑组织。本品为微晶悬浮注射剂，注射后可维持一周，1-10mg/周。舒必利

sulpiride

硫必利

tiapride

瑞莫必利

remoxipride

奈莫必利

nemonapride

用于精神分裂症紧张型和偏执型。

用于治疗舞蹈病、抽动-秽语综合症、老年性精神病、急慢性酒精中毒等。用于急、慢性精神分裂症和以妄想、幻觉和思维紊乱为主要病症的其他精神病。能改善幻觉和妄想等病症，作用与氟哌啶醇相似，比氯丙嗪强。

抗精神病药物的毒副作用：锥体外系反响和迟发性运动障碍等。氯氮平〔clozapine〕具有较好的抗精神病作用，且锥体外系反响及迟发性运动障碍等毒副作用较轻，说明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的。氯氮平作用机制与经典的抗精神病药物不同。在氯氮平的启示下发现了非典型的二苯并二氮zaozi001类抗精神病药物。五、二苯并二氮zaozi001类药物六、其他类药物利培酮risperidone

阿立哌唑aripiprazole

齐拉西酮ziprasidone代表药物用于急性和慢性精神分裂症。代谢物9-羟基-利培酮作用与本品相似。

第三代非典型抗精神病药物，用于精神分裂症。

主要临床特征：情绪异常低落，与正常情绪低落的区别在于程度和性质上超过正常的界限，常有强烈的自杀倾向，也伴随有自主神经和躯体病症。

第二节抗抑郁药物抗抑郁药分类去甲肾上腺素再摄取抑制剂去甲肾上腺素再摄取抑制剂

第二节抗抑郁药物一、去甲肾上腺素再摄取抑制剂

氯米帕明

(clomipramine)曲米帕明(trimipramine)阿米替林(amitriptyline)阿莫沙平(amoxapine)

常用的三环类抗抑郁药物三环类药物——构效关系盐酸丙咪嗪〔imipraminehydrochloride〕盐酸丙咪嗪——代谢及药理作用易从胃肠道吸收，在肝脏中代谢，经去甲基生成主要的活性代谢产物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪可进一步发生氧化代谢生成2-羟基代谢物而失活，最后与葡萄糖醛酸结合经尿排出体外。治疗血药浓度>95ng/ml，半衰期为6～20小时，70%代谢物由尿排出，22%由粪便排泄。本品用于内源性抑郁症、反响性抑郁症及更年期抑郁症，尤以情感性障碍抑郁症疗效显著。使用本品治疗初期可能出现抗胆碱能反响，如多汗、口干、视物模糊、排尿困难和便秘等。常见中枢神经系统不良反响为嗜睡、震颤、眩晕，可发生体位性低血压。盐酸丙咪嗪——药理作用知识链接——抑郁症生理病因新机制

公交车司机李某，28

岁，因工作长期精神紧张而患抑郁症。他常用苯海拉明和地匹福林〔dipivefrine〕滴眼治疗青光眼，血压偏高，但并未用药治疗。现有4个抗抑郁的药物：地昔帕明，氟西汀，苯乙肼，阿米替林。请为病人从中推荐一个药物并说明理由。案例分析第三节抗阿尔茨海默病药物又称为早老性痴呆，是一种神经退行性疾病。1907年德国神经病理学家AloisAlzheimer首先对其进行描述。阿尔茨海默病〔Alzheimer’sdisease，AD〕病理特征：在大脑皮层和海马区出现β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结〔NFT〕以及脑皮层和海马区神经细胞减少。临床特征：隐袭起病，进行性智能衰退、言语障碍和行为异常，并伴有幻觉及/或妄想、易激惹，多伴有人格改变。AD主要病理特征和临床特征AD发病的相关假说Aβ级联假说胆碱能损伤假说胆固醇变化假说自由基损伤假说钙离子通道受损假说炎症反响假说线粒体机能障碍假说细胞凋亡假说等。药物治疗AD靶标

根据作用机制分类：乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制A

生成的药物抑制A

聚集的药物具有神经保护和促进大脑功能恢复的药物抗AD药物分类知识链接——胆碱能假说胆碱能假说：在大脑基底的胆碱能神经元功能退化和大脑皮层及其他区域相关胆碱能神经传递的丧失是造成AD病人的认知功能障碍的主要原因。AChEI——基于AD胆碱能缺乏的发病机制研发的药理作用：阻止ACh与AChE的结合，从而提高脑内乙酰胆碱的含量，恢复胆碱能神经传导，从而提高患者学习记忆能力和认知水平。他克林(tacrine)是第一个被批准用于治疗AD的AChEI.这些药物只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。一、乙酰胆碱酯酶抑制剂AChEI第一代AChEI

毒扁豆碱physostigmine他克林tacrine阿米利定Amiridine

抑制AChE和BuChE。毒性小，有良好的耐受性，主要治疗中度AD。

可阻滞K+和Na+通道，有毒蕈碱样拟胆碱作用。提高AD患者20%～30%的记忆和认知能力延缓病情开展，但有严重的肝中毒。作用与他克林相同，不同的是肝中毒不明显，可用于长期治疗。

第二代AChEI

加兰他敏Galantamine卡巴拉汀rivastigmine

石杉碱甲huperzineA作用同多奈哌齐。

高效可逆的竞争性AChEI，抑制活性和选择性比他克林高，毒性低。易通过血脑屏障，有效时间长，平安系数高，有明显促进学习记忆作用，能改善或保护脑缺氧、抽搐产生的记忆损害。作用同多奈哌齐。AChEI只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。AChEI除了传统的抗胆碱酯酶作用外，它还可以通过增强认知功能，补偿中枢神经系统的胆碱功能减退。这些药物可以影响AD病人脑中的Aβ过程，并与AChE抑制引起的胆碱能受体的额外激活有关联。AChEI的作用特点盐酸多奈哌齐〔donepezilhydrochroloride〕2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-〔苯甲基〕-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐白色结晶性粉末，无臭，溶于水，极易溶于水和乙酸。mp.211～212℃〔分解〕口服吸收好，大约3～4小时后到达最高血浆浓度。血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半衰期约70小时，屡次每日单剂量给药将缓慢到达稳态。约95%与人血浆蛋白结合。多奈哌齐——吸收30%以原形由尿排泄，其他由CYP450代谢为多种代谢物：11%的6-O-去甲基多奈哌齐〔唯一的活性代谢产物〕，9%的N-氧化物，7%的5-O-去甲基多奈哌齐和3%的5-O-去甲基葡萄糖醛酸结合物。多奈哌齐——代谢用于轻度或中度AD的治疗，对血管性痴呆也有效，具有改善患者认知功能和精神状态，延缓病情的开展，保持脑功能等活性的作用。不良反响：主要表现为恶心、呕吐、腹泻、头晕、失眠、肌肉痉挛、疲乏等。多数不良反响是短暂、轻微和一过性的。多奈哌齐——药理作用二、抑制A

生成的药物Aβ是一种小肽，相对分子质量约4.2kD，由39～43个氨基酸残基组成，知识链接——Aβ的生成途径

Aβ由APP经分泌酶剪切而成。APP在分泌酶作用下以两种不同的途径裂解：在正常情况下，大多数APP经α-分泌酶作用生成一种大的、可溶解APPsα片段。余下的C端片段在γ分泌酶作用下裂解为小的片段；Aβ是由β-分泌酶裂解APP的Aβ区的N端，然后γ-分泌酶裂解跨膜区，由此产生Aβ。Aβ自身聚集能力很强，很容易聚集形成可溶性的寡聚体，最后开展成不可溶的纤维样蛋白，最终导致神经元病变，导致AD。知识链接——Aβ级联假说

α-分泌酶冲动剂、β-分泌酶抑制剂γ-分泌酶抑制剂抑制Aβ的生成的药物他汀类药物〔statins〕、雌二醇〔estradiol〕、睾酮〔testosterone〕、胰岛素〔insulin〕、钙调蛋白〔calmodulin〕等。一、α-分泌酶冲动剂三、抑制A

聚集的药物

。抑制A

聚集的药物具有神经保护和认知刺激活性的药物，主要是通过对中枢神经系统中神经营养的刺激而产生作用.

四、具有神经保护和促进大脑功能恢复的药物丙戊茶碱Propentofyline胞磷胆碱Citicoline吡拉西坦piracetam奥拉西坦oxiracetam

脑代谢调节药，具有广谱的神经保护和认知刺激效应。用于与脑血管病、头部创伤、中风等有关的神经变性障碍。通过神经营养效应改善记忆。直接作用于大脑皮质抗脑内缺氧，具有激活、保护和修复神经细胞。老年性痴呆，儿童智力低下等。第四节抗帕金森病药物抗帕金森病药分类化学名为〔-〕-3-〔3,4-二羟基苯基〕-L-丙氨酸〔(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine〕，又名左旋多巴，L-dopa。为白色粉末或类白色结晶粉末，无臭无味，在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，在稀酸中微溶。mp.284~286℃。左旋多巴〔levodopa〕左旋多巴——吸收与代谢左旋多巴——药理作用左旋多巴的前体药物，在十二指肠内可迅速水解为本品，防止本品吸收不稳定的缺点，通过减少药物的剂量，减轻“开-关〞现象。左旋多巴乙酯〔LDEE〕卡比多巴〔carbidopa〕和苄丝肼〔benserazide〕心宁美(sinemet):卡比多巴与L-dopa的复方制剂〔1:4或1:10〕美多巴〔m