结核病的化学疗法

关于结核病的化学疗法一、抗结核药物（一）基本结核药1、异烟肼（INH，H）：MIC为0.02-0.05μg/ml，抑菌作用不受环境PH的影响，对细胞内外结核菌（A和B菌群）都有杀菌作用，对间歇生长菌（C菌群）难以发挥作用。主要是抑制脱氧核糖核酸（DNA）的合成。乙酰化的速度个体差异较大，一般可分为慢型和快型。第2页,共32页，2024年2月25日，星期天

INH的用量：成人一日量一般为300mg，儿童为10-15mg/kg，间歇疗法成人<50kg为0.5；≥50kg为0.6。主要不良反应有：（1）周围神经炎；（2）对中枢神经有兴奋作用；可抑制体内单胺氧化酶，使组胺在体内蓄积。当服INH同时又食用含组胺较高的鱼类（如沙丁鱼、马丁鱼等）时，易发生以上反应。（3）INH对肝的影响；（4）其他少见的不良反应。第3页,共32页，2024年2月25日，星期天

2、利福平（RFP，R）：MIC为0.02-0.5μg/ml。其作用在中性环境较好，对细胞内、外及间歇生长菌（A.B.C菌群）均有作用。作用机制是抑制细菌核糖核酸聚合酶的活性，从而阻碍核糖核酸的合成。第4页,共32页，2024年2月25日，星期天主要不良反应（1）肝损害；（2）流感样综合征；（3）胃肠反应；（4）其他不良反应有药物热，皮疹，急性肾功能衰竭。

RFP能诱导肝微粒体酶而干扰某些药物的代谢，如可加速毛地黄毒甙的排泄，促进雌激素分解，降低避孕药、抗凝药、降糖药、镇痛药、皮质类固醇等药的效价，而降低效果。动物试验显示有致畸作用。第5页,共32页，2024年2月25日，星期天

3、吡嗪酰胺（PZA，Z）：在酸性环境中有很好的灭菌作用，对杀灭B菌群效果明显。为短程化疗方案中主要抗结核药物之一。成人一日量为1.5，间歇疗法2.0周三次。儿童剂量30-40mg/kg。主要不良反应（1）肝损害；（2）关节痛；（3）胃肠道反应；（4）其他反应有药物热，皮疹，个别有光敏反应。第6页,共32页，2024年2月25日，星期天

4、乙胺丁醇（EMB，E）：常用剂量下对结核菌起抑制作用，能进入细胞内。成人一日量为0.75，间歇疗法为1.0-1.25周2-3次。儿童一般不用。主要不良反应（1）视神经损害；轴型视神经炎轴旁型视神经炎视网膜炎

EMB的视神经损害与日剂量大小有关，早期发现停药可恢复。（2）其他不良反应，如胃肠不适，末梢神经炎，过敏反应等少见。第7页,共32页，2024年2月25日，星期天

5、链霉素（SM，S）：在PH8左右的弱碱性环境中作用最强，是有杀菌作用。MIC为0.5-1.0μg/ml，作用机制是干扰细菌蛋白质的合成，口服吸收很少，成人一日量为0.75，间歇疗法为1.0周2-3次.儿童剂量20-30mg/kg。主要不良反应（1）第八对颅神经的损害；（2）对肾脏损害；（3）其他不良反应，有过敏反应，口周发麻，局部肌肉抽搐等。第8页,共32页，2024年2月25日，星期天

6、利福喷汀（RFT，L）：主要特点是MIC为0.04μg/ml比RFP低,半衰期比RFP长4-5倍,细胞内浓度较高，不良反应也比利福平略少，适合于间歇疗法中应用。口服成人用量0.45-0.6周2-3次。第9页,共32页，2024年2月25日，星期天

7、对氨基水杨酸纳（PAS，P）：具有较弱的抑制结核菌作用。主要使用注射剂静脉滴注，一般成人日用量8.0-1.0。主要不良反应为肝毒性，其他如过敏反应，低钾，低钙，多发性神经炎，甲状腺功能减低等。第10页,共32页，2024年2月25日，星期天

8、丙硫异烟胺（PTH，TH）：抑制结核菌作用较弱，成人一日量为0.6.主要不良反应为胃肠道反应，口腔炎，恶心，呕吐，腹痛、腹泻等。10%以上病人可有肝损害，其他少见不良反应有兴奋、失眠、疲乏、头痛、女性月经失调、男性乳房增大、关节痛、低血糖等。第11页,共32页，2024年2月25日，星期天

9、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺复合剂：其目的在于防止单一用药，减少耐药性的发生，方便病人服用，易于监督管理和药品质量管理。每片含INH80mg,RFP120mg,PZA250mg。50公斤及以上每日服5片，50公斤以下至40公斤服4片，40公斤以下至30公斤服3片，用于强化期。

10、异烟肼、利福平复合剂：复合剂150每片含INH100mg，RFP150mg；复合剂300每片含INH150mg，RFP300mg，用于继续期。第12页,共32页，2024年2月25日，星期天（二）其他抗结核药物

1、氧氟沙星（OFLX，O）：MIC约为0.5-2μg/ml。在细胞内有较高浓度与PZA有协同作用，口服成人每日剂量强化期为600-800mg，继续期为400-600mg。主要不良反应（1）胃肠功能失调；（2）中枢神经系统；（3）过敏反应；（4）影响骨的生长及损害生长中的软骨。第13页,共32页，2024年2月25日，星期天

2、左氧氟沙星（LVFX，V）：是OFLX的L型异构体，对结核菌比OFLX强1倍。细胞内药物浓度较高，成人每日量强化期为400-600mg，继续期为300-400mg。

3、阿米卡星（AK，A）：抗结核作用不及链霉素，但比卡那霉素（KM）杀菌活性高，MIC约为4-8μg/ml。成人常用剂量为每日400mg肌注或静脉滴注，不良反应主要是对颅神经和肾脏的损害，电解质失衡，注射局部疼痛。第14页,共32页，2024年2月25日，星期天

4、卷曲霉素（CPM，CM）：MIC为4μg/ml左右，对耐SM，KM或AK的结核菌仍敏感。成人每日量为0.75。主要不良反应为眩晕、耳鸣、肾损害和低血钾、低血钙。

5、对氨基水杨酸异烟肼（Pa）：由INH和PAS组成的分子化合物，对部分耐INH或PAS的结核菌株仍敏感，成人每日量为0.9-1.2,儿童为20-40mg/kg。第15页,共32页，2024年2月25日，星期天（三）正在研究开发的药物

1、利福布丁（RFB）：透过细胞壁和干扰细菌DNA合成能力，均优于RFP，在细胞内有较强的杀菌活性，半衰期也长于RFP。对耐RFP的菌株约1/3对RFB仍敏感。

2、司氟沙星（SPFX）：MIC为0.12-0.25μg/ml，较OFLX强2-4倍，动物试验能控制小鼠实验性结核病。

3、莫西沙星（MXFX）：MIC为0.25μg/ml，对小鼠实验性结核病的研究表明效果高于SPFX。第16页,共32页，2024年2月25日，星期天

4、克拉霉素（CTM）：属大环内酯类药物，试管试验表明对结核菌有杀菌作用。

5、阿莫西林/克拉维酸钾（Angmentin）：ß内酰胺抗生素和ß内酰胺酶抑制剂的联合应用，阿莫西林在试管内的抗结核菌活性，MIC为4μg/ml，但ß内酰胺抗生素难进入哺乳动物的细胞，对治疗结核病的前景有所影响。第17页,共32页，2024年2月25日，星期天（四）抗结核药的主要条件

1、早期杀菌作用，即药物在治疗头几天内杀死快速生长结核菌的能力。一旦开始化疗后病人迅速失去传染性主要是由于INH的作用。

2、灭菌作用，为一旦大量快速生长菌被杀死后，药物消灭“持留菌”的能力，RFP对间歇生长的结核菌（C群）和PAZ为酸性抑制的（B群）有较明显作用。

3、防止联同药物产生耐药性，即一种药物防止联用药物突变耐药菌株选择的能力。INH和RFP具有高的防止联用药产生耐药性的作用，其次为SM、EMB、PZA。第18页,共32页，2024年2月25日，星期天高度AH（R.S）积极生长

Z（R.H）R

细菌生长速度BC

酸抑制间歇生长

D

低度休眠（一）抗痨药物对病灶内结核菌的作用

1、抗痨药物的作用条件（1）细菌的代谢状态第19页,共32页，2024年2月25日，星期天（2）药物浓度药物在血液中的浓度与最低（MIC）之比值越高，药物作用越大，大于10即具有杀菌作用。INH、RFP及PZA（酸性环境）和SM（碱性环境）均能达到杀菌。第20页,共32页，2024年2月25日，星期天（3）药物在病灶中的弥撒性。（4）延缓生长期。2、防止结核菌产生耐药性的作用。表1耐药菌发生率药物耐药菌发生率RFP10—8INH、SMEB、KM、PAS10—61314、CM、VMCS、TB110—3第21页,共32页，2024年2月25日，星期天抗结核药物与结核菌

耐药突变菌生长

4—24h延缓生长期药物结核菌死亡重新生长繁殖生长抑制（恢复对药物敏感性）（对药物不敏感）第22页,共32页，2024年2月25日，星期天各种抗结核药在试管内对结核菌的延缓生长时间药物接触时间（h）延缓生长天数

SM98—10RFP62—3INH245—10EB245—10PZA241—7TB1240第23页,共32页，2024年2月25日，星期天二、标准化方案与个体化方案的应用（一）标准化方案的要求

1、经严格科学研究和大量实践证明具有高效。

2、联用的药物对不同代谢状态结核菌（除休眠菌外）均有作用。

3、能防止药物耐药性的产生。

4、方案分强化期和继续期二个阶段。

5、严重不良反应率低，绝大多数病人能接受并完成疗程。第24页,共32页，2024年2月25日，星期天（二）标准化方案

1、初治菌阳肺结核（含急性血播、空洞的菌阴病人）

2HRZE（S）/4HR；

2HRZE（S）/4H3R3；

2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3。注：第2个月末痰菌阳性者延长1个月强化期，疗程6个月不变；第5个月末痰菌阳性，第6个月阴性者，延长继续期2个月，疗程8个月。第25页,共32页，2024年2月25日，星期天

2、复治菌阳肺结核（除外慢性传染者病人）

2HRZES/6HRE；

2HRZES/6H3R3E3；

2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3。注：该复治方案对初治失败者显然不合理，应予以修改。第26页,共32页，2024年2月25日，星期天

（三）结核病控制规划中标准方案的选择

1、在原发耐药率十分低的地区强化期可用R、H、Z3种药联用，但目前原发耐药多数地区较高并有上升，因此主张4种药联用。

2、第4种药物目前多选用乙胺丁醇，主要是近年来更重视了SM的耳毒作用和注射中存在的问题。

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3、采用每日疗法还是间歇疗法，研究证明两种疗法效果类似，间歇疗法更方便病人和有利监督，但其条件是必须实施DOT管理，因为间歇疗法如漏服其后果更严重。

4、选择时适当考