TP53 老马讲座 EGFR突变

老马讲座-靶向篇EGFRTP53TP53基因是一种重要的抑癌基因，其编码的TP53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用。TP53基因突变是肺鳞癌普遍存在的遗传改变，并且在肺鳞癌的发生、发展过程中起到重要促进作用。TP53突变与肿瘤细胞对铂类化疗药的耐药性相关，但不影响紫杉醇类药的敏感性。TP53基因突变，导致细胞周期G1/S检查点缺失。细胞周期G1/S检查点缺失的肿瘤依赖Wee1激酶在G2/M修复受损的DNA，从而阻止细胞周期延长。TP53基因突变多为错义突变（missensemutation），最常发生于位于5、6、7、8外显子的保守区2017年ASCO一共四篇文章，一致的结论是TP53不是耐药原因！总有人来问TP53用AZD1775行不行？以后别问了！还有啊，PIK3ca也一般没戏，别管了。TP53突变，一般是8号外显子突变对预后有不利影响。其它TP53突变不用理会。还有RB1突变。一般来说TP53和RB1都突变，有机率转小细胞，需要定期检测小细胞肿瘤指标NSE和ProGRP。TP53整体分二类，一类是吸烟的，另一类是不吸烟的。说是独立的因子真谈不上，吸烟的突变负荷本身高的多，如果因为看到基因检测查出Tp53突变，去上PD1，那根本没有依据。很多实例显示，并不影响治疗2018.02.26老马：昨晚的kras文章虽然和你们关系不大，但里面有一些重要的内容，特别是TP53突变，单纯的这个突变其实是没有影响的，但是这货是和很多其它基因共存的。共存基因的影响。2018.01.01从2016年到2018年，隔几天就有人问Tp53,请记住这张图.。看图中的C图，阿法替尼逐渐耐药，外周血基因检测出Tp53突变，egfr突变，T790M突变，丰度是逐渐增加的，耐药机制是T790M，TP53突变对预后是有影响的，因为它是抑癌基因，但对靶向药的疗效是没有影响的。开始使用9291之后，Tp53突变和T790M突变的丰度一起降低了。如果一种基因突变对靶向药有耐药影响，它的丰度是不会同步降低的。9291的三期临床组里，大半人是有Tp53突变，如果这玩意儿是耐药机制，那9291的有效率不可能有这么高。很多人的基因检测结果都有Tp53，但没有其它耐药突变发现，这很可能是没有测出来。而不是没有。特别是外周血检测，这太普遍了。像met扩增，用二代测序很容易测错的，要用fish才可以。转小细胞也要做病理才能知道。很多的耐药突变我们国内的基因检测公司是测不出来的。针对TP53的药物针对TP53基因的药貌似国外没有上市的，但国内到是有两个，安柯瑞和今又生。这两个药到底疗效怎样不知道，论坛里有人了解情况不？抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，就像是汽车的刹车一样。目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期，这些药物包含APR-246（PRIMA-1MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究携带TP53突变的癌细胞对AuroraA激酶抑制剂Alisertib敏感，该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正处于临床II期研究当中。另外，研究表明TP53基因突变可能会影响放射治疗的效果。在肿瘤细胞里导入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加肿瘤对传统放射治疗、化疗的敏感性，这也比较好理解，传统治疗破坏DNA，但是DNA损伤的癌细胞会被P53蛋白阻断，进入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌细胞就失去了一个检查点，或者这也可能是为何这么多肿瘤都存在TP53的突变，部分也是一种肿瘤在进化上的选择。针对TP53的药物作用机理主要有以下几种：第一：突变P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1MET）可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象，有效激活下游信号分子。另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达，HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明，PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变，如果是截断突变就不适合这类药物。第二：特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，人体内的P53蛋白活性是被负调控的，MDM2/MDM4就是这样的负调控蛋白，也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂，将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用，或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。其他的治疗措施包含野生型TP53基因导入的基因治疗（下面有详述），以及利用TP53基因的突变，进行协同致死疗法。所谓的协同致死是既然TP53这么重要的基因在肿瘤细胞里失活了，那么就干脆再敲掉一个关键的基因，导致肿瘤细胞凋亡。这个与卵巢癌的靶向药物奥拉帕尼思路是一样的。TP53基因相关的靶向药物以上的靶向药物仅限于参考，但是需要明确的是，目前TP53基因突变确实是没有靶向药物，即便是临床药物，也是针对不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248，如果是一个失活突变，或者不是这三个位点，那么选择参加这种药物的临床试验收益可能会打折扣。当然MK-1775这个药物是这对TP53基因失活突变的。对于这些药物，我们一起期待它们的临床试验结果，及早上市。2019.07.09老马：我隔一阵就得说一下TP53，最近一篇文章，研究了使用三代egfr药患者的共存基因影响，TP53突变对ORR，PFS，OS没有显著性差异。因为隔一阵，总有些人说自己有TP53突变，咋办，问有什么药没有。因为他们看到一些文章和研究说TP53突变影响很大，这些研究我基本上都看过，质量不高，上面那个研究是发表在JCO上面。这个图是自然杂志上的一个研究。Tp53突变比例很高，大家自然很关注2019.07.31这篇文章可能本群很多人没有细看，因为关系不大。TP53、STK11（LKB1）和KEAP1/NFE2L2是KRAS突变肺癌最常见的共存基因突变。STK11（LKB1）或KEAP1/NFE2L2共存突变患者总生存期明显缩短，而TP53共存突变对总生存期没有影响，见图3。多变量分析显示，KEAP1/NFE2L2突变是独立的不良预后预测因子，而TP53或STK11（LKB1）突变与预后无关*。*STK11（LKB1）突变患者中63%同时也有KEAP1/NFE2L2突变。我之前为什么说有些TP53突变影响的文章质量不高，因为它们没有细分共存突变的影响.很多文章也有指出STK11突变对OS影响很大，我也不赞同，因为那些文章犯了同样毛病。如果不考虑共存突变的影响，把TP53突变再细分也不行。kras突变肺癌的治疗过程一般比较简单，不像egfr/alk突变肺癌那么复杂。OS比较相对容易的多。老调重弹，大家看基因检测结果，不要老钻牛角尖，老是想去对付那些共存突变，肿瘤的信号通路非常复杂，你对付这个，一般来说是没有用的。一般只考虑驱动基因和主要的耐药突变，其它的都不要考虑它。2020.05.14特罗凯联合雷莫芦单抗三期临床结果，基线Tp53突变不影响二组疗效特罗凯联合雷莫芦单抗三期临床结果，基线Tp53突变不影响二组疗效。我一直认为很多关于TP53突变影响疗效的分析文章质量普遍不高，一个是样本量往往很小，另一个采用了不合适的统计方法。我看过很多连续监测外周血中肿瘤突变实例，其中TP53之突变是跟随治疗效果波动的。主药有效，它也随之下降，如果它是耐药机制，那显然不可能同步。2020.10.16这图是EGFR突变肺癌患者基因谱图，TP53突变患者的肿瘤突变负荷(TMB)和共存驱动基因相对TP53无突变患者显著更多，是不良预后因子。近期JTO杂志报道了一个台湾的研究，对15例T790M突变阳性的晚期肺癌患者接受奥希替尼治疗期间的外周血中游离DNA的动态变化进行检测，发现可分成三类，在服药第四周时，（1）检测结果全阴；（2）T790M转阴，而且Del19或L858R的丰度没有增加；（3）T790M没有转阴，或Del19或L858R的丰度有增加。第1类患者的疗效最好，第3类最差。其中有8例TP53突变患者，没有发现和奥希替尼疗效有直接影响，而且除1例之外，它的动态变化与T790M保持一致。1代和3代轮换用药的受益者通常也是第1类。第2类也能收益。第3类不行。这是我目前的猜测。肺癌的TP53突变，目前还是无药可用。琳：老马：等临床结果。tp53突变研究几十年了，成药非常困难。比kras还难。T