型糖尿病新机制专家讲座

目录中国2型糖尿病患者以β细胞功效衰竭为主1GLP-1RA经过多条通路保护β细胞2型糖尿病新机制专家讲座第1页β细胞功效衰竭在2型糖尿病发生发展中起主要作用SaishoY.WorldJDiabetes.Feb15;6(1):109-24.β细胞负荷肥胖，胰岛素抵抗(%)胰岛素分泌β细胞数量β细胞功效(DI)时间NGTIGTT2DMDI：处置指数型糖尿病新机制专家讲座第2页亚洲人2型糖尿病以β细胞功效衰竭为主YoungMinCho.

JDiabetesInvestig.Sep;6(5):495-507.

松田指数[μU/ml)*(mg/dl)]胰岛素生成指数(μU/mL)/(mmol/L)北欧人东亚人NGTIGTT2DMDI=110DI=50DI=20松田指数：胰岛素抵抗指标，松田指数越高，胰岛素抵抗越低25201510500246810型糖尿病新机制专家讲座第3页多条通路可促进炎症产生，造成β细胞凋亡MontaneJ,etal.Diabetes

MetabSyndrObes.

Feb3;7:25-34.

氧化应激β细胞人胰岛淀粉样多肽细胞内胆固醇糖毒性脂毒性炎症因子内质网应激ATF6PERKIRE1

NF-kB/JNKROS炎症IL-8、IL-6、MCP-1、TNF-α

β细胞凋亡型糖尿病新机制专家讲座第4页脂肪堆积是其中一个主要原因JMol

Med

(Berl)

Aug;81(8):455-70.

脂肪细胞营养摄入先天免疫本身免疫凋亡血糖TNFα,IL6，Leptin？？胰腺β细胞游离脂肪酸型糖尿病新机制专家讲座第5页脂肪组织释放FFA，促进β细胞凋亡AmJPhysiol

Endocrinol

Metab.Feb;300(2):E255-62.来自糖毒性潜在作用(额外机制)来自糖毒性潜在作用(协同机制)

游离脂肪酸(FFA)蛋白激酶C/神经酰胺氧化应激/内质网应激炎症(如IKKβ/JNK活性)受损β细胞胰岛素信号转导？β细胞凋亡

IKKβ/JNK：蛋白酶型糖尿病新机制专家讲座第6页人体脂肪主要分为内脏脂肪和皮下脂肪AnaValeriaB.Castro,etal.ArqBrasEndocrinolMetabol.August;58(6):600–609.WeiShen,etal.ObesRes.January;11(1):5–16.

筋膜层皮下脂肪被筋膜层分为：浅层皮下脂肪和深层皮下脂肪皮下脂肪心包脂肪肾上腺周围脂肪肾周脂肪腹膜后脂肪肠系膜脂肪皮下脂肪白色脂肪组织网膜脂肪型糖尿病新机制专家讲座第7页浅层皮下脂肪深层皮下脂肪内脏脂肪堆积次序最先堆积次要堆积次要堆积脂肪小叶分界分界清楚分界较清楚分界不清楚脂肪小叶血管血管少血管适中？血管丰富甘油三酯储存稳定性非常稳定较稳定？最不稳定致动脉粥样硬化性血脂异常轻度相关（高度）相关高度相关血糖异常轻度相关高度相关高度相关细胞因子分泌较少释放不良细胞因子未知释放大量不良细胞因子不一样部位脂肪特征各有不一样，内脏脂肪最为活跃SnidermanAD,etal.IntJEpidemiol.

Feb;36(1):220-5.型糖尿病新机制专家讲座第8页SnidermanAD,etal.IntJEpidemiol.

Feb;36(1):220-5.WhymightSouthAsiansbesosusceptibletocentralobesityanditsatherogenicconsequences?Theadiposetissueoverflowhypothesis亚洲男性BMI和腰围均小于欧洲男性，但其内脏脂肪含量显著高于欧洲男性亚洲女性BMI和腰围较欧洲女性略高，但其内脏脂肪含量远远多于欧洲女性亚洲新生儿外周脂肪(肱三头肌皮褶厚度)显著少于欧洲新生儿，但其内脏脂肪(肩胛下皮褶厚度)和欧洲新生儿无显著区分脂肪组织溢出假说：亚洲人皮下脂肪存放量小，所以更易堆积内脏脂肪型糖尿病新机制专家讲座第9页亚洲人易堆积内脏脂肪，促进β细胞凋亡炎性因子

游离脂肪酸

β细胞凋亡亚洲人轻易堆积内脏脂肪型糖尿病新机制专家讲座第10页GLP-1能够激活β细胞新生未经处理糖尿病大鼠7天龄大鼠胰岛素免疫组化用GLP-1治疗糖尿病大鼠TourrelC,etal.Diabetes.;51(5):1443-1452.型糖尿病新机制专家讲座第11页GLP-1能够降低β细胞凋亡，增加β细胞数量AdaptedfromFarillaL,etal.Endocrinology.;143(11):4397–408.00.51.01.52.02.5对照P<0.05GLP-1治疗β细胞增殖(%)0102030对照P<0.001GLP-1治疗β细胞凋亡(%)0481216对照GLP-1治疗P<0.01β细胞数量(mg)型糖尿病新机制专家讲座第12页饮食刺激对亚洲人GLP-1分泌无显著作用糖尿病人群混合饮食后，GLP-1分泌：亚洲人基本无显著改变，而高加索人有显著增加YabeD,etal.J

Diabetes

Investig.

;1(1-2):56-9.KirstenVollmer,etal.

Diabetes.;57:678–687.欧洲人GLP-1(pmol/l)时间(分)亚洲人

GLP-1(pM)时间(分)6040200030609012050403020100060120180240型糖尿病新机制专家讲座第13页亚洲患者β细胞损害可能原因：内脏脂肪堆积+GLP-1分泌降低β细胞凋亡亚洲人轻易堆积内脏脂肪炎性因子

游离脂肪酸

亚洲人饮食刺激GLP-1分泌较少促增殖作用

抗凋亡作用

型糖尿病新机制专家讲座第14页新线索：中国2型糖尿病患者以β细胞功效衰竭为主1新机制：GLP-1RA经过多条通路保护β细胞2目录型糖尿病新机制专家讲座第15页促进胰岛素原向胰岛素转化型糖尿病新机制专家讲座第16页利拉鲁肽经过上调PC表示改进Pax6m/+糖尿病小鼠胰岛素原剪切PC1/3和PC2在胰岛

细胞中负责将胰岛素原转化为胰岛素Pax6m/+可下调PC1/3和PC2基因表示WangL,etal.Endocrinology.Oct;155(10):3817–3828.*P<0.05(LiravsPBS)#P<0.05(Lira组治疗后vs治疗前)胰岛素PC1/3合并后PBSLiraPC1/3:相关蛋白PC1/3:相关mRNA胰岛素原：胰岛素PBSLiraPBSLira87KDa36KDaPC1/3GAPDH时间(天)#***利拉鲁肽可上调Pax6m/+糖尿病小鼠胰岛PC1/3表示，改进胰岛素原剪切PBS：生理盐水；Lira：利拉鲁肽GADPH：内参型糖尿病新机制专家讲座第17页不一样暴露时间下，100nM利拉鲁肽可增加PC1/3和PC2水平，显著改进胰岛素原剪切利拉鲁肽在不一样浓度或不一样暴露时间均可改进胰岛素原剪切小鼠β细胞体外培养不一样浓度利拉鲁肽孵育24h，均可增加PC1/3和PC2水平，显著改进胰岛素原剪切WangL,etal.Endocrinology.Oct;155(10):3817–3828.PC1/3相关蛋白***PC1/3GAPDH87KDaLira(nM)0101001000PC2相关蛋白***70KDaLira(nM)PC2GAPDH0101001000PC1/3相关蛋白PC1/3GAPDH时间(h)0361224****时间(h)胰岛素原：胰岛素****胰岛素原：胰岛素***Lira(nM)PC2GAPDHPC2相关蛋白时间(h)0361224***P<0.05(治疗组vs对照组)GADPH：内参2.52.01.51.00.50.02.52.01.51.00.50.02.01.51.00.50.02.01.51.00.50.00.200.150.100.050.0003612240

1010010000.200.150.100.050.00型糖尿病新机制专家讲座第18页双向调整β细胞和a细胞型糖尿病新机制专家讲座第19页利拉鲁肽可增加胰岛素产生，早期治疗组尤为显著ShaoY,etal.Peptides.Feb;52:134-42.早期组：8W龄db/db小鼠，FPG>10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG>20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W褐色为胰岛素染色野生型治疗组对照组晚期早期胰岛素平均光密度(*10-3)P<0.001P<0.0001P<0.0001晚期对照早期治疗野生型晚期治疗早期对照1008006004002000利拉鲁肽治疗糖尿病早、晚期小鼠均可显著增加胰岛素产生，且早期治疗胰岛素增加比晚期治疗更显著型糖尿病新机制专家讲座第20页利拉鲁肽可降低胰高糖素产生，早期治疗组尤为显著褐色为胰高糖素染色野生型治疗组对照组晚期早期ShaoY,etal.Peptides.Feb;52:134-42.早期组：8W龄db/db小鼠，FPG>10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG>20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W胰高糖素平均光密度(*10-3)P<0.001P<0.001P<0.005晚期对照早期治疗野生型晚期治疗早期对照8006004002000利拉鲁肽治疗糖尿病早、晚期小鼠均可显著降低胰高糖素产生，且早期治疗胰高糖素降低比晚期治疗更显著型糖尿病新机制专家讲座第21页降低β细胞凋亡型糖尿病新机制专家讲座第22页早期使用利拉鲁肽，降低β细胞促凋亡基因表示LuoX,etal.JDiabetes.Dec;5(4):421-428.