新药设计与开发

关于新药设计与开发

新药设计与开发的学习要点

1.基本概念非特异性结构药物、特异性结构药物，生物靶点及种类，药物的选择性和特异性，动力学时相、药效学时相；先导化合物，。

2.基础知识（结合实例学习）（1）影响药效的两个基本因素（406页）（2）构效关系（药物的化学结构与活性的关系）药物理化性质对药效的影响（溶解度、P值、解离度），药物立体结构对药效的影响。（几何异构、光学异构）（3）药物与受体相互作用的几种化学键：氢键、共价键、离子键。（4）发现先导化合物的途径（414页）

第2页,共24页，2024年2月25日，星期天

概述

一.药物化学的根本任务——发现和设计新药。药物的发现、研究与发展的历史，经历了由粗到精、由经验性的试验到科学的合理设计的三个阶段：（一）发现阶段（19世纪末~20世纪30年代）

阶段特征——从动物、植物体内分离、纯制和测定许多天然活性产物，直接被用作药物等等。

如：吗啡（1804年）、奎宁（1820年）、可卡因（1860年）、利血平（1918年）（二）发展阶段（20世纪30~60年代）阶段特征——药物发现的黄金时期

如：磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、内源性生物活性物质的分出甾体激素结晶等。

第3页,共24页，2024年2月25日，星期天（三）设计阶段（20世纪70~90年代）药化研究显著特点——多学科性、综合性。新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透，促进了药物化学的发展（如：靶药）。重大发展有：氟喹诺酮的研究（合成抗菌药重要里程碑），

DNA拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂，

基因药等。继续寻找内源性活性物质，发现了许多活性多肽和细胞因子，如：、内皮舒张因子（EDRF）心房肽（ANF）

药物设计的目的——寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体。从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。

例如：链霉素的（Pc）经验性随机筛选，氟尿嘧啶的设计。

第4页,共24页，2024年2月25日，星期天

新药发现过程是一艰巨、复杂、周期长、风险大的过程。据国际上统计，一个全新药物从研发到上市，平均需要花费10~12年时间，耗资3~5亿美元，并且这一费用正以每年20%的速度递增。因此，如何提高研发速度。降低投入费用，缩短开发周期以为学术界和企业界最为关注的问题。

焦点问题——研发新药：提高速度，降低成本，缩短周期。第5页,共24页，2024年2月25日，星期天

二.

药物的构效关系、药物作用方式

构效关系（SAR）——药物的化学结构与活性的关系

药物从给药到产生药效的过程可分为药剂相、药物动力相和药效相三个阶段，药物的结构对每一相都产生重要影响，

1.非特异性结构药物

其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构，对药理作用的影响不明显。(404页)

例如：全麻药。

根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型第6页,共24页，2024年2月25日，星期天2.特异性结构药物（多数药物）

其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。

通常需与机体内三维结构的受体契合而产生药理效应。化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、分子构型构象等起着决定性的作用）。

例如：甾体激素、镇痛药等。

第7页,共24页，2024年2月25日，星期天

药物结构

决定

物理性质结构类型化学性质立体结构

影响决定

非特异性结构药物

特异性结构药物

生物活性

第8页,共24页，2024年2月25日，星期天

三.

药物设计

目的：提高寻找新药的合理性，减少盲目性，加快新药研究的步伐。

研究内容：（1）开拓性研究——改进现有的药物或有效化合物。

（2）探索性研究——寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础。本节重点讨论药物结构对药效的影响。第9页,共24页，2024年2月25日，星期天

化学结构与药效关系（一）药物产生药效的决定性因素

1.首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。

2.与作用部位的受体发生作用。（407~410页）

这两个因素都与药物的化学结构关系密切，是构效关系研究的重要内容。有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故体内几乎无效(药效与理化性质有关)。有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因第10页,共24页，2024年2月25日，星期天(二）理化性质对药效的影响

口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。

以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。

药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。理化性质中，对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数、解离度。

第11页,共24页，2024年2月25日，星期天1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响药物

一定水溶性一定水溶性（亲水性）（亲脂性）

扩散转运通过脂质生物膜

血液或体液进入细胞内（至作用部位）

适宜、合适的P（脂水分配系数）必须具有第12页,共24页，2024年2月25日，星期天

药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。

通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DNＡ、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：

药物必须既具有一定的水溶性

又具有一定的只溶性

才能产生药效，否则无效。

口服药物

强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。

第13页,共24页，2024年2月25日，星期天

例如：抗疟药血液循环需脂溶性红细胞膜、疟原虫膜

疟原虫DNA

生长、繁殖

抗疟药效进入穿过作用干扰产生需水溶性第14页,共24页，2024年2月25日，星期天

例如：巴比妥类药物名称结构离子型分子型

巴比妥酸

99.9%

（无效）

三乙基苯基巴比妥100%

（无效）

第15页,共24页，2024年2月25日，星期天

苯巴比妥

50%50%

（离子型）（分子型）

有效第16页,共24页，2024年2月25日，星期天例如：

抗精神失常药

药名

R

脂溶性药效

异丙嗪H

镇静

氯丙嗪Cl

抗精神失常三氟丙嗪

CF3

强效抗精神失常

改变药物的结构（先导化合物的优化），可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用，或影响了药效的强弱。

RR（副作用）418页第17页,共24页，2024年2月25日，星期天

分子的结构取代基对脂水分配系数P影响：

基团P值

引入：羟基5~150倍

脂氨基2~100倍

卤素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

第18页,共24页，2024年2月25日，星期天2.

解离度对药物的影响有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。

药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。（1）穿过生物膜需要脂溶性的分子型。（2）与受体结合、相互作用需要离子型。（3）吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。

第19页,共24页，2024年2月25日，星期天例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关（1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。

（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。

事实上，许多较好的磺胺药（SD、SMZ等）的解离常数均在6~7.4之间。

磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。

第20页,共24页，2024年2月25日，星期天

例如：巴比妥类药物药名解离常数分子型%药效

无取代类巴比妥酸4.120.052无效单取代类

5-苯基巴比妥3.750.022无效

乙基巴比妥7.050.00

+

苯巴比妥7.450+

+

丙烯巴比妥7.766.61

+

异戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92

+

己琐巴比妥8.490.00

+1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00无效5，5-双取代类五取代类第21页,共24页，2024年2月25日，星期天

A型试题

例题1、甾体药物按结构特点可分为

A雌甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类