脓毒症合并急性肾损伤的药物治疗

脓毒症合并急性肾损伤的药物治疗

脓毒症（Sepsis）并发急性肾损伤（AcuteKidneyInjury,AKI）是指脓毒症患者发生急性肾实质损伤，同时排除其他导致肾脏损害的因素（如肾脏缺血、肾毒性物质等）。在脓毒症人群中AKI发生并不少见，发生率随着脓毒症的严重度上升而增加。流行病学资料显示，在中等程度、重症脓毒症和脓毒症休克患者中，AKI的发生率分别是19%、23%和51%。鉴于脓毒症的高发生率，可以估测由脓毒症诱发的AKI数量是相当惊人的。一项国际多中心研究显示，在1753例AKI患者中，脓毒症导致的占47.5%。在所有ICU住院患者中，由脓毒症导致的AKI约占15~20%。和其他原因导致的相比，脓毒症所致的AKI血流动力学更不稳定，需要升压药和机械通气的患者比例较高，疾病严重度评分更高，最终导致死亡率也明显升高。近年来，随着对脓毒症和AKI的发病机制认识的深入，新的早期诊断指标被发现，脓毒症合并AKI治疗方面有较多进展，改善了该人群的预后。

一、针对组织低灌注的早期达标治疗

一旦脓毒症休克确诊，应即刻开始积极液体复苏治疗。国际拯救脓毒症（SurvivingSepsisCampaign）2008年指南推荐最初6小时的治疗目标应包括：中心静脉压（CentralvenousCVP）8–12mmHg（接受正压通气者应维持在12~15mmHg）；平均动脉压（MMAP）≥65mmHg；尿量≥0.5mL/kg/hr；中心静脉（上腔静脉）和混合静脉血氧饱和度分别≥70%和65%。如果最初6小时积极液体复苏后CVP达到靶值，但上述氧饱和度仍未达标，可考虑输红血球使血球压积高于30%，或给予多巴酚丁胺。研究显示，和晚期组相比，较早给予液体、升压药、血制品和正性肌力药物，并使中心静脉氧饱和度高于70%，可以显著改善死亡率和多脏器衰竭。

关于液体疗法的种类，虽然拯救脓毒症国际指南认为晶体液和胶体液均可选，但有研究显示，接受羟乙基淀粉的脓毒症患者发生急性肾衰竭、少尿和肌酐峰值升高的危险明显增高。提前终止的VISEP（theEfficacyofVolumeSubstitutionandInsulinTherapyinSevereSepsis）研究也得出了类似的结论。因此，代血浆制品的使用应慎重，尤其是大剂量、长疗程使用。晚近发表的一篇报道发现，10%pentastarch可增加心脏手术后AKI的发生率，且呈剂量依赖，发生AKI的临界点为14mL/kg。目前市场上供应的羟乙基淀粉成份不一，因此，是否各种羟乙基淀粉都具有相同的危险尚不得而知。SAFE（theSalineversusAlbuminFluidEvaluation）研究证实白蛋白用于脓毒症复苏的安全性和晶体液相似。亚组分析显示，白蛋白组有进一步提高脓毒症患者存活率的趋势（相对危险0.87，95%可信区间0.74~1.02，P=0.09）。

当平均动脉压低于一定水平时，血管床的自动调节功能消失，影响脏器的灌注。因此，应采取一切措施使MAP维持在65mmHg以上。脓毒症时由于内皮细胞功能异常，释放的一氧化氮使全身血管扩张，单纯液体疗法不能完全纠正，常需合并使用升压药。紧急情况下，不强调在补足血容量前提下再开始升压药治疗。由于脓毒症时存在着对儿茶酚胺的低反应性和“脱敏”现象，常需使用较大剂量的外源性儿茶酚胺。在升压药种类选择方面，目前没有直接证据说明哪一种儿茶酚胺最佳。但肾上腺素可能引起心动过速、高乳酸血症和内脏循环障碍，而苯肾上腺素可能降低每搏输出量，故不推荐。拯救脓毒症国际指南推荐的升压药是去甲肾上腺素和多巴胺。多巴胺可通过增加心律和每搏输出量而升高血压。去甲肾上腺素主要通过缩血管作用升高血压，其作用强于多巴胺，而对心律和每搏输出量影响较小。脓毒症患者存在着血管加压素相对缺乏现象，提示在该人群中应用血管加压素的潜在价值。VASST（theCanadianVasopressinandSepticShockTrial）研究比较了单用去甲肾上腺素和联合使用去甲肾上腺素加血管加压素的效果，虽然两组总体预后无显著差别，但在去甲肾上腺素用量小于15μg/min亚组，联用血管加压素组预后较佳。因此，目前认为，对于难治性脓毒血症休克，可以试用血管加压素，剂量为0.03U/分钟。大剂量血管加压素可引起内脏缺血，应避免使用。特利加压素效果与血管加压素相似，但半衰期更长。

二、抗感染治疗：

在确诊脓毒性休克或者严重脓毒症还没有出现脓毒性休克时，应尽快使用抗生素进行治疗。有证据表明，对脓毒症休克患者在第一小时内使用致病菌敏感的抗生素，存活率可高达79.9%，而诊断最初6小时内每推迟使用抗生素一小时，则平均生存率降低7.6%。多因素分析也显示，与预后相关的最强预测因子是开始抗生素使用时间。使用抗生素前应留取病原学标本，但不必等待培养结果。

最初的经验性抗感染治疗应选择一种或者更多的药物覆盖所有可能的病原微生物（细菌和/或真菌），并且药物必须能渗透到可能导致脓毒症的感染灶中以保证足够的药物浓度。另外，感染源的控制也是脓毒症治疗的重要环节。

三、严格血糖控制

最新观点认为，胰岛素不仅仅是调节血糖的激素，更具有抗炎症和免疫调控作用，可用于包括脓毒血症在内的各种免疫失调疾病的治疗。最近的研究发现，胰岛素有直接抗凋亡作用，也可以通过降低血糖，减弱高糖诱导的肾小管近端上皮细胞凋亡，从而间接发挥抗凋亡作用。在外科ICU接受机械通气的危重患者中，强化胰岛素疗法将血糖控制在80-110mg/dl后（鲁汶方案），死亡率明显下降，其中需要肾脏替代治疗的重症ARF例数（8.2比4.8%，P=0.04）和肌酐高于2.5mg/dl】人数也明显下降。同一研究组采用相同方案观察了上述强化胰岛素方案对内科ICU患者的疗效，虽然未能观察到强化胰岛素疗法降低内科危重病人群死亡率，但强化组ICU和总住院天数显著降低，机械通气撤机时间显著延长，特别是发生RIFLE分级达到I和F级别的AKI人数显著减少（8.9比5.9%，P=0.04）。有研究显示，死亡率降低的血糖阈值介于145-180mg/dl之间，但也有人认为血糖控制的效果与血糖水平以及血糖波动性密切相关。强化胰岛素方案的不良反应主要是低血糖发生率显著增加，如上述鲁汶方案低血糖发生率较对照组高三倍，一定程度上抵消了强化血透方案的效果。这可能也是部分研究未能证实强化血糖控制疗效的原因之一。目前推荐的强化血糖控制目标值是低于mg/dl。

四、低潮气量通气

研究显示，和标准潮气量（12mL/kg）机械通气相比，低潮气量通气（6mL/kg）可显著降低急性肺损伤或（AcuteRespiratoryDistressSyndrome,ARDS）患者的全因死亡率。Imai等的系列研究发现，低潮气量通气可保护ARDS实验动物和临床患者的肾功能，降低死亡率，其机制可能与减少肾小管上皮细胞凋亡有关。因此，目前公认的机械通气方案是6mL/kg的低潮气量通气，并建议气道平台压不大于30cmH2O。

急性肺损伤肺水肿发生机制与毛细血管通透性升高、静水压增加以及胶体渗透压降低有关。控制液体入量可改善氧合，减少机械通气天数。有一项研究在急性肺损伤患者中比较了限制液体和宽松液体治疗方案对预后的影响，结果发现，虽然限制液体组肌酐和尿素水平较高，但需要透析的比例较低（14比10%，P=0.06），机械通气天数明显下降，ICU住院天数减少，提示肺功能和氧合的改善最终有益于包括肾脏在内的肺外脏器功能。目前的指南建议，除非患者合并组织低灌注和有效血容量不足，合并急性肺损伤的尿毒症患者应限制液体。

五、激活蛋白C

激活蛋白C是机体内源性产生的具有调节凝血、炎症作用的蛋白质。脓毒血症患者激活蛋白C水平与预后直接相关。最近有研究显示，激活蛋白C可直接调控内皮细胞基因表达，使内皮细胞向“抗炎”特征转变，并能抑制内皮细胞凋亡，提示该物质能直接针对机体内最大的炎症调控器官血管内皮细胞。目前有关激活蛋白C在尿毒症人群中使用适应症主要来自两个大型前瞻性、随机、对照研究，即PROWESS和ADDRESS研究。PROWESS研究共入选了1690例脓毒症患者，结果发现激活蛋白C可显著降低28天死亡率。亚组分析显示，上述效果在重危（APACHEII≥25）和脏器衰竭数目较多（>1个）的患者人群中益处最大。但ADDRESS研究显示在死亡风险较低的严重脓毒症患者（如只有一个器官功能不全或APACHEII＜25）使用重组人活化蛋白C没有益处。因此，目前激活蛋白的适应症是严重脓毒症伴有高死亡危险临床评估（大多数APACHEII≥25或多器官功能不全）患者。对低死亡危险严重脓毒症患者（大多数APACHEII＜20或一个器官功能不全），不推荐接受重组人活化蛋白C治疗。激活蛋白C的主要不良反应是增加出血的风险，严重出血发生率在左右，高于对照组。这可能也是PROWESS和ADDRESS研究均发现近期手术组死亡相对危险较高的原因之一。现正在设计新型基因工程改进的激活蛋白C分子，使其具有高抗凋亡、低致出血特性。

六、糖皮质激素

在脓毒血症人群使用糖皮质激素的依据是基于其强大的抗炎作用和正性心血管作用，并在各种动物实验中得到广泛证实。但临床上对脓毒血症患者给予外源性糖皮质激素的价值目前尚有激烈的争议。2002年，法国研究者发现，升压药无反应的脓毒症休克患者中存在肾上腺皮质功能不全者，给予7天小剂量氢化可的松和氟氢可的松可显著降低患者的死亡风险，且不增加并发症发生。也有研究证实，激素对难治性脓毒症休克的纠正有益。但随后的CORTICUS研究发现糖皮质激素治疗脓毒症休克患者在死亡率和休克纠正率方面并不优于对照组，而且激素治疗组二重感染和新发脓毒血症/感染性休克发生率高于对照组。CORTICUS研究也未发现ACTH试验在区分激素反应和无反应者方面的价值。不管对升压药有无反应者均被包括在CORTICUS研究中，这是该研究和上述法国研究在病例入选方面的区别，最终该研究在入选了近500例患者后被提前终止。由于激素在脓毒症休克患者中的确切价值尚未最终认可，目前认为，激素的使用应严格，仔细权衡利弊，对部分给予液体疗法和升压药后血压仍不能有效维持的患者，可试用短疗程（不长于7天）、适当剂量（氢化可的松200mg/天）治疗，并不强调对该人群常规进行ACTH刺激试验。应用血液灌流治疗脓毒症2021.7.19160血液灌流作为一种常用的体外吸附技术，其在临床当中的应用范围是比较广泛的，下面就脓毒血症的治疗展开讨论。

全血血液灌流原理与过程是使病人的血液流经体外的一个含有特制吸附材料（主要是活性炭或者树脂颗粒）的桶型灌流器，通过吸附作用清除血液中有害物质，灌流后的血液再经过导管返回体内。这种吸附材料可以通过物理吸附，化学吸附，离子交换吸附生物亲和力西服四种方式将血液当中的有毒物质“留下”，从而将赶紧的血液送回身体之内，达到相关治疗目的。

对于重症感染患者，最主要的生理变化就是感染性因素和非感染性因素产生内毒素，作用单核/巨噬细胞产生炎症介质，炎症介质激活中性粒细胞、损伤内皮细胞，释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体等，导致身体发生凝血机制紊乱、微循环衰竭、系统性炎症反应综合征、细胞凋亡、细胞组织损伤等一系列变化，而其中最为严重的就是系统炎症性反应综合征，可以导致多脏器功能障碍综合征，这也是重症感染患者死亡的最主要原因。而系统性炎症反应综合征与多脏器功能障碍综合征的实质就是炎症介质失衡。[1]所以对于重症感染患者治疗的关键就是清除身体内有害的炎症介质，恢复内环境的平衡。炎症介质的主要物质是组织胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO等，其分子量从0.5-100KD不等，大多数可以通过血液灌流技术进行处理。

脓毒症和感染性休克是重症监护病房、急性肾功能衰竭、多器官功能衰竭、死亡的主要病因，病理过程复杂，是由多个相互关联的炎症反应通路组成的一个完整网络，治疗上单纯拮抗和（或）完全清除该网中的某种物质效果大多不佳。理想的治疗策略应采用措施非特异性的去除机体中各种免疫活性介质，包括前炎症介质和抗炎介质，维持机体免疫系统的内环境稳定，故脓毒症的治疗不再是仅仅抑制炎症本质，而是着重与调整机体的炎症与免疫反应系统。中性粒细胞、淋巴细胞等共同构成的天然防御减退是脓毒症发病的主要机制。[2]相关研究显示,重症监护室患者体外培养PBMC在受脂质体诱导后炎性因子释放能力与治疗预后之间呈明显正相关。一些研究提示PBMC受脂质体**后抗感染能力提升,且HVHF治疗有利于老年创伤性脓毒症患者免疫功能恢复。对PBMCmiRNA-155表达水平检测发现,孵育前和孵育4、8h时脓毒症组表达量均明显高于同期的HVHF组,考虑miRNA-155在炎性介质释放中具有重要调节作用,可推测脓毒症组PBMC对脂质体**反应程度明显弱于HVHF组,可能为脓毒症高表达miRNA-155抑制TRAF-6和IRAK-1,降低炎性因子释放量,而通过HVHF治疗可降低miRNA-155表达