初次使用贝伐珠单抗纪实

初次使用贝伐珠单抗纪实——keenman版主如何贯彻“积极不着急”的抗癌心态在2018年4月~7月之间，给母亲采用吉西他滨减量节拍化疗9次之后，虽然CEA下降36%，但CT影像复查则显示略微增大，说明吉西他滨减量节拍化疗的效力在降低。（具体治疗过程见《跨越七年——长期抗癌经验的总结》）此时有两个方案摆在我面前，一个是采用2992联合1120的靶向药联合方案；另一个则是重新启用自2016年12月之后没有再用过的培美曲塞化疗方案。一.贝伐单抗能否赋能培美曲塞？考虑到刚刚进行过三个月的吉西他滨减量节拍化疗，母亲的身体需要休养生息，为了避免持续的化疗对血象造成重大打击，所以最终选择了2992联合1120的靶向药方案连续使用三个月。但在下一个化疗周期内采用培美曲塞联合贝伐珠单抗则成为重要的选项，原因有如下几点：第一，2016年12月使用培美曲塞联合BIBF1120的两期化疗，从CEA的变动上看仍属于有效控制，只是降CEA的力度不如前几次那么明显，并不能说明培美曲塞已经耐药，顶多算是有耐药趋势；第二，病友实际使用经历上看，停用培美曲塞的时间越长，培美曲塞复敏的概率就越大；第三，贝伐珠单抗已经入医保，价格从原来的高高在上，变得经济上可承受。而且以前母亲用号称“平民贝伐”的BIBF1120联合培美曲塞的化疗效果还不错。BIBF1120是作用在细胞膜内的通路，而贝伐珠单抗是作用在细胞膜外通路，两者的抗血管生成机理类似，所以采用培美曲塞联合贝伐珠单抗就成为非常重要的选项。二.“用药助手”助力“学习纪要”但是，贝伐珠单抗毕竟是单抗类药物，和BIBF1120这一类的小分子TKI是不一样的，它有很多的副作用，一些副作用甚至可能会导致致命的风险，需要慎之又慎！陪伴母亲抗癌多年的经验告诉我，一定要遵循“积极不着急，果断不武断”的抗癌心态。在使用一个新的药物，尤其是有着很多副作用的贝伐珠单抗，需要对照贝伐珠单抗的药品说明书，结合母亲的身体实际状况，逐条对照，并将需要注意的事项标注出来，做到对可能发生的副作用及应对策略胸有成竹。为此，我在丁香园旗下的“用药助手”APP上把贝伐珠单抗的药品说明书复制成WORD文档，在WORD文档上用黄颜色来标注需要重点关注的内容，用批注的形式来提示此种副作用应该采用的应对策略。见下图：我把这些内容整理成一篇《母亲准备用贝伐单抗之前的学习纪要》，时不时就拿出来再对照学习一遍。在论坛发表我整理汇总的《那些年医学界探索过的延缓靶向药耐药方案》文章之后，由于里边有特罗凯联合贝伐珠单抗的延缓靶向药耐药方案，很多病友都在跃跃欲试想尝试采用靶向药联合贝伐珠单抗。为了避免病友草率地盲目联用有副作用的贝伐珠单抗，我经常会把我整理的《母亲准备用贝伐单抗之前的学习纪要》发到群里供大家参考。三.神秘副作用莫非脑转移？直到2018年11月15日，母亲第一次采用培美曲塞联合减量贝伐珠单抗21天后检查CEA为58.18，较21天前的CEA值73.03下降20%，基本判断培美曲塞联合贝伐珠单抗化疗方案有效。而且母亲在初次使用贝伐珠单抗的过程中发现了一些副作用，尤其是疑似脑转的副作用让我惊魂不已，最终通过增强脑核磁排除了脑转，让我觉得有必要写一篇文章，把这个过程讲给准备采用贝伐珠单抗的病友，供大家参考。更重要的是提供一个使用新药时的经验和思路，起到“它山之石可以攻玉”的作用。2018年10月24日，我和主治医生沟通后确定的化疗方案是标准量的培美曲塞联合减量贝伐珠单抗方案。贝伐珠单抗的减量方案按照5mg/Kg体重来计算，母亲60Kg的体重，对应贝伐珠单抗300mg，用100ml的生理盐水进行稀释，稀释浓度在2.68mg/ml，满足贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4~16.5mg/ml的给药容积要求。首次静脉输注时间需持续90分钟，这么少的输液量必须通过输液泵才能精确控制90分钟的输液时间。在贝伐珠单抗输液的30分钟左右，母亲胃部有一种类似吃凉东西引起的胃部不适，大概15分钟之后消失。输液结束的第二天开始，母亲感觉眼睛发涩，之后总是感觉泪水汪汪。第三天准备用培美曲塞的时候，母亲嗓子沙哑得十分明显，除此之外没有其他的副作用。而等到三周后的11月15日准备第二次输入贝伐珠单抗的时候，母亲告诉我在11月12、13、14日这三天晚上，凌晨2点左右，她的左后枕部头痛，持续到早上7点，无法休息，早晨起床之后稍微活动活动之后，一整天则没有再发生头痛。当时我的脑子里闪过一个念头，难道脑转了？四.不可忽视的后部白质脑病为此我找到主治医生说明了这个情况，请他开具增强脑核磁，预约11月19日进行增强脑核磁检查。结合母亲反映的这种非持续性头痛症状和贝伐珠单抗药品说明书中列明的副作用，我自己感觉像是贝伐珠单抗引起的后部白质脑病（RPLS或称为PRES），并在铁粉群里向其他病友进行了咨询。病友木木发给我一篇文章《可逆性后部白质脑病临床诊疗10大要点》，我对照着学习并把其中的要点摘录下来：1.可逆性后部白质脑病（PRES）定义PRES是一种可逆性、皮层下、血管源性、脑水肿疾病，伴有各种急性神经系统症状，包括癫痫、脑病、头痛以及视力障碍等，并可能在肾衰、血压波动、细胞毒性药物、自身免疫性疾病以及子痫或先兆子痫等疾病情况下发生。其影像学和临床病程通常是可逆性的，故一般预后良好。2.病理生理学PRES最主要的病理生理学机制假说认为，快速进展的高血压超过了脑血流自身调节的上限，从而导致了血流高灌注，导致血脑屏障破坏以及血浆和大分子渗出。脑后部支配的交感神经较少而对高灌注尤其敏感。尽管如此，也有研究发现15%~20%的患者血压正常，在血压升高的患者中，不足50%的患者其平均动脉压超过脑血流自身调节上限。故也有另一种学说认为，高血压是脑血流灌注不足之后的一种反应，但这种假说不能够解释患者的高血压一般都出现在PRES症状出现之前。高血压除了导致血管内皮功能障碍之外，还会促使过度的细胞因子释放，这些细胞因子进一步激活血管内皮细胞分泌血管收缩因子，增加血管通透性，导致间质性脑水肿（见下图）3.临床表现PRES的神经系统症状为急性或亚急性出现，通常在数小时或数天之内发生，持续进展数周的症状并不多见。脑病的表现可以从轻微的意识混乱到严重的昏迷，60%~75%的患者会出现全面强直阵挛性癫痫发作，部分甚至出现癫痫持续状态。癫痫持续状态的患者如果脑电图双侧枕叶出现尖波则很有可能为PRES。脑病（50%~80%）、癫痫（60%~75%）、头痛（50%）、视觉障碍（33%）、局灶性神经功能缺损（10%~15%）、癫痫持续状态（5%~15%）。其他常见症状还包括头痛、视力或视觉问题，包括视力降低、视野缺损、皮层盲以及幻觉等。5%~15%的患者可能出现偏瘫或失语，脊髓受累症状十分少见。同时出现癫痫、视力问题或者头痛的患者应高度怀疑PRES的可能。4.影像学检查头颅影像学检查有助于排除诊断或明确PRES诊断。与常规CT检查相比，MRI-Flair像可更敏感地检测到水肿。通过对这篇文章的仔细学习，结合母亲在11月15日之后就没有再发生过头痛的现象，我初步判断母亲在11月12、13、14日晚上发生的头痛大概率是因为贝伐珠单抗所引起的PRES，这一切还需要等11月19日的增强脑核磁来判断。11月19日，母亲的增强脑核磁结果出来了，影像表现：DWI：未见明显高信号。颅内灰白质界限清晰，信号未见明显异常。增强后未见明显强化。脑沟、脑裂未见明显增宽或加深，中线结构居中。影像诊断：颅脑MR未见明显异常自此就可以判断，11月12、13、14日晚上发生的头痛就是可逆性后部白质脑病，也就是