化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介164课件

化学药品、中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT1642024/4/17化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

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药理毒理申报资料的撰写

声明化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

主要内容-概述色香味？胃口？舒心？

OK？-退？-化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164概述国际申报资料要求简介国内申报资料的基本要求应注意的问题主要内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164主要内容概述

-申报资料要求的发展趋

-规范申报资料的目的化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164规范化国际通用化先进、便捷的方式-电子通用技术资料

申报资料要求的发展趋势主要内容-概述WebSite化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164管理部门-高质量资料审评部门-查阅评价管理部门-企业交流注册进程注册成本-资料整理存档能力

主要内容-概述规范申报资料的目的化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164格式要求:基本一致内容书写:根据结果结论分析:结合特点

主要内容-概述

中药与化药药理毒理资料整理原则化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164国际申报资料要求简介主要内容-国际申报资料要求简介化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164主要内容-国际申报资料要求简介

先进国家申报资料要求(InternationalConferenceonHarmonisation

-ICH)--GuidanceonM4CommonTechnicalDocument，2001;--GuidanceforIndustry:M2eCTD:

ElectronicCommonTechnical

DocumentSpecification，2003网址:http//化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164主要内容-国际申报资料要求简介

CTD的结构五部分:第一部分（非通用）:各国规定文件第2—5部分（通用）:

CTD-Q-质量

CTD-E-有效

CTD-S-安全（非临床研究报告）

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)

非通用技术文件通用技术文件I地区管理资料II

A概述质量、临床、非临床----------------------------------------非临床摘要BII

C临床摘要III IVV质量研究报告非临床试验报告临床试验报告书面总结 表格总结化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

1非临床研究概述内容2非临床研究摘要内容(书面、表格总结）3非临床研究各试验报告内容

撰写项目主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

1非临床研究概述内容主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述-药理毒理试验方案简介药理研究毒理研究药代动力学研究摘要和结论参考文献目录概述内容、排序主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164概述

受试药物特征简介药理毒理特征简述结合各试验结果对临床适应证、试验方案以及临床应注意的问题提出建议主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164概述-药理学

小结主要药效学次要药效学安全性药理学药物相互作用讨论和结论表和图(可列此或每一项研究正文中)主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164概述-

药代动力学

分析方法吸收、分布、代谢、排泄药代动力学方面的药物相互作用其它有关药代动力学试验讨论和结论表和图(可列此或置于正文中)主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164概述–

毒理学

单剂量/急性毒性重复剂量/长期毒性遗传毒性/致突变致癌性生殖毒性幼年动物试验

局部耐受性其他毒性…讨论、结论表、图(可列此或置于正文中)主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

2非临床研究摘要内容(书面、表格总结）

主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

摘要药理研究书面和表格总结药代动力学研究书面和表格总结毒理研究书面和表格总结书面总结内容、排序主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164试验类型排序

体外试验/体内试验相同类型的试验排序

可归类按不同种属、给药途径和给药时间最短的顺序排列不同动物种属排序

小鼠/大鼠/仓鼠/其它啮齿类/兔/犬/非人灵长类/其它非啮齿类/哺乳类/非哺乳类给药途径排序

人拟用途径/口服/静脉/肌肉/腹腔/皮下/吸入/局部/其他资料排序原则主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164图、表排序

-推荐表和图列在正文中-也可将表和图置于每项书面总结的最后-图、表所引用参考资料

资料排序原则主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164表格总结：

原则上遵循非临床研究书面总结排序可改变形式以利对结果的理解和评价根据情况，可增加或删减某些项目主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

3非临床研究各试验报告

主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164各试验报告-药理研究主要药效学次要药效学安全性药理药物相互作用主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164各试验报告-药代动力学

分析方法和确证报告吸收分布代谢排泄药物相互作用其它有关药代动力学试验主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164各试验报告-毒理研究单剂量（急性）毒性重复剂量（长期）毒性，包括毒代动力学遗传毒性（致突变）致癌性生殖毒性局部耐受性其它毒性主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S部分模板范例主要内容-国际申报资料要求简介(ICH)化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164ICH-M4S化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164国内申报资料的基本要求主要内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT16494年中药/西药（试用）[新药申报资料形式审查要点]

目前

主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164摘要试验目的试验设计背景与思路仪器设备受试药物和/或阳性对照药-名称-提供单位-编号或批号-含量/效价/规格/制剂标示量-溶剂-配制方法、PH、渗透压等-受试物浓度主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164动物/动物模型-来源、种属、品系、合格证-饲养/造模条件-体重、性别、年龄-每组动物数剂量-剂量设置依据-动物接受容量试验对照-阳性药/空白/模型等对照-溶媒或赋形剂对照给药途径、方法学给药周期与依据主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164观察时间和次数观察指标-选择针对性药效指标-常规指标（一般症状、体重、摄食量等）-血压、呼吸、心电图等（非啮齿）-血液学指标-血液生化指标-尿液分析-脏器重量和脏器系数-组织病理学检查-其他根据受试药物特点进行的试验恢复期周期与观察主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164结果与分析-实测数据（文字/表格）、数据处理、统计方法及结果-病理检查描述与病理照片-死亡原因分析或毒性反应分析评价与结论-疗效特点、量效/时效关系、机制等-全身或局部毒性反应及靶器官-中毒的严重程度及可逆性-无毒/中毒/安全剂量范围-评价异常发现与药物之间的相关性-对临床使用的建议和注意事项-有关试验中的特别说明参考文献（主要文献原文及译文）实验日期、单位地址、试验者（职称）、联系人、电话等

主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

主要内容-国内申报资料的基本要求

我国目前药理毒理研究资料的内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

药理毒理研究资料内容

药理毒理研究资料综述（中19/化16）。

主要药效学试验资料及文献资料（20/17）。一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18）。

急性毒性试验资料及文献资料（22/19）。长期毒性试验资料及文献资料（23/20）。

过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料（24/21）。

复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料（无/22）。

致突变试验资料及文献资料（25/23）。生殖毒性试验资料及文献资料（26/24）。致癌试验资料及文献资料（27/25）。

依赖性试验资料及文献资料（23/26）。动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27）。主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述-药理毒理研究资料综述-药理研究资料

主要药效、一般药理、药代毒理研究资料

急毒、长毒、局部耐受、三致主要介绍主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

参照SFDA要求1．申报项目2．主要研究或委托单位3.主要研究者以其签名4.研究起止日期

共性内容主要内容-国内申报资料的基本要求

申报封面化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

约200字

基本格式主要内容-国内申报资料的基本要求

试验1试验2试验3共性内容目录摘要各试验分别书写各文献书写随后化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164文字、表格、图示

目录页码术语缩写词列表…………1摘要………………………2

1、主要药效学……………………

2、一般药理………

3、急性毒性………

4、长期毒性………

5、局部耐受………

6、复方制剂………

7、致突变…………

8、生殖毒性………

9、致癌试验………

10、依赖性………

11、药代…………12、其它资料………

参考文献……………主要内容-国内申报资料的基本要求

共性内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述

药理毒理研究资料综述主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164谁看?

Whotoread?

看什么?

WhattobeRead?

怎么写?

Howtowrite？

药理毒理研究资料综述（中19/化16#）主要内容-国内申报资料的基本要求

?化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

立题依据首创、仿制（剂型、规格）同类品种、剂型上市、研究现状技术分类依据药物特征（结构、特点、机制）拟临床适应证、功能主治、用药周期、人群等与同类药比较特点（效/毒）预期目标的评价主要内容-国内申报资料的基本要求

药理毒理研究资料综述-前言化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164创新药目的明确、立题科学、处方合理、临床可行、论述具体同类品种现状、有效/安全信息、问题，拟解决的问题适应证/主治病证、适用人群、作用特点申报类别；明确提供动物药效、毒理试验或/和临床资料新途径/制剂/盐等立题目的，与同类品种的临床、生产、使用现状的比较分析，说明创新点已有国家标准与同类品种比较，说明其特点、开发意义主要内容-国内申报资料的基本要求

品种的立题依据化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164重视药物研究前的选题立项阐述-调研，充分估计风险，重视存在问题，避免盲目开发，降低风险遵循药物研发规律，重点围绕安全/有效撰写通过提供相关医学理论/文献-基本反映药物研究的基础、目的和依据、思路和过程目标-审评者了解药物研发的安全/有效基础分析现有资料对药物进入临床的支持度，发现并针对问题-提供相应的技术资料注意中药、天然药与化药的异同多数安全/有效评价有临床基础，充分利用现有资料，发现影响研发前景和技术要求的重要内容，作好事前的沟通主要内容-国内申报资料的基本要求

品种的立题依据化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

结合药学、临床，根据试验顺序归纳、综合评价：

各摘要汇总-相互联系-问题解释-统一协调-药效：试验方案、药效特点、机制等-药代：主要参数和吸收、分布、代谢、排泄-毒理：试验结果：分试验项目、动物、剂量、周期、毒性反应，侧重临床关心问题：动物毒性反应与病理间的关系、毒性出现和恢复时间、死亡、毒性剂量反应关系、无反应和致死剂量、安全范围、毒性靶器官及可逆程度。

主要内容-国内申报资料的基本要求

药理毒理研究资料综述-各研究概述化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

重点突出主次、逻辑排序重要脏器或器官的改变详细描述结合研究和文献-分析问题和矛盾结合临床提出建议

-参考文献目录主要内容-国内申报资料的基本要求

药理毒理研究资料综述-结论与建议化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

药理毒理研究资料综述的基本原则主要内容-国内申报资料的基本要求

药理毒理研究资料综述药理毒理研究药学研究临床关心问题化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

为明确立题依据打下基础为全面评价药学研究提供参考为研究的药物找出作用特点为拟定临床适应证或功能主治提出依据为研究的药物找出安全范围为矛盾的结果作出解释或发现问题为临床研究方案提供参数为临床研究安全性提出建议主要内容-国内申报资料的基本要求

药理毒理研究资料综述-目标化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

主要内容-国内申报资料的基本要求

药理毒理申报资料整理的共性内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

来源：原料（纯度）、制剂（含量/效价/规格/标示量）批号、生产厂家配制：纯度、含量、溶媒、终浓度、储存、方法、PH等基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量实验环境：饲养和居住条件、温度、光线动物模型：选择依据（敏感动物）基本情况：仪器设备/型号、试剂来源/批号

药物主要内容-国内申报资料的基本要求

动物仪器设备、试剂共性内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

给药途径与方式：尽量拟临床途径，替代说明理由给药时间与间隔：反映最佳疗效或毒性给药体积：按限量要求给药部位或面积:外用药—占体表面积%

完整/破损、接触时间剂量设计：体内：3个剂量-量效关系或ED50值体外：>5个剂量-量效曲线或IC50值剂量单位：前后一致给药方案主要内容-国内申报资料的基本要求

共性内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

观察指标：针对特点、定量或半定量观察时间：发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据、统计方法试验结论：客观、真实、专家分析特殊情况的说明：如免做、替代、对照组参考文献：译文、原文其他项目主要内容-国内申报资料的基本要求

共性内容化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述

药理研究资料主要药效学一般药理学药代动力学

主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述

主要药效学（中20/化17#）试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

体外药效学试验…………112…体内药效学试验…………612…作用机制研究……………2012…主要药效资料主要内容-国内申报资料的基本要求

目录

页码化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

主要药效资料主要内容-国内申报资料的基本要求

各试验总结先体外后体内先重要后次要化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

结合ICH的技术指南，考虑我国文件的书写要求

主要药效资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化药:体外/体内

中药:体外视情况/体内

试验方案依据、条件简介试验结果、分析、评价各试验总结化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

药物：配置（溶剂、PH、渗透压）、浓度

培养或试验条件：温度、仪器、时间

阳性对照药：来源、依据

细胞（菌）株/系：来源、配置、浓度、复苏

结果：分别求出IC50值、增殖生长曲线等无效/有效剂量/浓度、量效关系小结：方法学的确认。有效剂量，作用曲线和强度，与同类药的比较、结论主要药效资料--体外药效主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

化药：体内结合体外中药：功能主治多-注意主次药物：配置、溶剂、浓度给药次数：结合疗效，中药-提前、多次试验条件：剂量分组、途径、次数、特殊条件等动物模型：选择依据-自发/遗传模型、模型制作阳性对照：来源、依据结果：观察量效关系或ED50值小结：统计方法，结果分析、比较、得出初步结论（无效/有效剂量、量效关系、作用强度）主要药效资料--体内药效主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

化药:体外/体内中药:纯品-体外/体内；复方-体内

参考药效试验要求体外：细胞、分子、受体、基因等水平体内/在体：电生理、生化、器官、功能指标等结论：

结合试验结果或文献资料、结构或有效成分，分析活性作用部位和作用机制（肯定的或可能的）

确切的作用机制对指导临床用药有重要意义

药物作用机制的资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

评述体外/内试验主要结果预测可能提示的临床意义

药物作用的起效和持续时间活性强度，量效关系有效剂量（IC50或ED50）等结果是否支持拟定的适应证/功能主治？作用机理研究能否确认？不能确认或有矛盾的试验结果如何处理？主要药效资料最终评价主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

对使用特殊溶媒未设对照不进行解释药效未反映量效关系或时效关系的原因不分析

阳性药未显示应有的疗效的原因不清数据未进行统计学处理或选择方法不妥药物的特点未分析、总结结果缺乏专业分析、讨论、评价主要药效资料问题主要内容-国内申报资料的基本要求

解释补做化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述

一般药理学（中21/化18）试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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属于安全性评价的一部分进入临床不可缺少的内容侧重观察重要的三大系统技术要求基本同药效研究

一般药理资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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基本格式主要内容-国内申报资料的基本要求

精神神经呼吸心血管一般药理资料一般行为表现、自发活动-CNS兴奋或抑制

呼吸频率节律、幅度-兴奋或抑制

血压心率心律心电图

其他系统根据药物特点

各系统资料分别书写化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

目的：侧重精神神经、呼吸、心血管系统；

QTc间期延长-心脏损伤、潜在致死性根据特点增加有关系统观察剂量设置：参考主要药效（体外/内）给药途径：拟临床途径或替代给药次数：一般一次，中药可提前+多次动物：尽量用清醒动物一般药理资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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简述动物或动物模型选择依据、试验方法、给药途径、剂量和次数、观察时间等

评价药物对精神神经、心血管、呼吸等系统主要指标的影响。对发现的改变、药效以外的药理作用详细描述。侧重安全性的评价。如可能，结合毒理、药代和其他研究，对临床研究设计应注意的问题提出建议一般药理资料评价主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

对设置较少的剂量组不做解释剂量设置过低、思路不清设置观察的时间理由未交代用替代途径未说明理由未提供具体测试的数据麻醉动物出现某些指标的改变未解释分析讨论未注意某些指标的提示一般药理资料存在问题主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述

动物药代动力学（中28/化27）

试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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了解药物在体内的代谢和转运过程了解不同种属动物之间的差异解释药效和毒性的作用为毒性试验设计与结果分析提供依据为临床研究设计提供参数

评价有效、安全的重要组成部分之一药代研究目的主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

简述试验设计概况、动物、样品收集方法和时间、分析方法、药物标记、稳定性、给药方案等；逐项简述以下试验结果：药代参数：（以表格形式）吸收：吸收的特点分布：组织分布特点，注意靶器官的分布代谢：主要代谢产物及其与药效或毒性的关系排泄：尿、粪及胆汁中的排泄血浆蛋白结合率其它研究（酶的诱导和抑制等）

药代研究资料内容主要内容-国内申报资料的基本要求

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动物：啮齿类、非啮齿类动物一种动物与药效、毒性试验一致尽量在清醒状态下口服给药不宜用兔等食草动物药代研究资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征蛋白结合或药物的相互影响口服制剂-生物利用度研究药代研究资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

生物样品研究与分析的基本要求灵敏度：至少能检测出3—5个半衰期的血药浓度或能检测出Cmax的1/10—1/20浓度专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定能证明所测药物为原形药或其代谢产物精密度：日内和日间的变异系数（RSD〈10%）

回收率：药物的生物样品回收率>70%标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆中的标准曲线，求出相关系数。生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等内源性的药物：注意内源性物质的干扰药代研究资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

血浆蛋白结合率-药物血浆蛋白结合程度和量-效关系

至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验

药物代谢的相互影响

探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞色素P450同工酶的诱导或抑制多种药物同时使用的药物间相互作用药代研究资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

评价应侧重描述药代动力学的体内特点吸收、分布、代谢和消除的特点尿、粪、胆汁的排泄情况；蛋白结合的情况；有无蓄积及蓄积部位与程度；结合毒性或其它试验，对有参考意义的参数和靶器官等指标应详述并作出科学评价对临床研究方案设计提出建议药代研究资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

动物选择的依据试验剂量设计的思路生物样品保存、分析方法交待不清分析方法的灵敏度和专一性未进行阐述取样点的设计理由研究内容缺项药代资料问题主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

申报资料的基本要求-毒理研究

毒理研究资料急性毒性长期毒性局部耐受性特殊毒性主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

申报资料的基本要求毒理研究-共性问题毒理资料的共性问题主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164摘要GLP的证明文件试验方案设计思路申请或可以免做的理由药物工艺基本稳定、批号、来源、配制与存放化药：原料、制剂

中药：原料、制剂、提取物

共性问题

主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

给药情况剂量、次数、间隔、途径、方法动物情况啮齿、非啮齿、动物选择结合药效试验选择一种或单性别动物的理由对照组、禁食情况观察情况指标、观察期、毒性反应发展与转归、死亡动物数与原因、尸检和组织病理学检查申报资料的基本要求毒理研究-共性问题

主要内容-国内申报资料的基本要求

共性问题

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164非临床概述

急性毒性（中22/化19）试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164最大耐受量试验资料最大给药量试验资料限量试验资料LD50试验资料申报资料的基本要求毒理研究-急毒

主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164多用于毒性较小的药物研究动物：小鼠、大鼠、犬等

动物数：小动物10-20只；大动物4-6只雌、雄各半。-符合统计要求？给药途径：临床给药途径

试验对照：

观察时间：7-14天大体解剖如有改变-病理

结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程。提供不引起动物死亡的最大剂量申报资料的基本要求毒理研究-急毒

最大耐受量试验资料主要内容-国内申报资料的基本要求

化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

多用于中药和毒性较小的其它药物研究

具体要求可参照最大耐受量试验

评价药物以最高浓度和最大容积给药的剂量

低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg动物数一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，不必进行更高剂量如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量申报资料的基本要求毒理研究-急毒

最大给药量试验资料限量试验资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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动物：小鼠、大鼠等一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食

给药途径：临床给药途径试验对照：

观察时间：14天，大体解剖如有改变-病理检查

结果与评价：描述动物出现与药物相关的毒性反应、发生发展过程。列表计算LD50值，提供统计方法。提供动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。申报资料的基本要求毒理研究-急毒

LD50试验主要内容-国内申报资料的基本要求

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简述动物、方法、途径、剂量和次数、时间等描述毒性症状表现—出现和恢复时间、无反应剂量、剂量-毒性反应、致死剂量有参考意义的指标如体重、食物消耗、血液、生化指标、大体和显微病理-数据、专业报告评价试验结果（剂量－反应数值、死亡原因或毒性反应、LD50值及统计方法/最大耐受剂量/最大给药剂量/近似致死剂量），确定或推测急性毒性反应系统、靶器官，并作出结论急性毒性资料总结主要内容-国内申报资料的基本要求

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未设对照组给药容积超过生理范围未说明未交代使用的统计方法未详细描述动物毒性反应发生过程和转归急性毒性资料问题主要内容-国内申报资料的基本要求

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长期毒性（中23/化20）试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、临床周期3-4倍以上的剂量设法发现毒性反应的剂量、剂量与毒性关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险提供临床试验初始剂量和指标等重要参数

长期毒性研究原则主要内容-国内申报资料的基本要求

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临床适应证和功能主治用药特点治疗或辅助治疗药物预试验比较毒理学-改变酸根/碱基改剂型、途径等合理的长期毒性研究方案主要内容-国内申报资料的基本要求

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动物大鼠、犬或敏感动物创新药2种以上根据周期长短确定每组动物数大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-4只恢复期：一定数量注意：试验结束：小动物每组应满足统计学要求大动物应满足毒理学评价要求

长期毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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给药时间与频率-临床给药周期的3-4倍反复、长期或植入按啮齿6月；非啮齿9月-连续给药、周期短-每天给药>1个月-6天/周-每天给药时间一致-掺食给药-证明稳定、均一长期毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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给药途经拟订临床给药途径替代途径说明给药剂量与容积给药剂量-根据不同毒性的药物

-根据动物体重增长调整给药容积按要求

长期毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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给药剂量

一般3组

原则：高剂量-出现毒性和个别死亡（<20%）低剂量-等于或略高于有效剂量，无毒性中剂量-介于以上两者之间，轻微毒性长期毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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对照组-与给药组动物数基本相等-按试验目的阴性对照组、溶媒对照组等观察时间与指标

观察周期、依据指标全面、针对特点体重和进食量每周测1-2次周期>3月的，1/3动物检查中期主要指标如发现异常可适当增加检查次数长期毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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观察指标常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学和血液生化指标血压、呼吸、心电图检查（非啮齿类）尿液生化指标（非啮齿类）脏器重量和脏器/体重系数重要组织与器官的大体、组织病理学检查及照片死亡情况恢复期观察结果实测数据、数据处理、统计方法及统计结果长期毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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毒代动力学（TK）试验考虑要点药代研究在毒理学研究的延伸结合于长毒试验评价药物全身暴露（Exposure）状态测定AUC、Cmax和Ct通过了解药物暴露与毒性剂量和时间的关系

评价毒理学的发现和这些发现与临床安全相关性结合毒性发现，为进一步的毒性设计提供信息有助于解释动物种类、剂量和性别间的毒性差异长期毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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毒理资料的评价原则评价要求资格-毒理学研究基础和经验依据-确定无反应与中毒剂量、靶器官

分析-难以判断的结果结合同类药或文献推测可能原因权衡-

利弊分析分析目的

与受试药的关系？统计学与生物学意义评价长期毒性资料评价主要内容-国内申报资料的基本要求

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简述使用动物、给药方案等情况评价毒性症状表现、毒性反应的出现和恢复时间、死亡情况、剂量-反应关系、无反应剂量和致死剂量，毒代动力学的研究和靶器官或可能提示的靶器官。有重要意义的指标，如体重、脏器系数、食物消耗、血、尿常规和生化指标、心电图、大体和组织病理检查等结果应详述与评价

中药评价需结合组方，尤其对于有潜在危险性的药材应综合分析长期毒性资料小结主要内容-国内申报资料的基本要求

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剂量设置未交代设计思路特殊给药途径未详细描述给药方法使用替代途径未说明理由与依据未说明给药周期设计的依据忽视了针对性指标的设立改构/剂型/途径/复方等，未说明优越性对关键的病理检查不重视，报告不详细结果缺乏专业和科学分析结论长期毒性资料问题主要内容-国内申报资料的基本要求

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过敏性、溶血性、刺激性试验资料及文献资料（中24/化21）

主要内容-国内申报资料的基本要求

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不同剂型、途径

-过敏试验-刺激性试验-溶血试验-光敏试验

主要内容-国内申报资料的基本要求

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可结合于长毒(资料可从中整理出）

试验主要步骤：动物与数量：白色家兔，每组一般3只以上

剂量设置：提供依据试验对照：阴性对照

给药次数：单次或多次给药途径：拟临床给药方式给药容积：根据试验部位给药速度：iv、id

主要内容-国内申报资料的基本要求

刺激性试验资料化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

观察时间：一次或多次观察指标：局部及周围组织肉眼与病理检查结果：描述刺激的反应程度，并进行评分必要时恢复期观察结果评价与结论：评价对血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位给予受试物后，对局部产生的可逆性的或不可逆性的影响或损伤。主要内容-国内申报资料的基本要求

刺激性试验资料化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

全身过敏试验白色豚鼠，6只、雌雄各半给药浓度通常等于或大于临床浓度阳性对照药：10％人血白蛋白或卵蛋白

皮肤过敏试验

白色豚鼠，6只、雌雄各半给药浓度通常等于或大于临床用药浓度阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯主要内容-国内申报资料的基本要求

过敏试验资料化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

试验主要步骤：描述过程剂量设置：提供依据试验对照：阴性对照、阳性对照致敏/激发：次数和时间间隔给药途径：致敏/激发途径观察时间：间隔、总周期观察指标：不同时间的过敏反应表现结果：描述反应程度，并进行分级评价与结论：

评价是否有潜在的致敏性或其强度，注意与人的相关性。主要内容-国内申报资料的基本要求

过敏试验资料化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

试管法（最常用）分光光度法红细胞计数法：体外/体内

主要内容-国内申报资料的基本要求

溶血试验资料化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

试验方法：选择考虑药物浓度：选择依据试验对照：阴性对照、阳性对照（视情况）试验材料：细胞来源、悬液制备观察时间：2-3小时观察指标：溶血、凝聚判断标准：第3管在2-3小时内无溶血-合格凝聚-判定真/假结果：有无溶血或凝聚；如出现，为第几管并描述评价与结论：评价制剂是否合格。对出现溶血或凝聚现象进行解释主要内容-国内申报资料的基本要求

溶血试验资料化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介PPT164

应注意的问题刺激试验-单独进行应考虑临床用药次数-给药速度、浓度与刺激性-外用药：配置和试验条件过敏试验-阳性对照组溶血试验-观察时间短肌肉注射缺项试验结果-出现阳性结果的解释主要内容-国内申报资料的基本要求

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致突变试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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微生物回复突变试验哺乳动物培养细胞染色体畸变试验啮齿类动物微核试验

致突变（遗传毒性）试验资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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微生物回复突变试验对照药：阳性、阴性、S9对照菌株：来源、名称、保存条件、菌株数浓度：根据药物的毒性和溶解度（5mg-1ug/皿）代谢活化剂：S9试验方法：参考依据与具体操作结果与判定：判断依据、统计、回复突变数，重复性。阳性结果-基因突变、果蝇试验结论：对是否产生的微生物突变进行评价

致突变（遗传毒性）试验资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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哺乳动物培养细胞染色体畸变试验对照药：空白、溶剂、阳性、S9细胞：名称、来源-CHL药物浓度：3组，高-50%细胞抑制代谢活化剂：S9试验方法：预处理、细胞收获、镜检结果判定：依据、统计、染色体畸变率/类型阳性结果-显性致死/精原细胞试验结论：对是否产生染色体畸变进行评价

致突变（遗传毒性）试验资料

主要内容-国内申报资料的基本要求

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啮齿类动物微核试验：对照药：阳性对照、阴性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、性别、年龄、饲养条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数和时间间隔试验方法：骨髓采样时间、标本制作、镜检结果判定：依据、微核率、统计、重复性阳性结果——USD、SOS试验结论：评价是否产生微核率增加、剂量关系

致突变（遗传毒性）试验资料

主要内容-国内申报资料的基本要求

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体外和体内试验应结合进行研究-体外检测系统不适于某些药物-发现阳性结果应重复试验或增加其他试验

结果的评价

-结合同类结构的产品

-分析出现的阳性结果

-提出可能需要进行的其他研究，如致癌应注意的问题主要内容-国内申报资料的基本要求

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生殖毒性试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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生殖毒性试验资料

临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力

对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性

对子代动物的影响

一般生殖毒性-I段致畸敏感期毒性-II段围产期毒性-III段主要内容-国内申报资料的基本要求

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生殖毒性资料主要内容-国内申报资料的基本要求

对照药：阴性对照、必要-阳性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、性别、年龄、饲养条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数、起始时间与间隔指标：观察样本、列表结果判定：依据、统计、发生率、评价结论：分别对动物的I-III段的生殖发育影响总结包括生殖细胞（精子与卵子）、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成和发育，分娩和哺乳等

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致癌性试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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短期致癌试验长期致癌试验除了创新药，一般不涉及该资料是否进行应在获得一定的相关信息后才能确定，目的是检测受试药物对动物的潜在致瘤性，以下情况应考虑：

-非肿瘤病人的重复给药-临床连续给药时间大于6个月-治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物-有明确遗传毒性的化合物-其构效关系提示有潜在的致癌性的药物-连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变证据-重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变致癌试验资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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依赖性试验资料及文献资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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药物依赖性试验资料

具有精神神经作用的药物需要提供身体依赖性试验镇痛药镇静催眠药催促试验诱导试验自然戒断试验或替代试验

精神依赖性试验主要内容-国内申报资料的基本要求

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多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？

多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？

所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？

毒性反应的表现和持续时间？

单次和多次给药的作用是否不同？

毒性反应是否可逆？

毒性靶器官或靶系统？

所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？

是否产生毒性代谢物？

是否对毒性产生适应性调节？

以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础主要内容-国内申报资料的基本要求

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复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响试验资料及文献资料

（中无/化22）主要内容-国内申报资料的基本要求

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中药复方、化药复方、中化药复方研究目的阐述药效作用的互补药效作用的协同或相加增加病人的用药依从性降低药物的毒性复方制剂资料主要内容-国内申报资料的基本要求

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中药复方、化药复方、中西药复方组方的合理性、科学性、可行性临床联合用药-参照临床用药方案研究拆方试验-组分、剂量配比依据组方对疗效和毒性影响毒性靶器官是否改变确定是否需要增加相关的毒理试验等根据结果评价组方必要性和特点