毒理学基本概念

关于毒理学基本概念2第一节毒物、毒性和毒作用

1.毒物（toxicant、poison、toxicagent

）：是指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常的生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物第2页,共96页，2024年2月25日，星期天3毒物和药物的区别Thedosemakesthepoison。三氧化二砷肉毒梭状芽孢杆菌毒素毒物与非毒物之间并无绝对界限，这是一个相对的概念。

第3页,共96页，2024年2月25日，星期天4

有机硒硒是人体必需的微量元素。硒参与合成人体内多种含硒酶和含硒蛋白硒：每日安全摄入量50~200μg.小于50μg：导致心肌炎、克山病，免疫低下。200~1000μg导致中毒。大于1000μg导致死亡。单氟磷酸钠

含氟牙膏能有效预防龋齿，成年人长期使用氟含量超标牙膏，轻则影响牙齿和骨骼发育，使骨骼发生氟性骨硬化重则引起恶心、呕吐、心律不齐等则有可能。成人含氟牙膏的氟含量应为0.05%到0.15%，儿童含氟牙膏中氟含量则应控制在0.05%到0.11%之间。

第4页,共96页，2024年2月25日，星期天52.毒性（toxicity）毒性：指毒物能引起机体损害的能力。所引起的损害作用总称为毒作用或毒效应。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。传统上，人们习惯按照毒性大小将毒物分为剧毒、高毒、低毒等。毒性的高低是相对的，因为几乎所有的物质都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条件下，才能引起机体损伤。第5页,共96页，2024年2月25日，星期天6影响毒性的因素：剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：⑴与机体接触数量是决定因素。⑵与机体接触的方式、途径。⑶接触时间、速率和频率⑷物质本身的化学性质和物理性质。第6页,共96页，2024年2月25日，星期天7（2）.接触途径：多数情况下，化学毒物需要进入血液并达到作用部位后才能发挥毒性。而接触途径不同直接影响它们的入血数量。同一种化学毒物经由不同途径(经口、经皮、经呼吸道等)与机体接触时，其吸收系数(即进入血量与接触量之比)是不同的。毒性大小顺序：静脉注射>腹腔注射>肌肉内注射>经口>经皮第7页,共96页，2024年2月25日，星期天8（3）.接触时间、速率和频率：从动力学的角度出发，化学毒物在机体内的数量始终随时间而变化，即剂量为时间的函数。在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验为一次或24小时内对实验动物多次染毒，而亚慢性和慢性毒性试验则为较长时间(至少1个月以上)内第8页,共96页，2024年2月25日，星期天9对动物反复多次低剂量染毒。许多化学毒物，急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。除了强度差别外，有时还有性质差别。不同化学毒物即使染毒剂量相同，如吸收速率不同则中毒表现也将不同。吸收速率快者可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。第9页,共96页，2024年2月25日，星期天10与时间相关的另一影响因素是接触频率。对于具体的化学毒物而言，接触的间隔时间如短于其生物半减期(t1/2)时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之，如接触的间隔时间长于t1/2时，就不易引起中毒。第10页,共96页，2024年2月25日，星期天11⑷物质本身的化学性质和物理性质。

溶解度、解离度、pH值、旋光度、表面张力等第11页,共96页，2024年2月25日，星期天12选择性毒性一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性具有一定的选择性。第12页,共96页，2024年2月25日，星期天13甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。选择性毒性的原因物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同磺胺对细菌有选择毒性小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同第13页,共96页，2024年2月25日，星期天14

3.中毒（toxication，poisoning）中毒：指机体受到毒物的作用而引起功能性或器质性的病变。毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害性质和程度而表现出来，可用动物实验或其他方法检测。食物中毒（foodpoisoning）的定义

指摄入了还有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。摘自：食品卫生国家标准《食物中毒诊断标准及技术处理总则》第14页,共96页，2024年2月25日，星期天15中毒的类型

根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒（acutetoxicity）：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应亚慢性中毒:慢性中毒（chronictoxicity）指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用第15页,共96页，2024年2月25日，星期天16接触期限

急性毒性试验24h内一次或多次染毒 亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒 亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒 慢性毒性试验在6个月以上的重复染毒第16页,共96页，2024年2月25日，星期天17毒作用及其分类毒作用的分类：速发或迟发性作用局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应第17页,共96页，2024年2月25日，星期天18毒作用及其分类速发或迟发性作用：速发性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。氰化物、CO迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如以三邻甲苯磷酸酯(TOCOP)为代表的某些有机磷类物质具有迟发神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。第18页,共96页，2024年2月25日，星期天19按毒作用发生的部位分类局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。第19页,共96页，2024年2月25日，星期天20按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒性（reversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的第20页,共96页，2024年2月25日，星期天21毒作用及其分类过敏性反应：

过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergicreaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：

特异体质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。第21页,共96页，2024年2月25日，星期天22按毒作用的性质分类一般毒性（generaltoxicity)：指化学物在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式可能产生的某些毒作用特殊毒性（specifictoxicity)指接触化学物质后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病理改变的毒作用。第22页,共96页，2024年2月25日，星期天23过敏反应（hypersensitivity)指某些化学物可以作为办抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体生成，反复接触该物质后，产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状，也称为变态反应（allergicreaction)第23页,共96页，2024年2月25日，星期天24特异体质反应(idiosyncraticreaction)某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血清中的拟胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。而某些病人由于先天缺乏这种酶，不能将该药物分解，当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。第24页,共96页，2024年2月25日，星期天25

表化学物质的急性毒性分级级别大鼠口服LD50/mg/kg体重相当于人的致死量mg/kgg/人极毒＜10.050.05剧毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050实际无毒5001500000500无毒＞15000＞5000002500第25页,共96页，2024年2月25日，星期天26

有害作用与非有害作用的区分确定是一件重要而复杂的工作，需要大量的知识，需要从整个机体的全部生命过程、机体适应其他应急状态的能力和环境因素可能对寿命的影响来全面综合考虑。

对从理论上阐述什么是有害效应，尚无明确一致意见。有害作用与非有害作用第26页,共96页，2024年2月25日，星期天27非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变2)不引起机体功能的损伤3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳态(homeostasis)能力的损害5)不增加机体对其它有害作用的敏感性第27页,共96页，2024年2月25日，星期天28代偿能力通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必必须通过药药等治疗手段。正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。如：人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，就变大了，这就是代偿作用。第28页,共96页，2024年2月25日，星期天29第29页,共96页，2024年2月25日，星期天30有害作用(adverseeffect)

使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高。第30页,共96页，2024年2月25日，星期天31

有害作用（WHO）1)

能反映早期临床疾病的效应2)不易恢复并使机体维持自稳态能力降低效应3)使个体对其它有害因素不良作用易感性增加的效应4)反映机体功能水平偏离“正常”范围的效应5)反映引起了某些重要的代谢和生化改变的效应第31页,共96页，2024年2月25日，星期天321.与正常值或参比值(referenceeffect)比较，超过x

2s（平均值2个标准差）可判定为有害作用。如何判别有害作用和非有害作用2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p

0.05或p

0.01)则判断为有害作用。第32页,共96页，2024年2月25日，星期天33毒效应谱

（spectrumoftoxiceffect)

毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。毒效应表现：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）→死亡。第33页,共96页，2024年2月25日，星期天34外源性化学物的毒效应谱死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加损害作用第34页,共96页，2024年2月25日，星期天35反映毒作用终点的观察指标特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。第35页,共96页，2024年2月25日，星期天36靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。靶器官第36页,共96页，2024年2月25日，星期天37

生物标志指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标.接触生物学标志效应生物学标志易感生物学标志生物标志(biomarker，biologicalmarker)

生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标

第37页,共96页，2024年2月25日，星期天38接触标志（biomarkerofexposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源性化学物、其代谢物或与内源性物质反应的产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源性化学物的信息，用于人群可定量确定个体的暴露水平。测定人体生物材料中化学物或其代谢产物效应标志（biomarkerofeffect)

是可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息铅接触者出现神经传导速度减慢，低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等

第38页,共96页，2024年2月25日，星期天39易感性标志

（biomarkerofsusceptibility)

机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物。药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标第39页,共96页，2024年2月25日，星期天40生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系第40页,共96页，2024年2月25日，星期天41通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志第41页,共96页，2024年2月25日，星期天42第二节

剂量、剂量-反应关系第42页,共96页，2024年2月25日，星期天43一、剂量

机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）；化学物质被吸收入血的量（内剂量）；到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量)由于后两种剂量难以准确测定，所以通常剂量是指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量（外剂量），单位为mg／kg体重。剂量是决定外源化学物对机体损害作用的关键因素第43页,共96页，2024年2月25日，星期天44大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部位，或受体部位的毒物浓度。但是，一种化学物质由于染毒的途径不同，其吸收系数和吸收率相差很大，因此在论述剂量时必须同时注明染毒途径。第44页,共96页，2024年2月25日，星期天45二、效应和反应效应(effect)：是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用计量单位来表示，例如毫克、单位等。反应(response)：是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。第45页,共96页，2024年2月25日，星期天46二、反应

反应(response)指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，可分为两类：一类属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。如有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性，其程度可用酶活性单位的测定值表示。这类效应称为量反应(gradedresponse)。另一类效应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应(quantalresponse)。量反应通常用于表示外源化学物在个体中引起的毒效应强度的变化，质反应则用于表示外源化学物在群体中引起的某种毒效应的发生比例。第46页,共96页，2024年2月25日，星期天47三、剂量反应关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：

剂量—量反应关系剂量-反应关系(dose-responserelationship)：

剂量-质反应关系外源化学物的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

第47页,共96页，2024年2月25日，星期天48剂量-反应关系曲线剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。第48页,共96页，2024年2月25日，星期天49剂量-反应关系曲线剂量-反应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，剂量-效应曲线主要有三种类型。（1）对数曲线（A）（2）S形曲线（B）（3）直线关系（C）（4）“U”形曲线（5）“全或无”反应剂量效应强度或反应率ABC图2剂量-效应曲线的三种类型第49页,共96页，2024年2月25日，星期天50

第50页,共96页，2024年2月25日，星期天51实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图

个体易感性：A.完全相同；B.成正态分布；C.成偏态分布第51页,共96页，2024年2月25日，星期天52剂量反应曲线的转换对称S型曲线的转换：反应率换为概率单位作为纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线。不对称S型曲线：反应率变换为概率单位、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线。第52页,共96页，2024年2月25日，星期天53剂量反应曲线转换图如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为准划分若干个标准差，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3％、95.5％和99.7％。将各标准差的数值均加上5(-3～+3变为2～8)即为概率单位。第53页,共96页，2024年2月25日，星期天54

剂量-反应曲线的转换为通过数学的方法更加准确地计算某些重要的毒理学参数,如LD50、TD50、ED50等，并得出曲线的斜率，有必要将S形曲线转换成直线。当把纵坐标的标示单位反应率改为反应频数时，对称S形曲线转换为呈钟形的高斯分布(Gaussiandistribution)曲线。由图可以看到，只有少数个体在低剂量或高剂量下发生效应，而大多数个体在中间剂量第54页,共96页，2024年2月25日，星期天55发生效应，表现为正态分布。在该分布曲线下，如以使一半受试个体出现效应的剂量为中位数剂量，并以此为准划分为若干个标准差，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3％、95.5％和99.7％。将各标准差的数值均加上5(-3～+3变为2～8)，即为概率单位。每个概率单位相当于一个标准差面积下的反应频数所代表的反应率。第55页,共96页，2024年2月25日，星期天56（4）“U”形曲线把外源物接触或给予的剂量作为横坐标（自变量），以生物体的毒性效应位纵坐标（因变量）作图，即为剂量-效应曲线。如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈“U”形曲线。第56页,共96页，2024年2月25日，星期天57图1个体接触必需营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线第57页,共96页，2024年2月25日，星期天585.“全或无”反应(allornone

response)在毒性试验中有时可见到“全或无”的剂量反应关系现象。这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到，为坡度极陡的线性剂量反应关系。例如，致畸试验中的剂量反应关系，在低剂量时，由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长并不明显，当剂量增加到一定程度时，致畸率迅速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母鼠的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲线就无法被观察和描述。产生“全或无”反应的原因应根据具体情况进行分析和解释。第58页,共96页，2024年2月25日，星期天59

无论是对称还是非对称S形曲线，在其中间部分，即反应率50％左右，斜率最大，剂量的改变最易引起反应率的改变，即剂量与反应率的关系相对恒定。因此，常用引起50％反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。如半数致死剂量(LD50)、半数中毒剂量(TD50)、半数效应剂量(ED50)等。第59页,共96页，2024年2月25日，星期天60

四、时间-剂量-反应关系时间-剂量-反应关系(time-dose-responserelationship，TDRR)是用时间生物学的方法来阐明化学毒物对于机体的影响。因为机体对于化学毒物具有处理能力，即生物转运和生物转化的能力。在此过程中，化学毒物的数量始终随时间的进程而发生变化。第60页,共96页，2024年2月25日，星期天61这种时-量之间的密切关系可以直接影响到毒性作用的性质、强度以及发生时间，从而决定了化学毒物的毒性特点。例如，接触化学毒物后机体迅速出现中毒反应，说明该物质吸收和分布过程快速，作用直接；反之，则说明吸收或分布过程缓慢，或需经代谢活化后才能发挥作用。第61页,共96页，2024年2月25日，星期天62确定剂量反应关系的意义更好地了解毒作用的性质和特点便于选择直线化方法，进行统计学处理便于进行内插和外推第62页,共96页，2024年2月25日，星期天63第三节

毒性参数和安全限值第63页,共96页，2024年2月25日，星期天64

毒性上限参数致死剂量：①绝对致死量（LD100）②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）毒性下限参数（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）非有害作用（1）最小有作用剂量（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量第64页,共96页，2024年2月25日，星期天65

一、致死剂量

(一)绝对致死剂量(absolutelethaldose，LD100)化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量。如再降低剂量，即有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。因此，一般不把LD100作为评价化学毒物毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较的指标。第65页,共96页，2024年2月25日，星期天66

(二)最小致死剂量(minimallethaldose，LD01)指化学毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。

(三)最大耐受剂量(maximaltolerancedose，MTD，LD0或MTC，LC0)

指化学毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。第66页,共96页，2024年2月25日，星期天67

上述LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。

(四)半数致死剂量(medianlethaldose，LD50)

指化学毒物引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学毒物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性分级的基础标准。化学毒物的急性毒性与LD50呈反比，即急性毒性越大，LD50的数值越小。第67页,共96页，2024年2月25日，星期天68

LD50是一个生物学参数，受多种因素影响。对于同一种化学毒物，不同种属的动物敏感性不同。如异氰酸甲酯对大鼠的LD50为69mg/kg，对小鼠则为120mg／kg。接触途径不同也可影响LD50的值。如内吸磷对大鼠经口染毒的LD50为2.5mg／kg，经皮染毒时LD50为8.2mg／kg。

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对于某些化学毒物，同种不同性别的动物敏感性不同。如有机磷农药马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性动物毒性大，而对硫磷和苯硫磷对雌性动物毒性大。因此，在表示LD50时，必须注明动物种属、接触途径和动物的性别。此外，实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质和实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50产生影响。第69页,共96页，2024年2月25日，星期天70物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇氯化钠硫酸钠硫酸吗啡苯巴比妥钠DDT硫酸番木鳖碱尼古丁筒箭毒素河豚毒素二恶英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠经口腹腔注射经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化学物半数致死量的比较

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品名LD50mg/kgGB2760规定最大使用量g/kg主要用途过氧化苯甲酰77100.06面粉处理剂苯甲酸25300.2-0.8食品防腐剂丁基羟基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化剂二丁羟基甲苯(BHT)8900.2抗氧化剂氧化锌240

营养强化剂亚硝酸钠2200.15残留0.05肉制品着色剂亚硝酸钾2000.15残留0.05肉制品着色剂LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，则毒性越低。第71页,共96页，2024年2月25日，星期天72

二、阈剂量

阈剂量(thresholddose)指化学毒物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。在此剂量下的任何剂量都不应产生损害作用，故又常称为最小有作用剂量(minimaleffectlevel，MEL)。第72页,共96页，2024年2月25日，星期天73阈剂量（thresholdlevel）为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。又称最小有作用剂量就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。稍高于最大无作用剂量，阈剂量应该在实验测定的NOEL和LOEL之间。急性阈剂量慢性阈剂量第73页,共96页，2024年2月25日，星期天74

阈剂量又分为急性和慢性两种。急性阈剂量(acutethresholddose，Limac)为与化学毒物一次接触所得，慢性阈剂量(chronicthresholddose，Limch)则为长期反复多次接触所得。通常情况下，一种化学毒物的急性阈剂量比慢性阈剂量为高，受试对象表现出的中毒症状也较为明显。第74页,共96页，2024年2月25日，星期天75一种化学物对每种效应都有一个阈值，因此，一种化学物有多个阈值阈剂量略大于最大无作用剂量，因其并不是在实验中所能够确定的，所以在进行危险性评价时通常用最大无作用剂量作为阈值的近似值第75页,共96页，2024年2月25日，星期天76最小有作用剂量

（minimaleffectdose,MED）观察到的有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

最低毒剂量（(lowesttoxicitydose，LTD)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，第76页,共96页，2024年2月25日，星期天77

三、最大无作用剂量

最大无作用剂量(maximalno-effectdose，MNEL，ED0)指化学毒物在一定时间内按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用或异常反应的最高剂量。与阈剂量的情况类似，损害作用能否检出主要与检测方法及样本大小有关,故称未观察到作用的剂量(no-observedeffectlevel，NOEL)或未观察到损害作用的剂量(no-observedadverseeffectlevel,NOAEL)显得更为妥当。第77页,共96页，2024年2月25日，星期天78第78页,共96页，2024年2月25日，星期天79NOEL是制定食品安全性风险评估中最重要的基本参数，它得之于食品安全性评价程序所限定的动物毒性实验。通过将对试验动物进行毒理学试验获得的NOEL数据外推到人，可计算出人的每日容许摄入量（Acceptabledailyintake，ADI）。ADI实际上是人的最大无作用剂量。NOEL与LD50是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。NOEL代表食品或化学物的长期迟发毒性，LD50代表急性毒性。化学物的LD50与NOEL之间没有必然的联系，例如有的致癌化学物的急性毒性可以很小。第79页,共96页，2024年2月25日，星期天80A、B两外源化学物的LD50相同，但其曲线斜率不同。A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而B物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A物质的危险性大，而在较高剂量时，B物质的危险性较大。第80页,共96页，2024年2月25日，星期天813个化学物有相同的LD50的剂量反应曲线3个化学物有不同的LD50但相同NOEL的剂量反应曲线3个化学物有不同的LD50，NOEL的剂量反应曲线第81页,共96页，2024年2月25日，星期天82

四、毒作用带

毒作用带(toxiceffectzone)也是表示化学毒物毒性和毒作用特点的重要参数之一，又分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带(acutetoxiceffectzone，Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

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Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学毒物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。某些化学毒物，因具有颜色或特殊气味，易于引起警觉而采取有效措施避免死亡发生，致使Zac值变大。第83页,共96页，2024年2月25日，星期天84

慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone，Zch)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：

Zch=Limac/LimchZch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

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当受试物质存在于空气中或水中时，上述各毒性指标称之浓度(concentration)，如半数致死浓度(LC50)和阈浓度(thresholdconcentration)等。

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毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带

低高

──┼───--------┼─-┼─┼───------------─┼─┼─┼──-----------------─┼─-─┼─----┼─-----------─┼→安全限值NOAEL阈LOAEL

NOAEL阈LOAEL

MTDLD01LD50LD100或VSD└────┘

└────┘

慢性

急性

第86页,共96页，2024年2月25日，星期天87有效作用剂量与作用关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量最大有效量（极量）最小致死量最小中毒量无效量常用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量第87页,共96页，2024年2月25日，星期天88第四节安全限值（safelevel）安全限值动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)；利用