药物的杂质检查专业知识讲座

内容：1、药品杂质与限量2、杂质检验方法3、药品中普通杂质检验4、特殊杂质检验与判定方法药物的杂质检查专业知识讲座第1页要求：1、掌握：药品中杂质起源、杂质分类、杂质限量概念和计算，普通杂质和特殊杂质检验方法。2、熟悉：药品中杂质判定方法。3、了解：热分析法基本原理及其在杂质研究中应用。药物的杂质检查专业知识讲座第2页药品杂质是在药品生产和贮藏过程中引入，任何影响药品纯度物质。杂质检验意义：确保用药安全、有效，同时也为生产、流经过程质量确保和企业管理考评提供依据。药物的杂质检查专业知识讲座第3页第一节药品杂质与限量

一、药品杂质与纯度1、药品纯度即药品纯净程度。对药品纯度认识是在防治疾病实践中积累起来。药物的杂质检查专业知识讲座第4页2、药品纯度评价：应把药品性状、理化常数、杂质检验、含量测定等作为一个有联络整体来评价药品纯度。3、药品纯度与试剂纯度不一样，不能用化学试剂规格代替药品标准，更不能将化学试剂看成药品直接用于临床。药物的杂质检查专业知识讲座第5页二、杂质起源药品中存在杂质主要起源于药品生产过程和药品贮藏过程。药物的杂质检查专业知识讲座第6页（一）生产过程引入杂质1、未反应完全原料、反应中间体和副产物2、制剂过程中产生新杂质3、生产过程中用到试剂、溶剂4、无效、低效异构体或晶型原料合成（缩合、水解、酯化等）试剂、溶剂原料药制剂药物的杂质检查专业知识讲座第7页（二）贮藏过程引入杂质药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日光、空气影响下或因微生物作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等改变，产生相关杂质。药物的杂质检查专业知识讲座第8页三、药品杂质分类1、按起源分为普通杂质是指在自然界中分布较广泛，在各种药品生产和贮藏过程中轻易引入杂质。特殊杂质是指在特定药品生产和贮藏过程中引入杂质。药物的杂质检查专业知识讲座第9页2、按其毒性分为信号杂质本身普通无害，但其含量多少能够反应出药品纯度水平。如氯化物、硫酸盐等。有害杂质如重金属、砷盐、氟化物等，对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以确保用药安全。药物的杂质检查专业知识讲座第10页3、按其结构分为无机杂质有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。有机杂质如有机药品中引入原料、中间体、副产物、分解产物、异构体等。残留溶剂，苯、甲醇、丙酮等。药物的杂质检查专业知识讲座第11页有机杂质分为特定杂质和非特定杂质特定杂质是指在质量标准中分别要求明确程度，并单独进行控制杂质。包含结构已知杂质和结构未知杂质。非特定杂质是指在质量标准中未单独列出，而仅采取一个通用程度进行控制一系列杂质，其在药品中出现种类与概率并不固定。药物的杂质检查专业知识讲座第12页四、杂质限量1、杂质限量：药品中所含杂质最大允许量。2、表示方法：%或ppm。药物的杂质检查专业知识讲座第13页3、检验方法：（1）限量检验法

对照法灵敏度法比较法（2）定量测定法药物的杂质检查专业知识讲座第14页4、计算公式：杂质限量=(杂质最大允许量/供试品量)×100%=(标准溶液浓度×体积/供试品量)×100%L=(C×V/S)×100%药物的杂质检查专业知识讲座第15页对乙酰氨基酚中氯化物检验：取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25ml，依法检验氯化物（ChP），所发生浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10μgCl）制成对照液比较，不得更浓。问氯化物限量是多少？药物的杂质检查专业知识讲座第16页葡萄糖中重金属检验：取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，依法检验重金属（中国药典），含重金属不得超出百万分之五，问应取标准铅溶液多少毫升（每1ml相当于10μgPb）？药物的杂质检查专业知识讲座第17页磷酸可待因中吗啡检验：取本品0.10g，加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液（9→100）使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成对照液比较，不得更深，问限量为多少？药物的杂质检查专业知识讲座第18页中国药典要求检验砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μgAs）制备标准砷斑，今依法检验溴化钠中砷盐，要求含砷量不得超出0.0004%，问应取供试品多少克？药物的杂质检查专业知识讲座第19页取溴化钠0.5g，检验砷盐，与标准砷溶液2.0ml制备标准砷斑比较，不得超出要求限量（0.0004%）。标准砷溶液浓度是多少（μg/ml）？药物的杂质检查专业知识讲座第20页乙醇中甲醇检验：取样品2mL，用水稀释至50mL，分取1mL加磷酸溶液（1→10）0.2mL与5％高锰酸钾溶液0.25mL，在30－35℃保温15min，滴加10％焦亚硫酸钠溶液至无色，缓缓加入在冰浴中冷却硫酸溶液（3→4）5mL，再加新制1％变色酸溶液0.1mL，置水浴中加热20min，如显色与标准甲醇溶液（精密称取甲醇20mg，加水使成200mL）2.0mL用同一方法制成对照液比较，不得更深。计算乙醇中甲醇限量（g/mL）？药物的杂质检查专业知识讲座第21页第二节杂质检验方法

药品中杂质检验主要是依据药品与杂质在物理性质、化学性质上差异进行。药物的杂质检查专业知识讲座第22页一、杂质研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中项目名称1、以杂质化学名称作为项目名称—被检验杂质是已知化合物（特定杂质）2、以某类杂质总称作为项目名称—杂质不明确为单一物质而为某一类物质时3、以检测方法作为项目名称—被检验杂质结构未知，类别未知时药物的杂质检查专业知识讲座第23页（二）杂质检验项目确实定1、依据药品起始原料、生产工艺、药品稳定性情况确定2、降解产物和毒性杂质为必控项目3、原料中已控制杂质，制剂中不再控制4、手性药品药物的杂质检查专业知识讲座第24页（三）杂质程度确实定1、依据原料药每日剂量来制订质控程度2、有机杂质程度要求应包含：每一个已知杂质、未知杂质、总杂质3、杂质程度制订考虑原因药物的杂质检查专业知识讲座第25页（四）杂质检验方法选择与验证1、检测方法：

化学法光谱法色谱法2、要求：专属、灵敏、检测限药物的杂质检查专业知识讲座第26页二、杂质惯用检验方法

化学色谱光谱物理药物的杂质检查专业知识讲座第27页（一）化学方法杂质与药品化学性质相差较大时杂质+试剂→颜色、沉淀、气体→杂质限量药物的杂质检查专业知识讲座第28页1、显色反应检验法：目视比色法2、沉淀反应检验法：比浊法3、生成气体检验法：—砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物4、滴定法药物的杂质检查专业知识讲座第29页（二）色谱方法检验：有机杂质相关物质：残留原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。药物的杂质检查专业知识讲座第30页1、薄层色谱法（TLC）（1）杂质对照法：

已知杂质并能制备杂质对照品．．供试品对照品．．．药物的杂质检查专业知识讲座第31页（2）供试品溶液本身稀释对照法：

杂质结构不能确定，或无杂质对照品高浓度：供试品溶液低浓度：对照品溶液．．高浓度低浓度．．．．药物的杂质检查专业知识讲座第32页（3）杂质对照法与供试品溶液本身稀释对照法并用：药品中存在各种杂质（4）对照药品法：无适合杂质对照品—可用与供试品相同药品作为对照品药物的杂质检查专业知识讲座第33页系统适用性试验（ChP）：1、检测灵敏度：对照溶液稀释若干倍后，应显示清楚斑点。2、比移值：供试品溶液与对照品溶液主斑点或杂质斑点一致。3、分离效能：各相邻有效分离。药物的杂质检查专业知识讲座第34页2、高效液相色谱法（HPLC）（1）外标法（杂质对照品法）：

有杂质对照品且进样量能够准确控制供试液：A杂对照液：A对药物的杂质检查专业知识讲座第35页（2）加校正因子主成份本身对照法：建立方法时，需要杂质对照品杂质检验时，不需杂质对照品①杂质对照品＋药品对照品f②供试液对照液：供试液稀释成与L相当溶液C杂药物的杂质检查专业知识讲座第36页（3）不加校正因子主成份本身对照法：

无杂质对照品对照液：供试品稀释液，进样测得A主供试液：进样测得杂质∑Ai∑Ai＜A主，合格药物的杂质检查专业知识讲座第37页（4）峰面积归一化法：

粗略考查供试品中杂质各杂质峰面积总和占总峰面积百分率，不得超出限量。

L%=∑Ai/(∑Ai+A主）×100%药物的杂质检查专业知识讲座第38页3、气相色谱法：挥发性杂质、残留溶剂检验方法与HPLC法相同4、毛细管电泳法：用于酶类药品中酶类杂质检验药物的杂质检查专业知识讲座第39页（三）光谱分析法1、紫外分光光度法在药品无吸收而杂质有吸收波长测定吸收度，要求测得吸收度不得超出某一限值。药物的杂质检查专业知识讲座第40页2、红外分光光度法：检验药品中无效或低效晶型如：甲苯咪唑中A晶型检验

A晶型

C晶型在640cm-1有强吸收吸收很弱在662cm-1吸收很弱有强吸收

662cm-1640cm-1662cm-1640cm-1

对照品（10%A晶型）

D2D1

供试品

D2’D1’

＜10%R=D1/D2

＞R’=D1’/D2’药物的杂质检查专业知识讲座第41页3、原子吸收分光光度法测定金属杂质限量检验时：对照品液=供试品+限量-----a

供试品液=------------------bb＜(a-b)，符合要求；b＞(a-b)，不合格。维生素C中铁、铜离子检验碳酸锂中钾盐检验药物的杂质检查专业知识讲座第42页（四）其它方法1、热分析法在程序控制温度下，测量物质物理化学性质与温度关系一类技术。药物的杂质检查专业知识讲座第43页2、酸碱度检验法：

——药品中碱性或酸性杂质（1）酸碱滴定法：在一定指示液下，用酸或碱滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液毫升数作为程度指标。（2）指示液法：将一定量指示液变色pH范围作为供试液中酸碱性杂质程度指标。（3）pH测定法：测定溶液pH值。药物的杂质检查专业知识讲座第44页3、物理性状检验法（1）臭味及挥发性差异（2）颜色差异（3）溶解行为差异（4）旋光性质差异药物的杂质检查专业知识讲座第45页ChP（）附录：氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、重金属、砷盐、铵盐检验法、干燥失重、水分测定法、炽灼残渣、易炭化物检验法、残留溶剂测定法、热分析法、制药用水中总有机碳测定法。溶液颜色、澄清度检验法、不溶性微粒、结晶性检验法、粒度和粒度分布测定法、X射线粉末衍射法、渗透压摩尔浓度测定法、可见异物检验法。第三节药品中普通杂质检验

药物的杂质检查专业知识讲座第46页一、氯化物检验法1、原理：氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成氯化银浑浊程度比较。

药物的杂质检查专业知识讲座第47页2、方法：50ml纳氏比色管—要求量供试品+稀硝酸10ml+水→40ml—要求量标准氯化钠溶液+稀硝酸10ml+水→40ml分别加入硝酸银试液1.0ml+水→50ml在暗处放置5分钟黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。药物的杂质检查专业知识讲座第48页3、注意事项：（1）供试品带颜色供试品+AgNO3放置10min过滤澄清溶液+标准NaCl+水对照溶液供试品+AgNO3供试品溶液暗处放置5min后比较药物的杂质检查专业知识讲座第49页（2）供试品不澄清：过滤。（3）不溶于水有机药品：

——加水振摇，过滤，取滤液检验；——加稀乙醇或丙酮溶解后再检验；

——超声，加热等使Cl-溶解，取滤液或上清夜进行检验。（4）有机氯杂质：有机破坏。药物的杂质检查专业知识讲座第50页二、硫酸盐检验法1、原理：药品中存在微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成浑浊比较。药物的杂质检查专业知识讲座第51页2、方法：50ml纳氏比色管—要求量供试品+水→40ml+稀盐酸2ml—要求量标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸2ml分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml放置10分钟黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。药物的杂质检查专业知识讲座第52页3、注意事项：（1）供试品带颜色：内消色法。（2）药品水中不易溶解，加入适量有机溶剂溶解后再依法检验。（3）供试品如需过滤，应先用加盐酸使成酸性水洗净滤纸中硫酸盐，再滤过。药物的杂质检查专业知识讲座第53页三、铁盐检验法（一）硫氰酸盐法（ChP、USP）1、原理：铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子，再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈颜色进行比较。药物的杂质检查专业知识讲座第54页2、方法：50ml纳氏比色管要求量供试品+水→25ml+稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg+水→35ml+30%硫氰酸铵溶液3ml+水→50ml如显色，马上与对照溶液（要求量标准铁溶液，同法处理）比较。药物的杂质检查专业知识讲座第55页加入过硫酸铵：◎作为氧化剂可氧化供试品中Fe2+成Fe3+◎预防光线使硫氰酸铁还原或分解褪色药物的杂质检查专业知识讲座第56页3、注意事项：（1）一些药品在检验过程中需加硝酸处理。（2）加入过量硫氰酸铵

。（3）供试液管与对照液管色调不一致不便比较时，可于分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取，分取醇层比色。药物的杂质检查专业知识讲座第57页（二）巯基醋酸法（BP）原理：巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性溶液中深入与Fe2+作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生颜色进行比较。药物的杂质检查专业知识讲座第58页红色药物的杂质检查专业知识讲座第59页四、重金属检验法重金属：指在试验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。检验时以铅为代表。中国药典检验有三种方法。药物的杂质检查专业知识讲座第60页第一法：硫代乙酰胺法适合用于溶于水、稀酸和乙醇药品。1、原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5醋酸盐缓冲液）条件下水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色硫化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。

药物的杂质检查专业知识讲座第61页2、方法：25ml纳氏比色管—甲管：标准铅溶液一定量，醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或溶剂→25ml—乙管：要求方法制成供试品溶液25ml甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml放置2分钟同置白纸上，自上向下透视。药物的杂质检查专业知识讲座第62页3、注意事项：（1）供试品有色：加稀焦糖内消色法供试品溶液+硫代乙酰胺滤膜过滤澄清溶液+标准Pb对照溶液+硫代乙酰胺供试溶液比较药物的杂质检查专业知识讲座第63页（2）供试品中若有微量高铁盐存在，在弱酸性溶液中将氧化硫化氢析出硫，产生浑浊，影响比色。供试品溶液中加抗坏血酸0.5-1.0g，并在对照溶液中加入相同量抗坏血酸，再照上述方法检验。(ChP)药物的杂质检查专业知识讲座第64页第二法：炽灼后硫代乙酰胺法适合用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸或乙醇有机药品。

1、原理：将供试品炽灼破坏后，加硝酸处理，使有机物分解、破坏完全后，再按第一法进行检验。药物的杂质检查专业知识讲座第65页2、方法：取炽灼残渣项下遗留残渣（H2SO4处理）加HNO3，加热，蒸干，炽灼灰化加HCl溶解，加热蒸干（除残留HCl）残渣加水溶解，调pH，转移至比色管中按第一法检验药物的杂质检查专业知识讲座第66页3、注意事项：（1）炽灼温度：500-600℃。（2）炽灼残渣加硝酸处理后，必须蒸干、除尽氧化氮。（3）做空白对照。（4）含钠盐或氟有机药品改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。药物的杂质检查专业知识讲座第67页第三法：硫化钠法适合用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸药品。Pb2++S2-→PbS↓1、原理：在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使Pb2+生成PbS微粒混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。药物的杂质检查专业知识讲座第68页2、方法：取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量标准铅溶液一样处理后颜色比较，不得更深。3、注意：硫化钠试液对玻璃有腐蚀性，临用新制。药物的杂质检查专业知识讲座第69页五、砷盐检验法

—引入：生产过程中无机试剂古蔡法二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）次磷酸法药物的杂质检查专业知识讲座第70页（一）古蔡（Gutzeit）氏法1、原理：金属锌与酸作用产生新生态氢，与药品中微量砷盐反应生成具挥发性砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色砷斑，与一定量标准砷溶液所生成砷斑比较，判断供试品中坤盐是否符合限量。药物的杂质检查专业知识讲座第71页药物的杂质检查专业知识讲座第72页2、装置：180mm80mmEDC醋酸铅棉花BAA、100ml标准磨口锥形瓶B、中空标准磨口塞C、导气管D、具孔有机玻璃旋塞E、中央含有圆孔（孔径6.0mm）有机玻璃旋塞盖溴化汞试纸药物的杂质检查专业知识讲座第73页3、方法：导气管中装入醋酸铅棉花旋塞顶端放溴化汞试纸标准砷斑制备样品砷斑制备药物的杂质检查专业知识讲座第74页4、反应条件：（1）标准砷溶液：1μg/ml。（2）标准砷斑：2ml标准砷溶液。（3）醋酸铅棉花：吸收硫化氢。

H2S↑+Pb(Ac)2→PbS↓

（4）碘化钾及氯化亚锡作用。药物的杂质检查专业知识讲座第75页

AsO43-+2I-+2H+→AsO33-+I2+H2OAsO43-+Sn2++2H+

→AsO33-+Sn4++H2O

②I2+Sn2+

→2I-+Sn4+

4I-+Zn2+→[ZnI4]2-AsO43-AsO33-AsH3慢快

KISnCl2①将五价砷还原为三价砷，加紧反应速度＋5＋3③抑制锑化氢生成促进AsH3生成④形成锌锡齐，去极化，使氢气均匀连续产生碘化钾及氯化亚锡作用药物的杂质检查专业知识讲座第76页5、注意事项：（1）供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等还原剂，先加硝酸处理。（2）供试品为铁盐，先加酸性氯化亚锡。（3）环状结构有机药品，需经有机破坏。（5）含锑药品，改用白田道夫法。药物的杂质检查专业知识讲座第77页（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法1、原理：—金属锌与酸作用，产生新生态氢，与微量砷盐反应，生成含有挥发性砷化氢；—砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲酸银，使其还原产生红色胶态银；—用目视比色法或在510nm波优点测定吸收度；—与一定量标准砷溶液用同法处理后得到有色溶液进行比较。药物的杂质检查专业知识讲座第78页药物的杂质检查专业知识讲座第79页2、装置：

18080CBAD105.0ml刻线醋酸铅棉花A、100ml标准磨口锥形瓶B、中空标准磨口塞C、导气管D、平底玻璃管药物的杂质检查专业知识讲座第80页3、方法：导气管中装入醋酸铅棉花D管中加入Ag-DDC试液5ml标准砷对照液制备样品砷溶液制备白色背景上，从D管上方向下观察比较，或在510nm波优点测定吸光度药物的杂质检查专业知识讲座第81页4、注意事项：（1）As浓度：1μg/40ml-10μg/40ml范围内（2）有机碱吸收反应中产生HDDC：USP用吡啶ChP用三乙胺-氯仿（1.8:98.2）（3）试验条件下，500μg锑不干扰测定药物的杂质检查专业知识讲座第82页（三）白田道夫法原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色胶态砷，与一定量标准砷溶液用同法处理后颜色比较，可控制供试品中砷量。药物的杂质检查专业知识讲座第83页（四）次磷酸法原理：盐酸酸性溶液中，次磷酸还原砷盐为棕色游离砷，与一定量标准砷溶液用同法处理后所显颜色比较，控制供试品中砷。

NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2As↓药物的杂质检查专业知识讲座第84页恒重(ChP)：除另有要求处，系指供试品连续两次干燥或炽灼后称重差异在0.3mg以下重量；干燥至恒重第二次及以后各次称重均应在要求条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重第二次称重应在继续炽灼30min后进行。药物的杂质检查专业知识讲座第85页六、干燥失重测定法干燥失重：指药品在要求条件下，经干燥后所减失量，以百分率表示。检验：水分及挥发性物质。方法：常压恒温干燥法减压干燥法与恒温减压干燥法干燥剂干燥法药物的杂质检查专业知识讲座第86页（一）常压恒温干燥法适用：受热较稳定药品。1、方法：供试品恒重称量瓶105℃干燥干燥失重％＝干燥失重供试品×100％药物的杂质检查专业知识讲座第87页2、注意事项：（1）供试品平铺于扁形称量瓶中，厚度不超出5mm。大颗粒结晶药品，应先研细至粒度约2mm。（2）含较多结晶水药品，在105℃不易除去，可提升干燥温度。（3）含有较大量水分，熔点又较低药品，采取先于40-50℃加热，使结晶水缓缓释去，然后逐步升高温度，在105℃干燥至恒重。药物的杂质检查专业知识讲座第88页（4）易吸湿、或受热发生相变而达不到恒重药品，采取一定温度下、干燥一定时间所减失重量代表干燥失重。（5）供试品为膏状物，应先取一含洗净粗砂粒及一小玻棒称量瓶于要求条件下干燥至恒重，然后称入一定量供试品，用玻棒搅匀、干燥，干燥过程中搅拌数次，促使水分挥发，直至恒重。药物的杂质检查专业知识讲座第89页（二）减压干燥法与恒温减压干燥法适用：熔点低或受热分解药品。相对于常压，减压条件下干燥温度降低、干燥时间缩短。方法：减压干燥器或恒温减压干燥箱压力控制在2.67kPa(20mmHg)以下干燥剂无水氯化钙、硅胶、五氧化二磷。恒温减压干燥器中惯用五氧化二磷。药物的杂质检查专业知识讲座第90页（三）干燥剂干燥法适用：受热分解或易升华供试品。方法：将供试品置干燥器中，利用干燥器内干燥剂吸收水分，干燥至恒重。惯用干燥剂：

硅胶、硫酸、五氧化二磷药物的杂质检查专业知识讲座第91页七、水分测定法1、费休氏法原理：药物的杂质检查专业知识讲座第92页费休氏液：I2、SO2、无水甲醇、无水吡啶—无水吡啶：定量吸收反应产物HI、SO3，形成氢碘酸吡啶和硫酸酐吡啶。—无水甲醇：与硫酸酐吡啶形成稳定甲基硫酸氢吡啶。终点：费休氏液淡黄→红棕色永停法药物的杂质检查专业知识讲座第93页2、甲苯法本法适合用于含挥发性成份药品。原理：试样中水与甲苯形成共沸二元混合物一起被蒸馏出来依据蒸出水体积计算水含量。药物的杂质检查专业知识讲座第94页八、炽灼残渣检验法炽灼残渣（residueonignition）：

有机药品经炭化或挥发性无机药品加热分解后，高温炽灼，所产生非挥发性无机杂质硫酸盐。控制药品中非挥发性无机杂质。药物的杂质检查专业知识讲座第95页1、方法：供试品炭化湿润除尽H2SO4蒸气灰化恒重缓缓炽灼H2SO40.5-1ml低温700－800℃炽灼炽灼残渣％＝残渣供试品×100％药物的杂质检查专业知识讲座第96页2、注意事项：（1）供试品取用量：依据炽灼残渣限量和称量误差决定。普通应使炽灼残渣量为1-2mg，残渣限量普通为0.1-0.2%。（2）炽灼前，须蒸发除尽硫酸。（3）如需将残渣留作重金属检验，则炽灼温度必须控制在500-600℃。药物的杂质检查专业知识讲座第97页九、易炭化物检验法易炭化物检验法是检验药品中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色微量有机杂质。这类杂质多数结构未知，常采取加硫酸呈色后与对照液比较方法进行检验。药物的杂质检查专业知识讲座第98页1、方法：比色管对照溶液5ml。硫酸5ml，分次缓缓加入要求量供试品，振摇使溶解。静置15分钟后。白色背景前，平视观察。药物的杂质检查专业知识讲座第99页2、对照液：（1）标准比色液；（2）由比色用K2Cr2O7液、CoCl2液和CuSO4液按要求方法配制；（3）KMnO4液。药物的杂质检查专业知识讲座第100页3、注意事项（1）供试品为固体，应先研成细粉。（2）如需加热，应放冷后再移至比色管。药物的杂质检查专业知识讲座第101页十、有机溶剂残留量测定法药品中残留溶剂系指在原料药或辅料生产中，以及在制剂制备过程中使用，但在工艺过程中未能完全去除有机溶剂。药物的杂质检查专业知识讲座第102页分三类：一类：防止使用，苯、四氯化碳等二类：限制使用，乙腈、氯仿、甲醇等三类：推荐使用，乙酸、乙醇、乙醚等中国药典检验方法：气相色谱法。药物的杂质检查专业知识讲座第103页1、色谱柱：毛细管柱、填充柱。2、系统适用性试验：（1）理论板数：填充柱>1000，毛细管柱>5000（2）分离度：R≥1.5（3）标准偏差：内标法RSD≤5%，外标法≤10%药物的杂质检查专业知识讲座第104页3、供试品溶液制备：水、有机溶剂依据程度要求配制适当浓度4、对照品溶液制备

依据残留溶剂程度或实际残留量确定浓度药物的杂质检查专业知识讲座第105页5、测定法：第一法毛细管柱顶空进样等温法

有机溶剂数量少，极性差异小。第二法毛细管柱顶空进样系统程序升温法

有机溶剂数量多，极性差异大。第三法溶液直接进样法药物的杂质检查专业知识讲座第106页顶空进样法：也称液上气