外源化学物的生物转运与转化

外源化学物的生物转运与转化机体对化学物的处置（disposition）生物转运生物转化生物转运(biotransportation)

－实质是外源化学物穿过生物膜的过程，化学结构和性质不发生改变生物转化(biotransformation)－是外源化学物转化为新的衍生物的过程，化学结构和性质均发生了改变AbsorptionDistributionMetabolismExcretion第2页,共51页，2024年2月25日，星期天研究ADME过程的意义阐明单独/联合毒作用的机制了解种属间差异，以利于资料安全外推为其他毒理学研究的剂量设计提供依据防治化学物中毒第3页,共51页，2024年2月25日，星期天第一节生物转运第二节生物转化第三节毒物代谢动力学第4页,共51页，2024年2月25日，星期天生物转运的方式吸收分布排泄第一节生物转运第5页,共51页，2024年2月25日，星期天非选择性转运(non-selectivetransport)一、生物转运的方式选择性转运(selectivetransport)载体转运(carrier-mediatedtransport)滤过(filtration)简单扩散(simplediffusion)膜动转运(cytosis)主动转运

(activetransport)易化扩散(facilitateddiffusion)胞吞

(endocytosis)胞吐

(exocytosis)吞噬(phagocytosis)胞饮(pinocytosis)第6页,共51页，2024年2月25日，星期天大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运生物转运的毒理学意义

肺泡内颗粒物质的清除/肝、脾网状内皮细胞对某些毒物的清除主要通过膜动转运水、溶于水而不溶于脂质的物质进行滤过

吸收后的不均匀分布、排泄主要依靠主动转运

第7页,共51页，2024年2月25日，星期天转运体(transporter)及其家族名称缩写功能多药耐药蛋白(P-糖蛋白)mdr肿瘤耐药、减少胃肠道吸收、血脑屏障、胎盘屏障多药耐药相关蛋白mrp尿排泄、胆汁排泄有机阴离子转运多肽oatp肝摄取有机阴离子转运体oat肾摄取有机阳离子转运体oct肾摄取、肝摄取、胎盘屏障核苷酸转运体nt胃肠道吸收二价金属离子转运体dmt胃肠道吸收寡肽转运体pept胃肠道吸收第8页,共51页，2024年2月25日，星期天化学物经各种途径透过生物膜进入血液的过程吸收的主要途径包括胃肠道、呼吸道和皮肤二、吸收(absorption)第9页,共51页，2024年2月25日，星期天

胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一

毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠

吸收的方式主要是简单扩散，还可通过滤过、吞噬/胞饮、特殊的转运系统(一)经胃肠道吸收第10页,共51页，2024年2月25日，星期天影响胃肠道吸收的因素

毒物的分子结构及理化性质

胃肠道的蠕动情况

胃肠道的酸碱度

胃肠道的内容物

肠道菌群第11页,共51页，2024年2月25日，星期天首过效应（first-passeffect）是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位或肝脏发生代谢和排泄的现象胃肠道吸收的毒物经过肠道和肝脏双重首过效应GutWallMetabolismToFecesLiverPortalVeinMetabolismGutLumen第12页,共51页，2024年2月25日，星期天

(二)经呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官

毒物--气态、气溶胶

特点--肺吸收的毒物不经肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布到全身第13页,共51页，2024年2月25日，星期天血/气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient)--气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。血/气分配系数↑，在血液中的溶解度↑，越易被吸收1.气态物质影响吸收的因素肺通气量及血流量水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第14页,共51页，2024年2月25日，星期天

气溶胶颗粒的大小2.气溶胶气溶胶(aerosol)--空气中悬浮的固态或液态颗粒的总称影响吸收的因素水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第15页,共51页，2024年2月25日，星期天气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小<0.1μm由于布朗运动随气呼出清除入血进入淋巴系统停留于肺泡内清除咽下入血第16页,共51页，2024年2月25日，星期天皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可通过毛囊或汗腺等附属器吸收(仅占0.1-1.0%)(三)经皮肤吸收第17页,共51页，2024年2月25日，星期天分子量、脂溶性角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整性汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液影响吸收的因素第18页,共51页，2024年2月25日，星期天经眼吸收：局部作用优于全身作用经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射(四)其他吸收方式第19页,共51页，2024年2月25日，星期天三、分布(distribution)化学物吸收进入机体后，随血液或淋巴液的流动分配到全身各组织细胞的过程特点：外源化学物在体内呈不均匀分布意义：研究分布规律→靶器官和贮存库第20页,共51页，2024年2月25日，星期天器官或组织的血流量化学物与组织的亲和性与血浆蛋白或其他组织成分结合在脂肪、骨骼等中贮存体内各种屏障的作用影响分布的因素第21页,共51页，2024年2月25日，星期天蓄积(accumulation)--长期反复接触某化学物时，如果吸收速度超过消除速度，就会出现化学物在体内逐渐富集的现象贮存库(storagedepot)--化学毒物在某些器官蓄积而浓度较高，如果这些化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库减少靶器官中化学物的量，对急性中毒有的保护作用可能成为游离型化学毒物的来源，具有潜在危险第22页,共51页，2024年2月25日，星期天血浆蛋白贮存库

白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强；

1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜；和脂蛋白转运脂溶性毒物肝、肾贮存库

肝和肾细胞内含有与某些毒物结合的特殊蛋白:锌、镉、铅与肝、肾细胞中含巯基的蛋白质结合，形成金属硫蛋白第23页,共51页，2024年2月25日，星期天脂肪组织贮存库

脂溶性好的毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、TCDD、多氯联苯

当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒物浓度升高而对靶器官产生毒性第24页,共51页，2024年2月25日，星期天骨骼贮存库

蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害

铅对骨组织无毒

氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症

放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物第25页,共51页，2024年2月25日，星期天特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)胎盘屏障(blood-placentalbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)

血房水屏障(blood-aqueousbarrier)血睾屏障(blood-testisbarrier)

阻止或缓减组织中某些化学物的进入不能有效地阻止亲脂性物质的透过第26页,共51页，2024年2月25日，星期天四、排泄

(excretion)通过肾脏从尿液排出－最重要、最有效经肝脏随同胆汁从粪便排出经呼吸器官随同呼出气而排出随乳汁、汗液、唾液、泪液、精液、头发和指甲排泄第27页,共51页，2024年2月25日，星期天第二节生物转化第28页,共51页，2024年2月25日，星期天肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺细胞中药物代谢酶主要分布在内质网和胞液中存在于内质网的药物代谢酶--“Microsomalenzymes”，存在于胞液的药物代谢酶--“Cytosolicenzymes”。第29页,共51页，2024年2月25日，星期天I相反应：化学物添加一些极性功能基团或暴露其中潜在的极性基团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加II相反应。包括氧化、还原和水解等反应酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类一、生物转化反应类型II相反应：内源性的极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排出体外。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合等反应。酶：转移酶类第30页,共51页，2024年2月25日，星期天代谢解毒(metabolic

detoxication)-外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外的过程二、生物转化的意义代谢活化(metabolicactivation)

-外源化学物经生物转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应的过程（如对硫磷、苯并(a)芘)第31页,共51页，2024年2月25日，星期天生理因素-年龄、性别、生理状况等环境因素-苯巴比妥、多氯联苯可诱导遗传因素-代谢酶基因的多态性三、生物转化的影响因素第32页,共51页，2024年2月25日，星期天反应停/酞胺哌啶酮(thalidomide)海豹肢畸形心血管、肾、肠畸形第33页,共51页，2024年2月25日，星期天

Thalidomide致畸性的种属差异种属致畸性小鼠－大鼠豚鼠－－兔猴子＋＋人＋第34页,共51页，2024年2月25日，星期天遗传因素(代谢酶基因的多态性)—是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性差异的重要原因CYP450基因超家族

微粒体环氧化物水化酶基因家族

N-酰基转移酶基因家族

谷胱甘肽S-转移酶基因超家族

尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族第35页,共51页，2024年2月25日，星期天在人体内已发现16个基因家族和29个亚家族CYP1家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物，如含氮化合物、多氯联苯等CYP2家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物，CYP2C8的底物分子量相对较大CYP3家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶CYP450基因超家族第36页,共51页，2024年2月25日，星期天第三节毒物代谢动力学第37页,共51页，2024年2月25日，星期天毒物代谢动力学（toxicokinetics）－研究机体对外源化学物的ADME过程以及靶器官中化学物数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。毒物效应动力学（toxicodynamics）－研究在靶器官内化学物或其活性代谢产物与体内靶分子的作用，以及所引起的局部或整体的毒性效应。第38页,共51页，2024年2月25日，星期天毒代谢动力学（toxicokinetics）药代动力学（pharmacokinetics）？Differentgoals

PK-ADMEpropertiesTK-safetyassessmentDifferentdose第39页,共51页，2024年2月25日，星期天毒代动力学模型经典毒代动力学模型ClassicalToxicokinetics生理毒代动力学模型Physiologicaltoxicokinetics第40页,共51页，2024年2月25日，星期天一、经典毒代动力学模型第41页,共51页，2024年2月25日，星期天速率类型(typeofrate)依据化学物在机体内转运或转化的速率不同，分为--一级速率过程

(firstorderrateprocess)

指毒物在机体内随时间变化速率与其浓度成正比。特点:半衰期恒定(大多数毒物的体内过程属此类)零级速率过程

(zeroorderrateprocess)指毒物在机体内随时间变化速率过程与浓度无关。特点:单位时间内消除毒物的量恒定(部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程属此类)第42页,共51页，2024年2月25日，星期天房室模型(compartmentmodel)一室模型(one-compartmentmodel)多室模型(multi-compartmentmodel)

中央室(centralcompartment

)—血供丰富的组织脏器

周边室(peripheralcompartment)—血供少的组织脏器室(Compartments)是指血液流速及与外源化学物亲和性相似的一批组织，不是真实的生理/解剖部位第43页,共51页，2024年2月25日，星期天一室模型：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位i.v.bolusinjection吸收消除化学物第44页,共51页，2024年2月25日，星期天二室模型:外源化学物进入机体后，在某些部位(中央室)的浓度迅速达平衡，在另一些部位(周边室)的转运有一个逐步分布与达到平衡的过程i.v.bolusinjection化学物周边室吸收消除中央室分布第45页,共51页，2024年2月25日，星期天基本参数消除半减期(t1/2)--化学物从机体减少一半所需的时间，是表示消除速度的参数,单位min或h

表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)-