碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用-文献报告

临床药学室碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用简介主要内容1构效关系2抗菌活性3药动学药效学4临床应用5安全性6

碳青霉烯类抗菌药物(Carbapenems)是一种非典型β-内酰胺类抗菌药物，抗菌谱广、抗菌活性强，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一碳青霉烯类抗菌药物对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数β-内酰胺酶高度稳定简介简介通过文献检索与汇总从构效关系、抗菌活性、安全性、临床应用等方面对几种碳青霉烯类抗菌药物进行比较，为临床用药提供参考已上市碳青霉烯类抗菌药物法罗培南（青霉烯类）碳青霉烯类药物构效关系其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性

x为H原子时，药物容易被肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，降解后产生肾毒性；x为-CH3时，增加药物对DHP-1的稳定性，降低肾毒性R位影响药物的神经毒性和抗G-的活性。碱性越强，神经毒性越强，碱性越弱，抗G-菌活性越强碳青霉烯类药物构效关系碳青酶烯类抗菌药物的分类和抗菌活性比较碳青酶烯类抗菌药物的抗菌谱比较微生物多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南链球菌A、B、C、G族++++肺炎球菌++++草绿色链球菌++++米氏链球菌++++粪肠球菌±0+±屎肠球菌00±0甲氧西林敏感金葡菌MSSA++++甲氧西林耐药金葡菌MRSA0000社区获得性甲氧西林耐药金葡菌CA-MRSA0000表皮葡萄球菌++++杰克棒状杆菌00单核细胞增生李斯特菌+±++革兰阳性菌（热病）碳青酶烯类抗菌药物的抗菌谱比较微生物多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南淋病奈瑟菌++++脑膜炎球菌++++卡他莫拉菌++++流感嗜血杆菌++++大肠埃希菌++++克雷伯菌++++大肠杆菌/克雷伯菌ESBL+++++大肠杆菌/克雷伯菌KPC+0000肠杆菌++++沙雷菌++++沙门菌++++志贺菌++++革兰阴性菌（热病）碳青酶烯类抗菌药物的抗菌谱比较微生物多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南奇异变形杆菌++++普通变形杆菌++++普罗非登斯菌++++摩根菌++++柠檬酸杆菌++++气单胞菌++++不动杆菌±0±±铜绿假单胞菌+0++洋葱伯克霍尔德菌±00+嗜麦芽窄食单胞菌0000小肠结肠炎耶尔森菌++军团菌0000多杀巴斯德菌+++革兰阴性菌（热病）微生物多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南衣原体0000肺炎支原体0000放线菌++脆弱拟杆菌++++产黑素普雷澳菌++++艰难梭菌++++梭菌属（非艰难梭菌）++++消化链球菌++++非典型病原微生物及厌氧菌（热病）碳青酶烯类抗菌药物的抗菌谱比较碳青霉烯类药物的药动学碳青霉烯类药物的药动学亚胺培南可通过胎盘屏障，在胸水、肠液、腹膜液、胰腺组织和生殖器官具有高浓度分布，在痰液、胆汁、房水和中枢神经系统中分布浓度低美罗培南可在体内大多数组织和体液中分布，包括胰腺组织和脑脊液中，，而且在脑脊液中的清除（t1/2=7.4h)明显比血中（t1/2=1.0h）慢，如果以8小时的给药间隔计算，至少有1/2以上的时间，美罗培南在脑脊液中的质量浓度超过1.0mg/L,从而保证了抗菌疗效帕尼培南体内分布广，组织和皮肤中含药量较高厄他培南骨组织透过性13%-19%，滑膜液透过性41%多尼培南在腹膜后液体、胆汁、尿液中浓度高，胆囊透过程度有限1、ABX指南2、黄祥,梅巍,邸晓辉.碳青霉烯类抗生素的药动学药效学与临床应用.中国医院药学杂志,2001,21(12):750-7523、张

维,张

杰.碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展.中国实用内科杂志,2007,27(5):386-389碳青霉烯类药物的药效学T>MIC是某种抗生素对某种特定病原菌而言的。不同的β-内酰胺类抗生素对常见敏感菌的T>MIC期望值不同。一般来说,要达到有效的杀菌效果,碳青霉烯类为20%~25%,青霉素类20%~35%,头孢菌素为35%~55%[1];而如果需达到最大杀菌效果,则依次为:40%、50%、60%~70%[2]

[1]KutiJL,NightingaleCH,NicolauDP.OptimizingpharmacodynamictargetattainmentusingtheMYSTICantibiogram:datacollectedinNorthAmericain2002[J].AntimicrobAgentsChemother,2004,48(7):2464-2470.[2]DrusanoGL.Antimicrobialpharmacodynamics:criticalinteractionofbuganddrug[J].NatRevMicrobio,l2004,2:289-300.碳青霉烯类药物的药效学美罗培南的MIC分布要比亚胺培南低4~16倍,提示前者对病原菌的敏感性较好Ambrose通过对美洛培南、亚胺培南的PK/PD研究也发现:亚胺培南对于G+菌(如粪肠球菌)的活性较美罗培南高4倍;而对于G-菌(如绿脓杆菌),美罗培南的活性比前者高2~16倍。而同样是对G-菌,2种碳青霉烯的疗效还是存在差异:美罗培南对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南强;对鲍曼不动杆菌,亚胺培南活性较高AmbrosePG,QuintilianiR,RichardsonMA.Differentiatingcarbapenems:imipenem/cilastatinandmeropenem[J].TodaypsTherapeuticTrends,1998,16:7-21.碳青霉烯类药物的耐药机制革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制主要包括3个方面：β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）的产生（最主要）药物靶位青霉素结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低细菌外膜孔蛋白缺失和主动外排泵系统的过度表达聂署萍,陆学东.碳青霉烯类抗生素耐药及治疗挑战.传染病信息,2014,27(3):134-138碳青霉烯酶A类酶肺炎克雷伯菌碳青酶烯酶（Klebsieilapneumoniaecarbapenemase，KPC）是目前引起肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要原因B类酶即金属酶，是一组活性部位为金属离子且必须依赖它们的存在才发挥催化活性的酶类，是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物产生耐药性的主要β-内酰胺酶，可由染色体、质粒或转座子介导D类酶又称苯唑西林水解酶（Oxacillin-hydrolysing，OXA）能水解头孢菌素类及碳青霉烯类抗菌药物，是铜绿假单胞菌耐碳青霉烯类抗菌药物的主要原因碳青霉烯类抗生素耐药现状肺炎链球菌卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）2011-2012年革兰阳性菌耐药监测报告.中国临床药理学杂志，2014，30（3）:251-259碳青霉烯类抗生素耐药现状卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）2011-2012年革兰阴性菌耐药监测报告.中国临床药理学杂志，2014，30（3）:260-277大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs和MDR菌株的检出率碳青霉烯类抗生素耐药现状肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率在3.5%-5.9%，较2009-2010年（0.8%-3.6%）明显上升哌拉西林头孢他啶头孢哌酮头孢吡肟氨曲南拉氧头孢庆大霉素阿米卡星环丙沙星左氧氟沙星磷霉素多粘菌素铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率、耐药率碳青霉烯类抗生素耐药现状鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率、耐药率鲍曼不动杆菌对多数被测药物耐药率达到70%以上敏感率最高的为多粘菌素96.7%，其次为替加环素71.0%和米诺环素58.7%，但后两药敏感率较前次监测均下降了约10个百分点对碳青霉烯类的耐药率约在63%碳青霉烯类药物的临床给药方案对于β-内酰胺类抗生素,应尽量延长T>MIC,从而保证其抗菌疗效。由于碳青霉烯类具有较长的PAE,故可适当延长给药的间隔时间,每日2~3次给药即可满足中重度感染的需要碳青霉烯类24h持续给药是治疗重症感染最为有效的办法,尤其是对于铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌等多重耐药菌所致的感染张维,张杰.碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展[J].中国实用内科杂志,2007,05:386-389.碳青霉烯类药物的临床给药方案%T>4ⅹMICMIC

亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间均>给药间期的40%随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.碳青霉烯类药物的临床给药方案通过MonteCarlo模型计算美罗培南每天三次给药方案，在不同输液时间和不同剂量下的达标概率达标值的计算–以满足最大杀菌效率为准

粘质沙雷鲍曼不动铜绿假单胞菌粘质沙雷鲍曼不动铜绿假单胞菌0.5hInf

(%)98.589.789.494.572.772.51.0hInf

(%)98.991.491.296.276.476.02.0hInf

(%)99.494.194.498.183.782.63.0hInf

(%)99.695.896.798.989.287.9美罗培南2000mg美罗培南500mgDrusanoG.PersonalCommunication.蒙特卡洛模拟(MonteCarlosimulation,MCS)为抗菌药物经验治疗和个体化治疗提供了发现高效的抗菌治疗方案的方法。通常表达为对特定MIC的目标获得概率(probabilityoftargetattainment,PTA)或对MIC群体达到某一目标的累积反应分数(cumulativefractionofresponse,CFR),能达到最高PTA或CFR(90%)的给药方案,可能是提高抗菌药物经验治疗的合理选择。碳青霉烯类抗菌药物的不良反应赵媛媛，王屏，银洪汝.碳青霉烯类抗菌药物致不良反应文献分析.中国药房,2013,24(10):933-935碳青霉烯类抗菌药物的不良反应碳青霉烯类抗菌药物的不良反应碳青霉烯类抗菌药物的神经毒性碳青霉烯类抗生素神经毒性的发生率约为0.01%～3%，其中高剂量亚胺培南(1.0g/6h或＞2g/d)的发生率约为3%亚胺培南-西司他丁的发生率约为1.5%，比青霉素高近10倍美罗培南中枢神经系统不良反应的发生率低于亚胺培南，在非脑膜炎患者神经毒性的发生率仅为0.08%厄他培南相关癫痫的发生率也较低，7个临床试验的1644例患者中，神经毒性发生率为0.18%帕尼培南惊厥发生率为0.03%，意识障碍发生率为0.01%马莉莉,张健.碳青霉烯类抗生素的神经毒性.药物不良反应杂志,2010,12（3）：178-182碳青霉烯类抗菌药物的临床应用碳青霉烯类抗生素主要被应用于以下3类患者:1、重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”2、多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染3、第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等贡联兵.碳青霉烯类抗生素临床应用与评价.中国医院用药评价与分析,2010,10(3):197-198小结亚胺培南-西司他丁可单一治疗严重感染，其主要缺点是中枢神经系统毒性美罗培南抗革兰阴性菌的活性增强，且有更好的耐受性美罗培南、帕尼培南-倍他米隆可透过血脑屏障，可用于脑膜炎的治疗厄他培南半衰期最长，每次1g，一日一次，即可满足治疗，使用方便，侧重于治疗社区获得性感染，但对铜绿假单胞菌和不动杆菌的活性较差帕尼培南-倍他米隆对铜绿假单胞菌的活性较差比阿培南临床疗效与亚胺培南和美罗培南相似，但对铜绿假单胞菌的活性更强，且耐药性低，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素小结多尼培南仅限于18岁以上患者使用，可用于治疗G+菌和G-菌引起的感染，包括耐青霉素的肺炎链球菌和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。多尼培南对G-菌的活性与亚胺培南相当，它对治疗G+菌、G-菌以及对头孢菌素和青霉