2023年度全球创新药十大前沿技术报告

全球创新药全球创新药十大前沿技术报告10个技术类别23家海外企业报告仅限社群个人学习，如需它用门技术，Ac-225、Pb-212受到了行业的广泛关注。曾经入选2021年报告的CurieTherapeutics更名为Mariana光遗传学⃞光电信号转导调控神经网络首创分布式Pb-212分离方法IambicTherapeutics开发搭载Ac-225的基于抗体的RDC药物点击释放技术拓展ADC成药靶点靶向CLDN6开发ADC捡拾来自TSLPR的牛顿之果TSLP靶点单抗掘金者模拟TCR抗体拓展免疫治疗潜力利用iPSC实现眼部受损细胞“替换”通过iPSC化解同种异体排斥物理学方法结合机器学习预测GPCR靶点光遗传学⃞光电信号转导调控神经网络首创分布式Pb-212分离方法IambicTherapeutics开发搭载Ac-225的基于抗体的RDC药物点击释放技术拓展ADC成药靶点靶向CLDN6开发ADC捡拾来自TSLPR的牛顿之果TSLP靶点单抗掘金者模拟TCR抗体拓展免疫治疗潜力利用iPSC实现眼部受损细胞“替换”通过iPSC化解同种异体排斥物理学方法结合机器学习预测GPCR靶点新型AAV载体⃞解决现阶段基因递送难题ConvergentTherapeutics放射性药物⃞开发新型α粒子核素AbderaTherapeutics抗体偶联药物⃞发掘ADC新靶点单克隆抗体⃞2型炎症长效化抗体大放异彩CrossbowTherapeutics抗体设计⃞探索抗体成药新机会新型靶向蛋白降解⃞拓展可降解蛋白范围TenpointTherapeutics诱导多能干细胞⃞打开细胞治疗的更多可能ShinobiTherapeutics共价药物⃞拓展共价药物可靶向的氨基酸位点人工智能⃞NVIDIA开启AI+创新药新纪元SuperluminalMedicines24TagworksPharmaceuticals定向进化AAV载体实现高效肌肉递送利用双AAV载体实现大片段基因递送19ConvergentTherapeutics开发搭载Ac-225的基于抗体的RDC药物首创分布式Pb-212分离方法22AbderaTherapeutics点击释放技术拓展ADC成药靶点靶向CLDN6开发ADC捡拾来自TSLPR的牛顿之果TSLP靶点单抗掘金者34CrossbowTherapeutics模拟TCR拓展免疫治疗潜力 40EpiBiologics44VectorYTherapeutics46TenpointTherapeutics利用iPSC实现眼部受损细胞的“替换”48ShinobiTherapeutics通过iPSC化解同种异体排斥52NexoTherapeutics独有共价发现和优化平台瞄准不可成药靶点54HykuBiosciences发现更多氨基酸共价结合位点利用生成式AI开发新型蛋白质60IambicTherapeutics物理学与生成式AI结合加速小分子发现62SuperluminalMedicines物理学方法结合机器学习预测GPCR靶点4600万美元2500万美元靶向mRNARgentaTherapeutics新型CAR细胞MyeloidTherapeutics7300万美元5000万美元8500万美元mRNA递送AeraTherapeutics靶向蛋白降解AvilarTherapeutics1500万美元最新融资时间往期入选企业回顾06晟临生物医药（上海）有限公司宣布与Senti晟临生物医药（上海）有限公司宣布与SentiRecludixPharma宣布与赛诺菲达成战略合作，共PrimeMedicine宣布与CimeioTherapeutics合作开发基因编辑干细胞治疗两种骨髓癌和其他潜在的遗传性疾病。Cimeio希望通过PrimeMedicineTRexBio宣布与礼来公司达成多年研究合作和独家全球许可协议，以开发治疗免疫介导疾病的新疗法。根据协议条款，TRexBio获得5500万美元的预付款，和超过11亿美元里程碑收入。礼来将获得来自三个候选药物开发和商业化的独家全球许可。环状RNA先博生物与OrnaTherapeutics宣布了一项合作协议，以发现、开发和商业化肿瘤学领域的多种潜在疗法。根据协议条款，先博生物将在大中华区获得基于Orna突破性isCAR技术的某些项目，包括Orna领先的抗CD19原位CAR（isCAR）项目ORN-101。最新交易时间07往期入选企业回顾感通道蛋白在神经元上进行表达。[1]2005年，斯坦福大学的EdwardBoyden和KarlDeisseroth在《NatureNeuroscience》杂2007年被麻省理工评选为年度十大最有影响的技术之一，并且在2010年入选《NatureMethods》杂志的Methodoftheyear然而，在光遗传学充满鲜花和闪光灯的舞台背后，还有一位华人科学家的身影被人遗忘⃞底特律韦恩州立大学医学院的潘卓华教授。在2003年ChR2被报道之后，潘卓华教授在2004年2月成功将ChR2表达于视网膜神经节细胞（RetinalGanglion （AssociationforResearchinVisionandOpthamology）会议上仅用了15分钟介绍自己的研究工作，这15分钟也正是光遗传他的《NatureNeuroscience》。这篇论文引起了非常大的反响，引用次数指数级增长，这也改变了EdwardBoyden和Karl [1]Nagel,G.,Szellas,T.,Huhn,W.,Kateriya,S.,Adeishvili,N.,Berthold,P.,...&Bamberg,E.(2003).Channelrhodopsin-2,adirectlylight-gatedcation-se-lectivemembranechannel.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,100(24),13940-13945.[2]Boyden,E.S.,Zhang,F.,Bamberg,E.,Nagel,G.,&Deisseroth,K.(2005).Millisecond-timescale,geneticallytargetedopticalcontrolofneuralactivity.Natureneuroscience,8(9),1263-1268.[3]Zhang,F.,Wang,L.P.,Brauner,M.,Liewald,J.F.,Kay,K.,Watzke,N.,...&Deisseroth,K.(2007).Multimodalfastopticalinterrogationofneuralcircuitry.Nature,446(7136),633-639.[4]‘Methodoftheyear2010’(2010)NatureMethods,8(1),pp.1-1.[5]NewsStaff.(2010).Steppingawayfromthetreesforalookattheforest.[6]/2016/09/01/optogenetics/[7]Sahel,J.A.,Boulanger-Scemama,E.,Pagot,C.,Arleo,A.,Galluppi,F.,Martel,J.N.,...&Roska,B.(2021).Partialrecoveryofvisualfunctioninablindpatientafteroptogenetictherapy.Naturemedicine,27(7),1223-1229.09光遗传学——光电信号转导调控神经网络RayTherapeutics与致病基因无关的基因疗法2023年5月，专注于使用光遗传学技术来治疗眼科疾病的公司RayTherapeutics宣布完成了超额认购的1亿美元A轮融资，由NovoHoldings领投，双湖资本、DeerfieldManagement、老股东4BIOCapital等投资机构跟投。本轮融资都可能导致疾病的发生。RayTherapeutics选择的光遗传学技视网膜炎相关致病基因的影响，治疗由不同基因突变引起的失RayTherapeutics采用的光遗传学技术原理是基于2019光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin，ChR）的变体卵绿单胞菌两种光敏感性显著增强的CoChR突变体CoChR-L112C和CoChR-H94E/L112C/K264T。体外的视网膜电生理记录证实了CoChR突变体光敏感性的增强。除此之外，研究结果展示了次表明了ChR介导的视觉功能恢复可以在环境光下实现，解决图：RayTherapeutics研发管线光遗传学——光电信号转导调控神经网络10到IND-enabling阶段，即将开始人体临床试验，并且RTx-015RayTherapeutics重视色素性视网膜炎的原因，是由于其学术背景及职业经历等等方面，RayTherapeutics也会在投资[1]/news/home/20230516005101/en/Ray-Therapeutics-Closes-Oversubscribed-100M-Series-A-Financing-to-Advance-Optogenetic-Gene-Therapies-for-Blinding-Diseases(2005).Millisecond-timescale,geneticallytargetedopticalcontrolofneuralactivity.Natureneuroscience,8(9),1263-1268.[3]/11光遗传学——光电信号转导调控神经网络2023年基因疗法领域最大的单笔私募融资；著名华裔科学家张锋创立的AeraTherapeutics也在本年拿到1.93亿美元的B轮内实现大量细胞的基因转导，从而加速治疗进程。2023年全球共有4款基因疗法药物获批上市（Vyjuvek【KrystalBiotech】、Roctavian采用AAV5病毒作为载体；Lyfgenia采用慢病毒载体。由此可见，病毒载体依旧为基因疗法递送系统的首选，而AAVKateTherapeutics定向进化AAV载体实现高效肌肉递送送的基因片段都滞留在肝脏中，很少进入肌肉组织。2004年，高效基因递送所需的高剂量AAV载体（每公斤体重>1014个载KateTherapeutics（后文称“KateTx”）是一家专注于通过改Therapeutics宣布完成5100万美元的A轮融资，由WestlakeVillageBioPartners与VersantVentures领投，UFInnovate术研发团队首先在不同的动物模型中筛选了数百万种能有效内筛选，研究人员发现二次筛选后在肌肉中高度表达的前12种13新型AAV载体——解决现阶段基因递送难题图：DELIVER技术新型AAV载体——解决现阶段基因递送难题14KateTx的核心技术来自于美国博德研究所，2021年9月，的第一作者兼通讯作者便是KateTx的联合创始人SharifTabebordbar，他曾在研究生阶段首次证明了使用体内基因编辑载体也被罕见病领域明星公司SareptaTherapeutics所青睐，该公司专注于发现和开发基于RNA的疗法治疗罕见的神经肌肉在杜氏肌营养不良症（DMD）和某些其他神经肌肉和心脏适应症为更多患者照亮生命的希望。deliveryofgenestostriatedmusclesusingadeno-associatedviralvectors.Naturemedicine,10(8),828‒834./10.1038/nm1085[2]ChamberlainJ.S.(2022).ABoostforMusclewithGeneTherapy.TheNewEnglandjournalofmedicine,386(12),1184‒1186./10.1056/NEJMcibr2118576[3]/news-releases/kate-therapeutics-debuts-with-51-million-series-a-to-develop-next-generation-genetic-medicines-to-treat-muscle-and-heart-diseases-301844583.htmlafamilyofAAVcapsidvariantsenablingpotentmuscle-directedgene/10.1016/j.cell.2021.08.02815新型AAV载体——解决现阶段基因递送难题AAVantgardeBio利用双AAV载体实现大片段基因递送AAVantgardeBio专注于解决AAV载体在基因治疗中有效AAVantgarde针对AAV载体递送载量有限的问题，开发了两大专有技术平台：基于DNA重组技术的AAV双杂交平台（AAVdualhybridplatform）与基于蛋白质反式剪接技术的AAV内含肽平台（AAV-inteinplatform）。[3]AAV载体基因组的两个末端被称为末端反向重复序列有一段剪接供体splicedonor（SD）信号；编码目的蛋白C端序列的AAV基因组5’端含有一段剪接受体spliceacceptor（SA）信号。此外，AAVantgarde又加入了独有的高度重组区域（HR加强两个AAV基因组之间的重组。在非同源末端连接机制的作用新型AAV载体——解决现阶段基因递送难题16技术平台进行验证：使用AAV双杂交平台治疗1B型技术平台进行验证：使用AAV双杂交平台治疗1B型Usher综合征（Usher1B使用AAV内含肽平台治疗眼底黄色斑点症入标准的AAV载体中，AAVantgardeBio旨在解决此前AAV难以包裹治疗性基因片段的难题；Stargardt病是一种常染色体隐Transgenes.TheYalejournalofbiologyandmedicine,90(4),611‒623.[2]/news-release/2023/06/06/2682766/0/en/AAVantgarde-Closes-61-Million-Series-A-Financing-to-Advance-Two-Therapeutic-Programs-into-the-Clinic.html[3]/en/&Auricchio,A.(2014).EffectivedeliveryoflargegenestotheretinabydualAAVvectors.EMBOmolecularmedicine,6(2),194‒211./10.1002/emmm.201302948Auricchio,A.(2021).InclusionofadegronreduceslevelsofundesiredinteinsafterAAV-mediatedproteintrans-splicingintheretina.Moleculartherapy.Methods&clinicaldevelopment,23,448‒459./10.1016/j.omtm.2021.10.004成后内含肽部分自我切除，从而形成完整的治疗性蛋白。AAVantgarde在此过程中引入了独家研发的内含肽降解子17新型AAV载体——解决现阶段基因递送难题特别是2022年，诺华的Pluvicto获批上市更是推动了资本市场对放射性治疗用药的关注。回顾2023年，全球创新药领域共有粒子放射性核素药物正在引领核药领域的下一波创新浪潮。ConvergentTherapeutics开发搭载Ac-225的基于抗体的RDC药物ConvergentTherapeutics是一家开发针对前列腺癌等癌图：放射性配体疗法结构即小分子载体和大分子载体。小分子载体主要包括苯丙氨酸、碘而Convergent的先导管线CONV01-α解决了这些局限性，由康奈尔大学授权给Convergent，校企联合研发也使得技术的先进性和落地性更有保障。10天的较长半衰期。一方面可以最大程度地破坏肿瘤细胞的DNA，另一方面也能提供充裕的时间窗口进行生产和运输。即Ac-225直接辐射杀伤范围100µm的细胞，同时也会造成距进行临床前或临床转化。19放射性药物——开发新型α粒子核素高表达使之成为前列腺癌诊断的重要靶点。而单克隆抗体J591III期的均搭载β核素Lu-177。搭载α核素的产品均处于临床I-II于抗体的RDC药物如果获批，会成为针对该适应症的首个基于成为了未来的解决之道。Convergent也在2022年与IONETIX[1]/news-releases/convergent-therapeutics-announces-90-million-series-a-financing-to-advance-the-clinical-development-of-radiopharmaceuticals-for-the-treatment-of-prostate-cancer-and-other-solid-tumors-301813685.html[2]Ertveldt,T.,Krasniqi,A.,Ceuppens,H.,Puttemans,J.,Dekempeneer,Targetedα-TherapyUsingAcRadiolabeledSingle-DomainAntibodiesInducesAntigen-SpecificImmuneResponsesandInstillsImmunomodulationBothSystemicallyandattheTumorMicroenvironment.Journalofnuclearmedicine:officialpublication,[3]SocietyofNuclearMedicine,64(5),751‒758./10.2967/jnumed.122.264752Sartor,O.,&Baghian,A.(2022).Prostatespecificmembraneantigenbindingradiopharmaceuticals:Currentdataandnewconcepts.Frontiersinmedicine,9,1060922./10.3389/fmed.2022.1060922Antigen-TargetingAlphaEmitterviaAntibodyDeliveryforMetastaticCastration-ResistantProstateCancer:APhaseIDose-EscalationStudyof225Ac-J591.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,42(7),842‒851.[5]/10.1200/JCO.23.00573[6]//en/news-details/radiopharmaceuticals-a-new-class-of-drugs-for-cancer-patients-and-a-new-road-for-canada放射性药物——开发新型α粒子核素20ARTBIO首创分布式Pb-212分离方法有高度创新的Pb-212分布式分离纯化技术，可实现Pb-212的融资，共计1.13亿美元。首轮融资发生在2023年6月，由美元；第二轮融资发生在2023年12月，新投资机构ThirdRockVentures领投，原有投资方F-PrimeCapital和Omega的先导项目AB001，并推进整体的差异化的管线发展；另一方面进一步开发其AlphaDirectTMPb-212隔离技术，并扩大其分布该公司的AlphaDirectTM专利技术平台是公司的最大亮点之SpectronRx和PharmaLogic均建立了战略合作关系，支持未来药物研发和临床治疗。ARTBIO由奥斯陆大学和挪威镭医院在放射治疗领域的开创因治疗负责人EmanueleOstuni加入ARTBIO担任首席执行官，开始建立其世界级的团队并推进其专有技术。拥有诺华在核素领域丰富的临床及商业化经验和世界级放射性科学研究院的研究[1]/21放射性药物——开发新型α粒子核素AbderaTherapeutics新型抗体配体在使用α粒子这种强力工具提升药物安全性与治疗效力之题。2023年4月，AbderaTherapeutics宣布获得1.42亿美元特性的药物进一步提高放射性药物治疗效果。B轮融资由venBioPartners领投，A轮融资则由Amplitude和VersantAbderaTherapeutics的开发思路是解决放射性药物配体的局限性。目前放射性药物靶向方法通常利用小分子配体或大分肾毒性有关。大分子配体通常为非专门为放射药物治疗设计的现AbderaTherapeutics的放射性药物开发基于其独有的RadioOptimizedVectorEngineering（ROVEr™）平台，开发利用靶向抗体将放射性元素输送到肿瘤靶点的新型放射药物，该类药物能够调节其药物代谢动力学以克服常规小分子或大分子蛋靶向载体是纯重链抗体，专为放射性同位素递送所需的药理学与药代动力学特性所设计，由高亲和力的抗原结合域和工程化人类Fc片段融合而成，是具有最佳大小和药代动力学特性的抗体物质造成的全身暴露，并增强肿瘤对药物的吸收和渗透。同时，Abdera还建立了Linker-螯合物库，确保放射性同位素与抗体的稳定连接并促进正常组织的清除。这套系统不仅能与常见的治细胞上很少表达。ABD-147目前正在推进临床前开发，Abdera有可预测药理学与药代动力学的新型抗体，Abdera也在为其他高度未满足需求的癌症开发新的放射性药物，从而进一步发挥[1]/news/home/20230419005844/en/Abdera-Therapeutics-Debuts-With-142-Million-in-Financing-to-Engineer-and-Advance-Best-in-Class-Antibody-Based-Radiopharmaceuticals-for-[2]/放射性药物——开发新型α粒子核素22绕在每一个领域内研发人员的心头。传统ADC对合适内化靶点的依赖、细胞内溶酶体转运和药物结构的稳定性需求都让ADC药物对于新靶点或新作用机制产生渴求。TagworksPharmaceuticals点击释放技术拓展ADC成药靶点TagworksPharmaceuticals是一家专注于开发新型抗体偶Healthcare和YsiosCaptical联合领投，诺华风投、NEA和LightdstoneVentures跟投，本轮融资将用于支持TGW101管TagworksPharmaceuticals的Click-to-Release（点击释放）技术是根据2022年诺贝尔奖获得者CarolynBertozzi、MortenMeldal和BarrySharpless的研究以及特拉华大学的基础工作开发。所谓点击释放即ADC与细胞外肿瘤靶点结合且服了目前传统ADC药物肿瘤微环境下细胞外生物切割不能普遍TagworksPharmaceuticals将反式环辛烯（TCO）与Diels-Alder（IEDDA）这一经典哒嗪消除生物正交化学反应完成抗体偶联药物——发掘ADC新靶点24对较少。值得注意的是，TagworksPharmaceuticals的点击释Theranostics等期刊。[1]/Click-to-Release:CleavableRadioimmunoimagingwith[89Zr]Zr-DFO-Trans-Cyclooctene-TrastuzumabIncreasesTumor-to-BloodRatio.Theranostics,13(12),4004‒4015.Robillard,M.S.(2023).AConciseSyntheticApproachtoHighlyReac-tiveClick-to-ReleaseTrans-CycloocteneLinkers.Chemistry(WeinheimanderBergstrasse,Germany),29(45),e202300755.https://-/10.1002/chem.20230075525抗体偶联药物——发掘ADC新靶点MBrace专有SPARTA方法加速抗体药物开发MBraceTherapeutics是一家专注于开发新型肿瘤靶点HealthcareInvestments等跟投，所得融资将用于支持先导管传统通过体外实验筛选获得的抗体药物存在肿瘤组织选择及针对细胞内靶标抗体，MBrace开发了SPARTA（SelectionofPhage-displayedAccessibleRecombinantTargetedAnti-bodies）平台用以体内抗体片段筛选及药代动力学数据收集。具用噬菌体展示技术针对特定已知肿瘤靶标进行数以千亿计的抗体结合区域探索（Antibodybindingregions,ABRs），筛选出可结合目标肿瘤蛋白的ABR片段进行小鼠体内实验测试，获得可内化、可恢复、可测序（Internalized,Recovered,Sequenced）物开发，通过该平台筛选出的ADC组分抗体拥有提高疗效和低通过此平台，MBbrace筛选出ADC候选药物MBRC-101，性和在10-30mg/kg剂量范围内的良好耐受性以及对激素受体[1]/[2]/news/home/20231207958242/en/M-Brace-Therapeutics-Presents-Preclinical-Data-Demonstrating-Potential-of-Novel-Antibody-Drug-Conjugate-at-2023-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium抗体偶联药物——发掘ADC新靶点26TORLBioTherapeutics靶向CLDN6开发ADC2023年4月，生物制药公司TORLBioTherapeutics宣布贵宝、AlexandriaVentureInvestments和祥峰投资等机构参与了投资。公司计划利用这些资金推进TORL-1-23（一种针对Claudin6临床阶段ADC）、TORL-2-307（一种针对ClaudinClaudins（CLDNs）蛋白家族是组成紧密连接部（Tight27抗体偶联药物——发掘ADC新靶点瘤中的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿了另一个被关注的靶点。TORLBioTherapeutics对CLDN6的布局则是基于联合创始人DennisSlamon博士的研究成果。DennisSlamon是加州腺癌相关的关键蛋白HER2，之后他的团队参与了围绕HER2药初步审批；此外，DennisSlamon实验室还发现了CDK4/6酶利。TORL与加州大学洛杉矶分校的Slamon研究实验室建立了个项目正在临床试验中。2023年6月，TORLBioTherapeutics试验结果显示，在25位平均接受过5种前期治疗的难治性癌症[1]/news-releases/torl-biotherapeu-tics-launches-with-158-million-series-b-financing-to-advance-development-of-novel-oncology-biologics-301797163.html[2]Qu,H.,Jin,Q.,&Quan,C.(2021).CLDN6:FromTraditionalBarrierFunctiontoEmergingRolesinCancers.Internationaljournalofmolecularsciences,22(24),13416./10.3390/i-jms222413416[3]https://tj-train.charite.de/en/projects/[4]Mackensen,A.,Haanen,J.B.A.G.,Koenecke,C.,Alsdorf,W.,Wag-ner-Drouet,E.,Borchmann,P.,Heudobler,D.,Ferstl,B.,Klobuch,S.,manns,P.,Karagiannis,P.,Wiegert,E.,He,Y.,Ho,T.,…Şahin,U.(2023).CLDN6-specificCAR-TcellsplusamplifyingRNAvaccineinrelapsedorrefractorysolidtumors:thephase1BNT211-01trial./10.1038/s41591-023-02612-0[5]Konecny,G.E.,Hendrickson,A.W.,Winterhoff,B.,Machado,A.,Chan-der,C.,Davenport,S.,...&Slamon,D.(2023).756PFirst-in-humanphaseIstudyofanovelclaudin6(CLDN6)targetedantibodydrug抗体偶联药物——发掘ADC新靶点282型炎症长效化抗体大放异彩喘和其他过敏性疾病发展的炎症级联反应后便获得了广泛关注，哮喘患者的研究数据亦表明，哮喘气道炎症的严重程度与TSLP的表达水平呈正相关，且适应症不仅局限于过敏性或嗜酸性粒细胞升高型哮喘而适用于更为广泛的哮喘患者群体。[2]全球约有3截至目前，全球仅有安进和阿斯利康合作开发的Tezspire人患者附加维持治疗，也是首个可持续显著降低广泛重症哮喘患者群体病情恶化的抗体药物。根据医药魔方数据库，全球针对F.Ziegler实验室在《NatureImmunology》上发表论文证明在炎症和肿瘤领域的应用范围都有待进一步的挖掘与开发。[1]Varricchi,G.,Pecoraro,A.,Marone,G.,Criscuolo,G.,Spadaro,G.,Genovese,A.,&Marone,G.(2018).ThymicStromalLymphopoietinIsoforms,InflammatoryDisorders,andCancer.Frontiersinimmunolo-gy,9,1595./10.3389/fimmu.2018.01595H.(2013).Thebiologyofthymicstromallymphopoietin(TSLP).Advancesinpharmacology(SanDiego,Calif.),66,129‒155.https://-/10.1016/B978-0-12-404717-4.00004-4[3]Kuan,E.L.,&Ziegler,S.F.(2018).Atumor-myeloidcellaxis,mediatedviathecytokinesIL-1αandTSLP,promotestheprogressionofbreastcancer.Natureimmunology,19(4),366‒374.https://-/10.1038/s41590-018-0066-6单克隆抗体——2型炎症长效化抗体大放异彩30UpstreamBio捡拾来自TSLPR的牛顿之果UpstreamBio是一家专注于开发炎症性疾病新疗法的临床轮融资由EnavateSciences和VenrockHealthcareCapticalUpstreamBio核心管线也是目前唯一在研管线UPB-101（ASP7266）是一款针对哮喘和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉适应症竞争优势⃞人源化IgG1亚型抗体与更长的给药周期。[2]首先，且IgG1可在杂交瘤细胞中高表达并以高效经济的方式纯化，具非一般TSLP抗体结合TSLP及相关配体或蛋白阻断通路，作用 周的给药间隔后依然可以使其血清浓度达到预计的治疗阈值，有设计分别确定了12周一次和24周一次的给药间隔，预计于UpstreamBio在去泡沫化市场和行业下行周期中依然获得了大为其试验结果投下了“牛顿之果”，让我们继续关注Upstream[1]/[2]Numazaki,M.,Abe,M.,Hanaoka,K.,Imamura,E.,Maeda,M.,Kimura,A.,Miyanohara,J.,Saito,T.,Arai,K.,Suzuki,H.,&Saita,Y.(2022).ASP7266,aNovelAntibodyagainstHumanThymicStromalLympho-poietinReceptorfortheTreatmentofAllergicDiseases.TheJournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,380(1),26‒33[3]/news/home/20230522005158/en/Up-stream-Bio-Presents-New-Phase-1-Clinical-Data-on-UPB-101-at-the-American-Thoracic-Society-ATS-International-Conference31单克隆抗体——2型炎症长效化抗体大放异彩AiolosBioTSLP靶点单抗掘金者么AiolosBio便是针对TSLP靶点单抗药物的掘金者。AiolosBio是一家专注于开发呼吸系统和其他免疫疾病新疗法的公司，于2023年10月完成2.45亿美元A轮融资，本轮融资由SofinnovaInvestments、AtlasVenture、Forbion和贝恩资本无独有偶，AiolosBio核心管线AIO-001（SHR-1905）与万美元的首付款和里程碑付款转让给AiolosBio（时称One通过对AIO-001的Fc片段的特殊改造，降低了人和灵长类动物变文库中的Met252Tyr、Ser254Thr和Thr256Glu三点突变，作用的药物的抗体开发。[2，3]除了更长的半衰期与稳定性，AIO-001在中国及澳大利亚开展的共136名受试者I期临床数行官KhuremFarooq博士在Genentech的11年任期中领导了免疫学和眼科领域众多药物商业化及上市；首席商务官Genentech平台业务发展主管，领导及负责约15个项目交易；联合创始人TonyAdamis教授是美国国家医学院院士，也曾就职于Genentech，其发现了VEGF在眼部疾病中的作用而著名。TonyAdamis教授和KhuremFarooq博士在感兴趣的免疫学囊中后GSK可以为哮喘患者提供更多的选择，因而AiolosBio实现了在短时间内获得恒瑞授权后又快速脱手。UpstreamBio和AiolosBio的故事让我们看到在行业下行物的临床价值和产品竞争力获得体现。[1]/[2]/en/about.html[3]SaundersK.O.(2019).ConceptualApproachestoModulatingAntibodyEffectorFunctionsandCirculationHalf-Life.Frontiersinimmunology,10,1296./10.3389/fimmu.2019.01296单克隆抗体——2型炎症长效化抗体大放异彩32ADC，未来抗体药物赛道投融资的关注点还将集中于单克隆抗体的稳健和双/多特异性抗体的突破。CrossbowTherapeutics模拟TCR拓展免疫治疗潜力2023年7月，来自辉瑞风投和BioImpactCapital的一笔8000万美元，由辉瑞风投和BioImpactCapital领投，BVFPartners、PolarisPartners、韩国未来资产基金和礼来共同参与目前的抗体疗法依赖于特定的细胞表面分子或可溶性分子造靶向细胞内蛋白的抗体可以大大扩展单克隆抗体治疗的靶点有两种策略可以靶向胞内蛋白：将抗体递送至细胞中或者体等载体将抗体递送至细胞质中。内蛋白会被蛋白酶体降解形成短肽。其中一些短肽通过主要组织发出模拟TCR，也可以识别源自MHC呈递的胞内蛋白的短肽表图：用于细胞表面呈递的抗原处理的基本途径抗体设计——探索抗体成药新机会34于组装的T细胞衔接器或其他免疫疗法中。这种经过改造后的[1]/news-release/2023/07/11/2702519/0/en/Crossbow-Therapeutics-Launches-with-80-Million-in-Series-A-Financing-to-Advance-a-Novel-Class-of-Antibody-Therapies-That-Mimic-T-Cell-Receptors-to-Treat-Cancer.html(TCRm)antibodytherapeuticsagainstintracellularproteins.Antibodytherapeutics,2(1),22‒32./10.1093/abt/tbz001[3]/图：Crossbow技术平台示意图35抗体设计——探索抗体成药新机会IgGenix分离改造单一品种IgE以解决严重过敏融资由AlexandriaVentures领投、KhoslaVentures、AllerFund、礼来，及私人投资者⃞著名的科技投资人Khosla平台由斯坦福大学的联合创始人StephenQuake、KariNadeau和DerekCroote的基础研究开发而成，当前的第三笔融资将用于推进其治疗花生过敏的先导项目进入I期临床，并扩展公司的移脱敏，但这种疗法往往也会引起较为强烈的过敏反应的副作SEQSIFTER™抗体发现技术可解决这一问题。技术来源于公司CEOCroote于2018年发布的science论文，文章提出借助先进的单细胞RNA测序平台，用荧光激活细胞分选来捕获具有表现平台最具有突破性的亮点，并于2023年4月获得了美国专利抗体设计——探索抗体成药新机会36数据显示不同IgE抗体收敛于Arah2花生特异性过敏原上的关[1]/Allergy.Clinicalreviewsinallergy&immunology,57(2),244‒260./10.1007/s12016-018-8710-3DistinctregulationofIgE,IgG4andIgAbyTregulatorycellsandtoll-likereceptors.Allergy,63(11),1455‒1463./10.1111/j.1398-9995.2008.01774.xHigh-affinityallergen-specifichumanantibodiesclonedfromsingle1306‒1309./10.1126/science.aau2599WidespreadmonoclonalIgEantibodyconvergencetoanimmunodominant,proanaphylacticArah2epitopeinpeanutallergy.TheJournalofallergyandclinicalimmunology,153(1),182‒192.e7./10.1016/j.jaci.2023.08.03537抗体设计——探索抗体成药新机会图：靶向蛋白降解药物发展历程），酶体中被降解；3、错误折叠或聚集的蛋白质、受损的细胞器和细胞内病原体形成自噬小体（autophagosome）后运送到溶酶体被图：泛素蛋白酶体系统降解蛋白示意图图：溶酶体途径降解蛋白示意图用大且易产生耐药。此时TPD技术的出现不仅极大程度上扩大了药物靶点的选择范围，同时该技术可以解决传统小分子抑制剂[1]/[2]Zhao,L.,Zhao,J.,Zhong,K.,Tong,A.,&Jia,D.(2022).Targetedproteindegradation:mechanisms,strategiesandapplication.Signaltransductionandtargetedtherapy,7(1),113.[3]Eldridge,A.G.,&O'brien,T.(2010).Therapeuticstrategieswithintheubiquitinproteasomesystem.CellDeath&Differentiation,17(1),4-13.39新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范围EpiBiologics基于双功能抗体，将蛋白质降解扩展至胞外空间EpiBiologics成立于2022年，致力于开发新型蛋白降解技年3月完成5000万美元的A轮融资，此次融资由MubadalaCapital和PolarisPartners共同领投，VivoCapital和谷歌风投参投。同年7月公司再次获得A+轮融资，TaihoVentures、DigitalisVentures与CodonCapital参与此轮融资。4个月内胞外蛋白质方面仍难以突破，它们约占蛋白质组的40%。为实现降解膜上与胞外蛋白，EpiBiologics公司开发了其独有的⃞EpiTAC技术平台，该平台是由公司的科学创始人JimWells教JimWells教授在靶向蛋白降解领域深耕多年的结果，其先前发细胞因子以及溶酶体降解途径巧妙设计而成的。其一端连接要靶因子的双特异性蛋白不会受到轻链-重链错配问题的而复杂化，也许是受到KineTAC技术的成功与启发，随后公司研发出用基因编码的双功能抗体靶向膜蛋白和胞外蛋白。新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范围40台并将其实现产业化，并且已经构建了一个“组织特异性降解抗[1]Wells,J.A.(2022).Roadmapforoptimizingandbroadeningantibody-basedPROTACsfordegradationofcellsurfaceproteins.ACSChemicalBiology,17(5),1259-1268.receptor-targetingchimerasfortargeteddegradationofcellsurfaceandextracellularproteins.Naturebiotechnology,41(2),273-281.41新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范围GateBioscience深耕“分子门控”，开创新型靶向蛋白降解疗法Ventures参投。该公司技术亮点是其开发的新型小分子类型⸺说蛋白质和多肽进入内质网需要易位子的参与与调控。GateBioscience正是利用这一点，通过设计分子门控药物与位于内质图：小分子药物与特定亚基结合影响蛋白分泌途径新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范围42核心是对易位子结构和蛋白分泌机制的理解。值得注意的是公司子可以通过分泌转座子中的Sec61选择性抑制蛋白质分泌的科有非常丰富的小分子研发经验，带领团队发现了沙利度胺和基于PatSharp博士的研究成果，GateBioscience建立的分子门控发现平台可应用范围非常广泛。该技术可以通过从源头控体系的特殊选择性⸺为特定蛋白蓄积、紊乱引起的疾病提供[1][2]/news-releases/gate-biosci-ence-emerges-from-stealth-and-introduces-molecular-gates-a-new-class-of-small-molecule-therapeutics-301972954.htmlforclient-selectiveinhibition.NatureChemicalBiology,19(9),43新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范围VectorYTherapeutics聚焦中枢神经系统疾病从PROTAC与分子胶所代表的小分子扩展到了大分子领域。2023年11月，VectorYTherapeutics宣布完成1.29亿欧元VectorY所关注的中枢神经系统疾病一直是创新药领域药物蛋白的生成。突变的HTT蛋白在神经元细胞中聚集形成可溶性为了应对这些疾病的错误蛋白积累，VectorY开发出了AAV元后，VecTab产生治疗性矢量化抗体清除中枢神经系统中的致病性蛋白或毒性脂质；VecTron则产生治疗性抗体-degron融低给药频率，其利用蛋白质结构工程生成新的组织特异性重组VectorY目前共设有四个临床前管线，适应症涵盖了肌萎缩DNA，该抗体能够选择性地结合细胞质中的TDP43毒性聚集物[1]https://www.fi/biotech/merck-backed-vecto-ry-therapeutics-raises-138m-series-push-forward-als-programMolecularMechanismsofTDP-43MisfoldingandPathologyinAmyotrophicLateralSclerosis.Frontiersinmolecularneuroscience,12,25./10.3389/fnmol.2019.00025clinicalfeaturesofHuntington'sdiseasecorrelatewithmutantHTTgeneCAGrepeatlengthsandneurodegeneration.Journalofneurology,266(3),551‒564.https://-/10.1007/s00415-018-8940-6[4]/新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范围44iPSC技术最早可以追溯到2006年，日本科学家山中伸弥(ShinyaYamanaka)带领的研究团队首次成功将成年小鼠的成纤TenpointTherapeutics利用iPSC实现眼部受损细胞的“替换”述病变细胞进行替代是目前较为有希望改善视力的治疗方式。TenpointTherapeutics致力于通过诱导性多能干细胞力丧失问题。2023年7月，TenpointTherapeutics宣布完成7000万美元A轮融资，由F-PrimeCapital、SofinnovaPartners与BritishPatientCapital领投，启明创投、斯道资本提高分化后细胞的功能，可以在细胞分化之前对iPSC进行基因诱导多能干细胞——打开细胞治疗的更多可能46卓越技术的背后离不开强大的队伍，Tenpoint首席执行官EddyAnglade博士曾在美国杨森担任研发副总裁，主要负责视网膜相关业务；首席技术官GabriellaRolli博士曾在诺华担任究所、巴黎视觉研究所和华盛顿大学等著名院所的科技人才。目伤后通过神经祖细胞来再生特定的眼部细胞，Tenpoint正在针[1]Restorationofvisualfunctioninadvanceddiseaseaftertransplanta-tionofpurifiedhumanpluripotentstemcell-derivedconephotore-ceptors.Cellreports,35(3),109022./10.1016/j.cel-[3]LeviToddetal.ReprogrammingMüllergliatoregenerategangli-on-likecellsinadultmouseretinawithdevelopmentaltranscriptionfactors.Sci.Adv.8,eabq7219(2022).DOI:10.1126/sciadv.abq721947诱导多能干细胞——打开细胞治疗的更多可能ShinobiTherapeutics通过iPSC化解同种异体排斥“通用型”细胞疗法的诞生解决了传统细胞疗法只能“个性ShinobiTherapeutics致力于将iPSC分化为特殊的iPS-TTherapeutics宣布完成5100万美元A轮融资，由EQTLifeSciences、F-PrimeCapital以及斯道资本领投，AstellasVentureManagement、FastTrackInitiative、D3LLC等机构跟因发挥着至关重要的作用，但外源成熟TCR基因的引入存在引起移植物抗宿主病（GvHD）的风险。ShinobiTherapeutics利用），Shinobi的独特技术主要来自于京都大学ShinKaneko教学最终孵化了ShinobiTherapeutics。目前，公司正在利用募资积极推进其技术平台的优化，期待其在未来推出亮眼的通用型[1]/news-releases/shinobi-therapeu-tics-launches-with-completion-of-51m-series-a-to-advance-hypoimmune-ips-t-cell-therapy-platform-302012188.html[2]/cellreceptorstogenerateTcellsfrominducedpluripotentstemcells.Moleculartherapy.Methods&clinicaldevelopment,31,101109./10.1016/j.omtm.2023.101109诱导多能干细胞——打开细胞治疗的更多可能4849诱导多能干细胞——打开细胞治疗的更多可能治疗疼痛和发热，但直到20世纪70年代经科学家研究才发现其作用机理是阿司匹林与乙酰化环氧合酶丝氨酸残基以共价结合图：共价药物发展历程共价药物的发现主要分为配体优先方法以及亲电优先方法。配体优先方法是通过将亲电官能团掺入已知的可逆配体中以增强对蛋白质功能的抑制，这类方法的典型例子是受体酪氨