细胞生物专业知识讲座

另首先信息物质如核酸和蛋白质信息在不一样世代间传递维持了种族延续。生命现象是信息在同一或不一样时空传递现象，生命进化实质上就是信息系统进化。细胞生物专业知识讲座第1页单细胞生物经过反馈调整，适应环境改变。多细胞生物则是由各种细胞组成细胞社会，除了反馈调整外，更有赖于细胞间通讯与信号传导，以协调不一样细胞行为，如：①调整代谢，经过对代谢相关酶活性调整，控制细胞物质和能量代谢；细胞生物专业知识讲座第2页②实现细胞功效，如肌肉收缩和舒张，腺体分泌物释放；③调整细胞周期，使DNA复制相关基因表示，细胞进入分裂和增殖阶段；④控制细胞分化，使基因有选择性地表示，细胞不可逆地分化为有特定功效成熟细胞；⑤影响细胞存活.细胞生物专业知识讲座第3页本章主要内容细胞信号传导概述细胞内受体介导信号传导G蛋白耦联受体介导信号传导酶联受体介导信号传导信号整合与控制细胞生物专业知识讲座第4页第一节细胞信号传导概述一、细胞通讯

是指一个细胞发出信息经过介质传递到另一个细胞产生对应反应。细胞间通讯对于多细胞生物体发生和组织构建，协调细胞功效，控制细胞生长、分裂、分化和凋亡是必须。细胞生物专业知识讲座第5页（一）细胞通讯方式

分泌化学信号进行通讯:

内分泌（endocrine）

旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）

化学突触（chemicalsynapse）

接触性依赖通讯:细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞跨膜蛋白.

间隙连接或胞间连丝实当代谢偶联或电偶联细胞生物专业知识讲座第6页A:内分泌,由内分泌腺产生激素,分泌进入血液循环,作用于对应靶器官;B:旁分泌,信号细胞分泌局部化学介质释放到细胞外液中,作用于邻近靶细胞;C:自分泌,细胞对其本身分泌信号分子起反应;

D:化学突触,神经信号(神经递质或神经肽)经过突触传递影响靶细胞;E:接触依赖性通讯,细胞间接触性依赖信号传递需要细胞膜与细胞膜之间彼此直接接触.细胞生物专业知识讲座第7页（二）信号分子与受体1、信号分子（signalmolecule）：指能与膜受体或胞浆受体结合，相互作用并产生特定生物学效应物质，可分为亲水和亲脂两类。1).亲脂性信号分子：甾类激素，甲状腺素.2).亲水性信号分子：神经递质，生长因子，局部化学递质，大多数激素.3).气体性信号分子：NO,CO.特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。细胞生物专业知识讲座第8页2、受体（receptor）多为糖蛋白，指任何能够同激素、神经递质、药品或细胞内信号分子结合并能引发细胞功效改变生物大分子。特征：①特异性；②饱和性；③高度亲和力。细胞生物专业知识讲座第9页

细胞内受体:

为胞外亲脂性信号分子所激活激素激活基因调控蛋白（胞内受体超家族）。受体类型：细胞生物专业知识讲座第10页

细胞表面受体:为胞外亲水性信号分子所激活，细胞表面受体分属三大家族：

离子通道耦联受体（ion-channel-linkedreceptor）

G-蛋白耦联受体（G-protein-linkedreceptor）

酶耦连受体（enzyme-linkedreceptor）细胞生物专业知识讲座第11页A:离子通道耦联受体B：G蛋白耦联受体C：酶联受体3种类型细胞表面受体细胞生物专业知识讲座第12页细胞表面受体细胞内受体细胞生物专业知识讲座第13页

受体功效：

介导物质跨膜运输(受体介导内吞作用)

信号传导细胞生物专业知识讲座第14页3、第二信使与分子开关靶细胞：是信号分子作用效应细胞，它经过受体对信号结合特异性（专一识别信号）及其本身固有特征对外界信号进行反应（反应差异）。第二信使（secondmessenger）:第一信使与受体作用后在胞内最早产生信号分子。主要有：cAMP，cGMP，IP3（肌醇三磷酸），DAG或DG（二酰基甘油或称二酰甘油）细胞生物专业知识讲座第15页

水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primarymessenger）作用：信号转换、信号放大。细胞生物专业知识讲座第16页细胞生物专业知识讲座第17页分子开关蛋白是细胞内信号传递时作为分子开关蛋白质。含有正/负两种相辅相成反馈机制，可分为两类:一类开关蛋白活性由蛋白激酶使之磷酸化而启开，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而关闭。许多由可逆磷酸化控制开关蛋白是蛋白激酶本身，在细胞内组成信号传递磷酸化级联反应。另一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。细胞生物专业知识讲座第18页二、信号转导系统及基特征几个轻易混同概念细胞信号发放（cellsignaling）：

细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。细胞通讯（cellcommunication）：细胞发出信息经过介质传递到另一个细胞产生对应反应过程。细胞生物专业知识讲座第19页细胞识别（cellrecognition）：

细胞之间经过细胞表面信息分子相互作用，引发细胞反应现象。信号转导（signaltransduction）：

指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引发胞内信使浓度改变，进而造成细胞应答反应一系列过程。细胞生物专业知识讲座第20页1、细胞信号路径组成

经过细胞表面受体介导信号路径由下4个步骤组成：第一步：细胞经过特异性受体识别胞外信号分子；第二步：信号跨膜转导；第三步：经过胞内级联反应实现信号放大作用，并终致细胞活性改变；第四步：因为信号分子失活，细胞反应终止或下调。细胞生物专业知识讲座第21页从细胞表面到细胞核信号路径是由细胞内各种不一样信号蛋白组成信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述4个信号传递主要步骤，除细胞表面受体之外还包含以下各类蛋白质：细胞生物专业知识讲座第22页转承蛋(relayprotein):

负责简单地将信息传给信息链下一个组分。信使蛋白(messengerprotein):

携带信号从一部分传递到另一部分，如从细胞质传递到细胞核。接头蛋白(adaptorprotein):

起连接信号蛋白作用。细胞生物专业知识讲座第23页放大和转导蛋(amplifierandtransducerprotein):通常由酶或离子通道蛋白组成，介导产生信号级联反应（cascade）传感蛋白(transducerprotein):

负责信号不一样形式转换。分歧蛋白(bifurcationprotein):

将信号从一条路径传输到另外路径。细胞生物专业知识讲座第24页整合蛋白(integratorprotein):从2条或多条信号路径接收信号，并在向下传递之前进行整合。潜在基因调控蛋白(latentgeneregulatorprotein):这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然后迁移到细胞核刺激基因转录。细胞生物专业知识讲座第25页（二）细胞内信号蛋白相互作用受体经过细胞内信号蛋白相互作用组成不一样信号通路而传输信号，这必定包括信号蛋白之间靠何种机制保障彼此准确联络。细胞内蛋白之间相互作用是靠蛋白质模式结合域特异性介导。细胞生物专业知识讲座第26页（三）信号转导系统主要特征特异性放大作用信号终止或下调细胞对信号整合作用细胞生物专业知识讲座第27页第二节细胞内受体介导信号传导●甾类激素介导信号通路两步反应阶段：

初级反应阶段：

直接活化少数特殊基因转录初级反应阶段，发生快速；

次级反应：初级反应产物再活化其它基因，产生延迟放大作用。细胞生物专业知识讲座第28页（A）细胞内受体蛋白作用模型；（B）几个胞内受体蛋白超家族组员:皮质醇受体，雌激素受体，孕酮受体，维生素D受体，甲状腺素受体，视黄酸受体。细胞生物专业知识讲座第29页胞内受体介导信号传导1.细胞内受体本质是激素激活基因调控蛋白。2.细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，造成抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体经过暴露它DNA结合位点而被激活。3.受体结合DNA序列是受体依赖转录增强子。细胞生物专业知识讲座第30页甾类激素1.甾类激素分子相对质量为300Da左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长久生物学效应。细胞生物专业知识讲座第31页2.甾类激素诱导基因活化分为两个阶段：①直接活化少数基因转录初级反应阶段，发生快速。②初级反应基因产物再活化其它基因，产生延迟次级反应，对初级反应起放大作用。3.个别亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。细胞生物专业知识讲座第32页直接活化少数基因转录初级反应阶段，发生快速.次级反应阶段：初级反应基因产物再活化其它基因，产生延迟放大作用。细胞生物专业知识讲座第33页NO1.NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。2.血管内皮细胞和神经细胞是NO生成细胞，NO生成由一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。3.NO没有专门储存及释放调整机制，靶细胞上NO多少直接与NO合成相关。细胞生物专业知识讲座第34页NO作用机理：1.乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→NO合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。2.硝酸甘油治疗心绞痛含有百年历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌需氧量。细胞生物专业知识讲座第35页Guanylatecyclase（cGMPase）

(鸟苷酸环化酶)细胞生物专业知识讲座第36页RegulationofcontractilityofarterialsmoothmusclebyNOandcGMP细胞生物专业知识讲座第37页第三节G蛋白耦联受体介导信号传导一、G蛋白耦联受体结构与激活G蛋白：即：trimericGTP-bindingregulatoryprotein（三聚体GTP结合调整蛋白）。组成：

αβγ三个亚基，α和γ亚基属于脂锚定蛋白。细胞生物专业知识讲座第38页作用：分子开关，α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基含有GTP酶活性，能催化所结合GTP水解，恢复无活性三聚体状态，其GTP酶活性能被GTP增强。细胞生物专业知识讲座第39页G蛋白耦联型受体：

是指配体-受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）作用要经过与G蛋白耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为。细胞生物专业知识讲座第40页特点：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调整相关酶活性，在细胞内产生第二信使。类型：

①各种神经递质、肽类激素和趋化因子受体；②味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号通路：

cAMP信号通路、磷脂酰肌醇双信使信号通路、G蛋白耦联离子通道信号通路。

细胞生物专业知识讲座第41页细胞生物专业知识讲座第42页GTP-bindingregulatoryprotein细胞生物专业知识讲座第43页二、G-蛋白偶联受体所介导细胞信号通路（一）cAMP信号通路

反应链激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录细胞生物专业知识讲座第44页1、cAMP信号通路特点：

经过调整cAMP浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。主要组分：（1）G蛋白：活化型G蛋白复合物（Gs）、抑制型G蛋白复合物（Gi）。（2）受体：激活型受体（Rs）、抑制型受体（Ri）。细胞生物专业知识讲座第45页配体（即激素）类型：激活性激素：肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素等。抑制性激素：前列腺素E1、腺苷等。细胞生物专业知识讲座第46页（3）腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+存在下催化ATP生成cAMP。细胞生物专业知识讲座第47页（4）环腺苷酸磷酸二酯酶

（cAMPphosphodiesterase,PDE）：作用：降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号作用。DegredationofcAMP细胞生物专业知识讲座第48页（5）蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调整亚基组成。cAMP与调整亚基结合，使调整亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A活性。细胞生物专业知识讲座第49页Gs(活化型G蛋白)调整模型1.激素与Rs(激活型激素受体)结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gsα亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。βγ亚基复合物也可直接激活一些胞内靶分子。细胞生物专业知识讲座第50页2.霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gsα亚基上，使α亚基丧失GTP酶活性，处于连续活化状态。造成霍乱病患者细胞内Na+和水连续外流，产生严重腹泻而脱水。细胞生物专业知识讲座第51页细胞生物专业知识讲座第52页cAMP信号路径可表示为：

激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP蛋白激酶A→基因调控蛋白磷酸化→基因转录。

细胞生物专业知识讲座第53页不一样细胞对cAMP信号路径反应速度不一样：1).在肌肉细胞，1秒钟内可开启糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。2).在一些分泌细胞，需要几个小时，激活PKA进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调整相关基因表示。CRE（cAMPresponseelement）是DNA上调整区域。细胞生物专业知识讲座第54页Glycogenbreakdowninskeletalmuscle细胞生物专业知识讲座第55页cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.

CREiscAMPresponseelementinDNA.细胞生物专业知识讲座第56页Gi(抑制型G蛋白)调整模型①经过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶活性；②经过βγ亚基复合物与游离Gsα亚基结合，阻断Gsα亚基对腺苷酸环化酶活化。

百日咳毒素抑制Gi活性。细胞生物专业知识讲座第57页细胞生物专业知识讲座第58页1.配体结合改变受体构象,暴露出与Gs结合位点;经过扩散作用,造成配体-受体复合物与Gs结合,从而大大降低了Gs对GDP亲和性.GDP解离,GTP取代GDP与G蛋白结合,从而造成α亚基从Gs复合物上解离.2.α亚基结合并活化腺苷酸环化酶产生cAMP,3.配体与受体解离,受体恢复原来构象.同时,GTP水解造成α亚基脱离腺苷酸环化酶并与βγ复合物结合形成Gs蛋白4.受体,G蛋白,腺苷酸环化酶恢复原来构象.细胞生物专业知识讲座第59页亚基---被异戊酰化（isoprenylated）修饰连在膜上；亚基---被豆蔻酸化（myristoylated）修饰连在膜上。细胞生物专业知识讲座第60页GPLR失敏：

例：β肾上腺素受体被激活后，10-15秒cAMP骤增，然后在不到1min内反应速降，以至消失。

受体活性快速丧失（速发相），即失敏

机制：受体磷酸化受体与Gs解偶联，cAMP反应停顿并被PDE降解。

两种Ser/Thr磷酸化激酶：PKA和β肾上腺素受体激酶（βARK）,负责受体磷酸化；

胞内协作因子β扑获蛋白（βarrestin）,结合磷酸化受体，抑制其功效活性（βarrestin已克隆和定位)。细胞生物专业知识讲座第61页

反应减弱（迟发相），即减量调整（down-regulation）

机制：受体-配体复合物内吞，造成表面受体数量降低，发觉β

arrestin可直接与网格蛋白(Clathrin)结合，在内吞中起连接物作用；

受体减量调整与内吞后受体分选相关。细胞生物专业知识讲座第62页（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路

“双信使系统”反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体IP3(三磷酸肌醇)→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应.磷脂酶C(PLC)DG(二酰基甘油)→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH

G-蛋白细胞生物专业知识讲座第63页细胞生物专业知识讲座第64页细胞生物专业知识讲座第65页磷脂酰肌醇路径特点胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）。DG激活蛋白激酶C（PKC）：IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。细胞生物专业知识讲座第66页细胞生物专业知识讲座第67页细胞生物专业知识讲座第68页钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞生物专业知识讲座第69页IP3信号终止是经过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4。Ca2+被质膜上钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上钙泵抽回内质网。DAG经过两种路径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。细胞生物专业知识讲座第70页细胞生物专业知识讲座第71页细胞生物专业知识讲座第72页（三）G蛋白耦联受体介导离子通道调控离子通道偶联受体及其信号转导

受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。细胞生物专业知识讲座第73页烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR（260KD）

由5个亚基组成五聚体（2），各亚基呈环行排列，中间为Na+通道区。调整主要为亚基改变。通道开启：Na+内流K+外流，膜去极化。细胞生物专业知识讲座第74页细胞生物专业知识讲座第75页

信号路径

烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）（260KD）细胞生物专业知识讲座第76页

特点：

受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信号转导无需中间步骤

主要存在于神经细胞或其它可兴奋细胞间突触信号传递

有选择性：配体特异性选择和运输离子选择性分为：阳离子通道(如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺受体)和阴离子通道(如甘氨酸和γ－氨基丁酸受体)。细胞生物专业知识讲座第77页G蛋白耦联受体介导离子通道及其调控G蛋白耦联光受体活化诱发GMP-门控阳离子通道关闭细胞生物专业知识讲座第78页第四节酶联受体介导信号传导受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路

受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）包含6个亚族

细胞生物专业知识讲座第79页EGF：表皮生长因子，IGF-1：胰岛素样生长因子-1，NGF：神经生长因子，PDGF：血小板衍生生长因子，M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子，FGF：成纤维细胞生长因子，VEGF：血管内皮生长因子细胞生物专业知识讲座第80页受体酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶①胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；②核内酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；③受体酪氨酸激酶（RPTKs）：为单次跨膜蛋白，配体（如EGF）与受体结合。造成二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。细胞生物专业知识讲座第81页Receptortyrosinekinases细胞生物专业知识讲座第82页2、信号分子间识别结构域（1）SH2结构域（SrcHomology2结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子结合。（2）SH3结构域（SrcHomology3结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸蛋白分子结合。细胞生物专业知识讲座第83页（3）PH结构域（PleckstrinHomology结构域）：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。(PleckstrinHomology:血小板-白细胞C激酶底物同源结构域)（4）受体酪氨酸激酶介导信号路径主要有RAS路径、PI3K路径、磷脂酰肌醇路径等。细胞生物专业知识讲座第84页3、RAS信号路径1)RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化RTK激活RAS，RAS引发蛋白激酶磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK），活化MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun表示。细胞生物专业知识讲座第85页2)RAS蛋白是一个由190个氨基酸组成小GTP结合蛋白,含有GTPase活性,分布于质膜胞质一侧,结合GTP时为活化态,结合GDP时为失活态.细胞生物专业知识讲座第86页RTK-Ras信号路径可概括以下：配体→RTK→adaptor→GRF→Ras→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→进入细胞核→转录因子→基因表示。细胞生物专业知识讲座第87页活化PKC和Ras蛋白激活激酶磷酸化级联反应激活Ras蛋白扳动三种蛋白激酶磷酸化级联反应，增强和放大信号，级联反应最终，才能磷酸化一些基因调控蛋白，改变基因表示模式,这是细胞终致行为(包含细胞增殖或分化，细胞存活或凋亡)改变关键，经过PKC激活靶酶可能是Raf，也可能是其它丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。细胞生物专业知识讲座第88页活化PKC和Ras蛋白激活MAPK磷酸化级联反应细胞生物专业知识讲座第89页Raf是丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,又称MAPKKK(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶).Ras释放GDP需要鸟苷酸释放因子（GRF，如Sos）参加；Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如Grb2）连接。RasGTP酶活性不强，需要ATP参加。细胞生物专业知识讲座第90页RPTK-RasPathwayRafisaPKthattriggersMAP-KpathwayRas-GEFc-fos,c-junCellproliferation细胞生物专业知识讲座第91页细胞生物专业知识讲座第92页TheJak-STATsignalingpathwayavtivatedby-interferon.Providingafasttracktothenucleus.细胞生物专业知识讲座第93页细胞生物专业知识讲座第94页G蛋白偶联受体介导MAPK激活

MAPK（Mitogen-activatedproteinkinase）又称ERK（extracelularsignal-regulatedkinase）----真核细胞广泛存在Ser/Thr蛋白激酶。

MAPK底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋白、核骨架蛋白、及各种核内或胞浆内转录调控因子----在细胞增殖和分化中含有主要调控作用。细胞生物专业知识讲座第95页

PKC和PLC参加G蛋白偶联受体激活MAPK：

G蛋白偶联受体激活G蛋白；

G蛋白亚基或亚基激活PLC，促进膜磷脂代谢；

磷脂代谢产物（DAG+IP3）激活PKC；

PKC经过Ras或Raf激活MAPK；因为PKC对钙依赖性不一样，所以G蛋白偶联受体–MAPK路径对钙要求不一样；细胞生物专业知识讲座第96页

PKA对G蛋白偶联受体–MAPK路径负调控迄今未发觉和制备出MAPK组成型突变，提醒细胞难于忍受MAPK连续激活（MAPK去活是细胞维持正常生长代谢所必须）。

主要机制：特异性Tyr/Thr磷脂酶可选择性地使MAPK去磷酸化，关闭MAPK信号。细胞生物专业知识讲座第97页

cAMP，MAPK；cAMP直接激活cAMP依赖PKA；PKA可能经过RTK或经过抑制Raf-Ras相互作用起负调控作用。细胞生物专业知识讲座第98页RTKs失敏

催化性受体效应器位于受体本身，所以失敏即酶活性速发抑制。

机制：受体磷酸化修饰。表皮生长因子(EGF)受体Thr654磷酸化造成RTK活性抑制，假如该位点产生Ala突变，则阻止活性抑制。磷酸化位点所在C端恰好是SH2蛋白结合部位。细胞生物专业知识讲座第99页

引发受体磷酸化激酶：PKC----作用于Thr654；CaMK2（Ca2+和CaM依赖激酶2）----作用于Ser1046/7

RTK晶体结构研究表明，RTK激活后形成稳定非抑制性构象；磷酸化修饰后，形成抑制性构象，引发失敏。

RTK失敏对细胞正常功效所必须，RTK连续激活将造成细胞生长失控。细胞生物专业知识讲座第100页二、细胞表面其它酶连受体

受体丝氨酸/苏氨酸激酶

受体酪氨酸磷酸酯酶

受体鸟苷酸环化酶

酪氨酸蛋白激酶联络受体细胞生物专业知识讲座第101页1、受体丝氨酸/苏氨酸激酶配体是转化生长因子-βs。（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。）家族组员。包含TGF-β1-5。依细胞类型不一样，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼形成、经过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中诱导信号等。细胞生物专业知识讲座第102页2、受体酪氨酸磷酯酶能够使特异胞内信号蛋白磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基寿命，使静止细胞含有较低磷酸酪氨酸残基水平。与酪氨酸激酶一起协同工作，如参加细胞周期调控。白细胞表面CD45属这类受体，对详细配体尚不了解。和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。细胞生物专业知识讲座第103页3、受体鸟苷酸环化酶分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）或BNP。当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，同时造成血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。细胞生物专业知识讲座第104页信号路径为：

配体→受体鸟苷酸环化酶→cGMP→依赖cGMP蛋白激酶G（PKG）→靶蛋白丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。细胞生物专业知识讲座第105页4、酪氨酸蛋白激酶联络受体

---细胞因子受体超家族包含各类细胞因子(cytokine)（如干扰素）受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不含有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号路径为JAK－STAT或RAS路径。细胞生物专业知识讲座第106页JAK（januskinase）属非受体酪氨酸激酶家族。JAK底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）。细胞生物专业知识讲座第107页JAK/STAT

Pathway

1.配体与受体(如细胞因子)结合导致受体二聚化；2.二聚化受体激活JAK；3.JAK将STAT磷酸化；4.STAT形成二聚体，暴露出入核信号；5.STAT进入核内，调整基因表示。细胞生物专业知识讲座第108页三、细胞表面整联蛋白介导

信号转导整合蛋白与粘着斑造成粘着斑装配信号通路有两条：

由细胞表面到细胞核信号通路

由细胞表面到细胞质核糖体信号通路细胞生物专业知识讲座第109页Signalpathwaythatleadtotheassemblyofthefibersofafoc