有害物的生物转化

关于有害物的生物转化生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应

外源化学物排出体外生物转化的反应类型引入极性基团，增加分子极性与内源亲水物质结合，增加亲水性第2页,共52页，2024年2月25日，星期天

二、第一相反应：从亲脂性到极性（一）氧化：最重要的1相反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应第3页,共52页，2024年2月25日，星期天（一）氧化反应1、MFOS催化的氧化反应MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：微粒体混合功能氧化酶主要存在于肝细胞内质网中；特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反应；第4页,共52页，2024年2月25日，星期天MFOS酶的结构示意图第5页,共52页，2024年2月25日，星期天(1)组成：由多种酶构成的多酶系统。CytP450（P448)NADPH（辅酶II）Cytb-5NADH（辅酶I）环氧化物水化酶；

黄素蛋白单加氧酶（FAD)第6页,共52页，2024年2月25日，星期天(2)反应

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物还原型辅酶Ⅱ氧化产物MFOS第7页,共52页，2024年2月25日，星期天(3)催化的反应类型第8页,共52页，2024年2月25日，星期天A、脂肪族羟化

RCH3RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3O[o]POONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羟甲基八甲磷毒性增加10倍第9页,共52页，2024年2月25日，星期天B、芳香族羟化第10页,共52页，2024年2月25日，星期天C：环氧化反应脂肪族烯烃：芳香环氧化反应第11页,共52页，2024年2月25日，星期天D、脱烷基反应☆与N-、O-、S-相结合的烷基☆是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。烟碱去甲基烟碱R-O-CH3[R-O-CH2OH]ROH+HCHOR-S-CH3[R-S-CH2OH]RSH+HCHORNH-R`-R``胺RNH2+R`-CO–R酮[O]第12页,共52页，2024年2月25日，星期天E、脱氨基反应伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子上发生氧化：R-CH3-NH2R-CHO+NH3F、N-羟化反应氨基上的一个H与氧结合。不致癌

致癌可使血红蛋白氧化第13页,共52页，2024年2月25日，星期天G、烷基金属脱烷基反应Pb(C2H5)4

Pb(C2H5)3

Pb(C2H5)2H、S-氧化反应硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜

R-S-R’

R-SO-R’

R-SO2-R’

硫醚亚砜砜第14页,共52页，2024年2月25日，星期天卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。I、氧化脱卤反应R-CH2X

R-CHOHRCHO+HXDDTDDEDDA第15页,共52页，2024年2月25日，星期天2、非MFOS催化的氧化反应主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物

(1)醇脱氢酶：存在于胞液中：

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于线粒体单胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。第16页,共52页，2024年2月25日，星期天（二）还原反应还原反应发生条件：①存在局部性还原环境

②某些酶可在有氧条件下催化还原反应

③氧化还原反应中的可逆反应

还原酶：肝、肾和肺的微粒体和胞液以及肠道中。第17页,共52页，2024年2月25日，星期天还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原第18页,共52页，2024年2月25日，星期天

醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛

醇脱氢酶1.羰基还原反应第19页,共52页，2024年2月25日，星期天2．含氮基团还原反应（1）硝基还原反应硝基苯亚硝基苯苯羟胺苯胺（2）偶氮还原反应R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被肠道菌丛还原。（3）N-氧化物还原第20页,共52页，2024年2月25日，星期天3．含硫基团还原反应

二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。三硫磷亚砜三硫磷第21页,共52页，2024年2月25日，星期天4．含卤素基团还原反应

与碳原子结合的卤素被氢原子取代。

例1：在NADPH-CytP450催化下：

CCl4+NADPHCCl3˙+HCl

CCl3˙

破坏肝细胞膜脂质结构

例2：F3CH-CH2BrF3CH-CH2˙F3CH-CH3

破坏肝细胞膜结构。

5．无机化合物还原AsO42-

AsO32-+H2O第22页,共52页，2024年2月25日，星期天

在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。水解酶：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织（三）水解反应水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应第23页,共52页，2024年2月25日，星期天1、脂类水解反应

RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH

许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式：2、酰胺类水解反应：酰胺：羧酸中的-OH被-NH2所取代。酰胺通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R’。R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

第24页,共52页，2024年2月25日，星期天3、水解脱卤反应：例如：

DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继续转化为易排泄物)

人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。4、环氧化物的水化反应水化反应(水合反应)：含双键或三键化合物在酶催化下与水分子结合。H2C=CH2+H2OCH3CH2OH

芳烃类和脂肪族烃类化合物环氧化物二氢二醇化合物DDT-脱氯化氢酶[O]水化反应酶第25页,共52页，2024年2月25日，星期天三、第二相反应（结合反应，Conjugation)：从极性到亲水性结合反应：进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，形成的产物称结合物。

第26页,共52页，2024年2月25日，星期天结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合硫酸结合

根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：第27页,共52页，2024年2月25日，星期天发生结合反应的功能基团的类型结合反应功能基团葡萄糖醛酸-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH硫酸Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽Epoxides,organichalides乙酰基-NH2,-SO2NH2,hydrazines氨基酸Aromatic-NH2,-COOH甲基Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SH第28页,共52页，2024年2月25日，星期天G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脱氢酶COOHOOUDP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)NAD+NADH++H+(一)葡萄糖醛酸结合反应（Glucuronicconjugation)

在葡萄糖醛酸基转移酶催化下，将葡萄糖醛酸基结合到外源化学物的-OH、-COOH等极性基团上。第29页,共52页，2024年2月25日，星期天形成O-葡萄糖醛酸化物形成N-葡萄糖醛酸化物形成S-葡萄糖醛酸化物第30页,共52页，2024年2月25日，星期天（二）硫酸结合反应

(SulfateConjugation)主要在肝、肾、胃和肠中进行。★硫酸首先需要被激活:SO42-+ATPAPS+PPi(ATP硫酸化酶)APS+ATPPAPS+PAP（ATP激酶）

PAPS：

3

-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸ATP：三磷酸腺苷第31页,共52页，2024年2月25日，星期天通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。但也存在毒性增加的情况。★再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。苯胺N-苯基氨基磺酸酯第32页,共52页，2024年2月25日，星期天（三）谷胱甘肽结合

(Glutathioneconjugation)在谷胱甘肽S-转移酶的催化下进行酶：存在于肝、肾细胞的微粒体中可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合体内重要解毒机制。谷胱甘肽的结构：(G-SH)第33页,共52页，2024年2月25日，星期天环氧化物的解毒：！！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH耗竭，出现严重损害环氧溴化苯：强肝脏毒物第34页,共52页，2024年2月25日，星期天（四）其他结合反应1、乙酰结合：☆可与芳香胺类，酰肼类、磺胺类化合物等结合☆可掩盖氨基，但水溶性降低。第35页,共52页，2024年2月25日，星期天2、氨基酸结合带－COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合，以甘氨酸为主．

C6H5COOH+NH2CH2COOH

C6H5CONHCH2COOH+H2O

苯甲酸甘氨酸马尿酸第36页,共52页，2024年2月25日，星期天3、甲基结合由甲基转移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基可甲基化的化合物：多酚类、硫醇类、胺类、氮杂环化合物、重金属等体内生物胺失活的主要方式，但产物水溶性常降低。甲基嵌入位置：-O,-N,-S4、环氧化物水解酶（Epoxidehydrolase)第37页,共52页，2024年2月25日，星期天生物转化的作用

●通常：转化极性及水溶性增加易于排泄毒性降低或消失生物失活(bio-inactivation)●例外：

转化水溶性降低、毒性增加生物活化(bio-acivation)。第38页,共52页，2024年2月25日，星期天四、生物活化（一）I相反应过程中的生物活化：肝细胞坏死神经毒性肝癌第39页,共52页，2024年2月25日，星期天可使血红素变性致癌CCl4,CHCl3

·CCl3肝、肾细胞坏死第40页,共52页，2024年2月25日，星期天（二）通过II相反应活化形成的硝离子和羰离子具有很强的亲核性，能与RNA，DNA和蛋白质等大分子结合，导致细胞死亡或肿瘤．苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解，形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱癌。第41页,共52页，2024年2月25日，星期天硫酸结合产物，转化为具有高度活性的化合物。二溴乙烷，谷胱苷肽结合产物，转化为高度亲电子化合物。致畸，致癌。第42页,共52页，2024年2月25日，星期天五、生物转化的复杂性(一)生物转化的多样性(二)生物转化的连续性(三)代谢转化的两重性解毒与生物活化(毒性加强)第43页,共52页，2024年2月25日，星期天(四)代谢饱和状态毒物的代谢途径,可因剂量的不同产生差异例如：氯乙烯。正常代谢：氯乙烯醇脱氢酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸氯乙烯代谢饱和时：MFO环氧氯乙烯氯乙醛诱变、致癌溴苯：正常：MFO作用下环氧溴苯

70%与GSH结合解毒代谢饱和：GSH(谷胱甘肽)消耗环氧溴苯积累肝细胞损害第44页,共52页，2024年2月25日，星期天六、影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异１、代谢酶的种类不同OOOOHCOOC2H5OOHOOOOHCOOC2H5OOHOHOCH2CH2OOOHCOOHOOHManrabbit抗凝剂第45页,共52页，2024年2月25日，星期天2、代谢酶的活性不同。Glucuronide(葡萄糖苷酸)Sulfate(硫酸盐)Cat猫087Man人2371Rat鼠2568Rabbit兔4645Pig猪1000苯酚(Phenol)结合反应（占总排泄％）第46页,共52页，2024年2月25日，星期天个体差异：主要是酶活力的差异