毛青肝硬化联合治疗

关于毛青肝硬化联合治疗急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代偿）15年内>30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

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822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-83.中国医学论坛报。2012年1月19日HBV感染自然史有80%3的肝硬化患者有Nas治疗史第2页,共24页，2024年2月25日，星期天准种的概念病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群1HBV准种HBV感染者体内形成的一个以优势株为主的相关突变株病毒群21.DomingoE.Quasispecies:conceptsandimplicationsforvirology.BerlinHeidelberg:Springer-Verlag,2006:17-20.2.中国慢乙肝指南2005第3页,共24页，2024年2月25日，星期天对HBV准种认识的发展历程1971Eigen在研究大分子进化模型时首次提出病毒准种的概念1Blum首次提出HBV准种的概念11993199720012005目前的认识：HBV准种在CHB患者中普遍存在，并且与耐药及NA治疗早期应答相关1,3,42007LimSG等首次揭示，HBeAg血清转换和未转换患者的准种进化模式存在明显差异2Eigen提出，病毒准种中变异株间的差异为2%-5%1我国学者（董青等）在血循环中分离出前S/S、X、C及P区准种克隆1Ngui和Teo报道了HBV前C/C区存在准种1我国慢性乙型肝炎防治指南中明确提出HBV准种的概念11.刘峰,张欣欣.中华传染病杂志2010;28(3):186-188.2.LimSG,etal.Gastroenterology,2007,133:951–958.3.ChenL,etal.JournalofHepatology,2009,50:895-905.3.LiuF,etal.Gut,2011onlinefirst.第4页,共24页，2024年2月25日，星期天肝硬化患者的准种复杂度和准种遗传距离

显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者HBV准种复杂度(氨基酸水平)准种复杂度准种复杂度张欣欣.中华传染病杂志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.(核苷酸水平)HBV准种离散距离LC：乙肝肝硬化ASC：慢性HBV携带者CHB:慢性乙型肝炎第5页,共24页，2024年2月25日，星期天研究结论慢性HBV感染过程中免疫清除期比免疫耐受期具有更宽的HBV变异谱系，随着病程的延长，HBV的准种越趋向于复杂，HBV的准种异质性可能与病毒感染的时间及免疫压力有关。本研究显示乙肝肝硬化患者在治疗基线时准种异质性较高，提示抗病毒治疗时，在核苷（酸）类似物抗病毒药物选择中，应考虑联合治疗。第6页,共24页，2024年2月25日，星期天肝硬化抗病毒治疗的策略安全性好，患者耐受21.EASL2.APASL第7页,共24页，2024年2月25日，星期天肝硬化患者应采取初始联合的抗病毒策略被动处理被动处理积极主动第8页,共24页，2024年2月25日，星期天代偿性肝硬化的抗病毒治疗延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生第9页,共24页，2024年2月25日，星期天双贺联合治疗乙肝代偿性肝硬化患者

HBVDNA阴转率更高H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288第10页,共24页，2024年2月25日，星期天双贺联合治疗乙肝肝硬化患者

明显减少耐药的发生率288位代偿期肝硬化患者治疗48个月H.Pan,AASLD,2008,Abstract第11页,共24页，2024年2月25日，星期天02040608010019%5年累计失代偿发生率

%N=350N=28p<0.001初始联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐药LAM＋ADVforLAM-R临床耐药第12页,共24页，2024年2月25日，星期天失代偿性肝硬化的抗病毒治疗抑制病毒复制改善肝功能延缓或减少肝移植的需求第13页,共24页，2024年2月25日，星期天失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗较贺普丁单药治疗效果更加明显HBVDNA阴转率患者比例YangYD，APSAL201060位失代偿肝硬化患者治疗24个月LAM单药治疗n=30LAM+ADV初始联合治疗n=30Child-Pugh评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）第14页,共24页，2024年2月25日，星期天失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗明显减少耐药的发生23.3%43.3%00YangYD，APSAL2010第15页,共24页，2024年2月25日，星期天双贺初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化患者

抑制病毒复制更强*联合治疗组与LAM组比，P<0.05；与ADV组比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379***第16页,共24页，2024年2月25日，星期天肝硬化患者抗病毒治疗

关注安全性第17页,共24页，2024年2月25日，星期天乳酸酸中毒乳酸酸中毒发生与胆红素、INR和肌酐有关。乳酸酸中毒发生在开始治疗后4～240天内。肝硬化患者（如MELD评分≥20）ETV治疗全部发生乳酸酸中毒HEPATOLOGY2009;50:2001-2006.第18页,共24页，2024年2月25日，星期天慢性乙肝急性发作（重症倾向）患者

恩替卡韦不良反应和死亡率更高P=0.002P=0.028JournalofHepatology2011vol.54j236–242第19页,共24页，2024年2月25日，星期天H.Kobashi,etal.HepatoRes.2011,40

,145-152日本前瞻性，非随机，开放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治疗4.25年129例接受ETV，127例接受LAM肝癌发生率比较

——头对头研究基线：

LAM组白蛋白水平、PT和血小板较ETV组低，提示LAM组肝脏储备较差第20页,共24页，2024年2月25日，星期天ETVLAMSH.Kobashi,etal.HepatoRes.2011，

40

,145-152LAMS:LAM未发生耐药HCC发生率肝癌发生率比较

——头对头研究第21页,共24页，2024年2月25日，星期天双贺联合治疗的不良反应少治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.LiHZ,etc.JClinHepatol，2009.12(4):265-267.PanHY,etal.AASLD2008Abstract217.Lampertico.P,AASLD2008.Abstract