原发中枢神经系统淋巴瘤诊治现状

关于原发中枢神经系统淋巴瘤诊治现状PCNSL的定义原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是指患者诊断时肿瘤局限于大脑、小脑、脑干、眼、软脑膜和脊髓等中枢神经系统部位；1929年由Bailely医师首先报道（ArchSurg1929,18:1359-1402），当时称为“颅内软脑膜起源的肉瘤性肿瘤”；2008年WHO中枢神经系统原发性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCLofCNS）。第2页,共37页，2024年2月25日，星期天PCNSL的发病情况占NHL的2-3%，占CNS恶性肿瘤的约3%B-细胞淋巴瘤占98%，T细胞淋巴瘤小于2%免疫缺陷病人PCNSL：HIV感染、器官移植患者、Wiskott-Aldrich综合征、RF、SS、SLE等第3页,共37页，2024年2月25日，星期天临床表现神经损害症状70%颅内高压50-60%神经精神症状43%癫痫发作14%眼部症状4%CT表现为单个或多个高密度结节或肿块，边界清楚，可强化MRI表现为T1和T2时间延长，T1加权相为低信号，与水肿带相似，T2加权相为高信号血管周围间隙Virchow-Robin腔内出现强化较具有特异性症状影像学改变第4页,共37页，2024年2月25日，星期天影像学检查对PCNSL的诊断有重要鉴别意义PTlWI上，病灶呈等或稍低信号；T2WI呈等或稍高信号，但相对于正常脑灰质呈等或低信号影；

MRI增强扫描，病灶多明显均匀强化，强化的程度与血脑屏障的破坏程度有关；

磁共振弥散加权成像(diffusionweightedimaging，DWI)由于肿瘤组织内水分子扩散受限，DWI呈高信号，ADC值减低。PCNSL的ADC值一般为0.7-0.9mm／s，低于弥漫性星形细胞瘤、脑膜瘤和高级别的胶质瘤。第5页,共37页，2024年2月25日，星期天图1CT平扫，图2、3MRI平扫，图4MRI增强扫描第6页,共37页，2024年2月25日，星期天右额叶淋巴瘤MRI。A．T1WI示肿瘤呈均匀低信号，边界清楚，周围有水肿；B．T2WI示肿瘤呈等及稍高信号，边界清楚，内有一小条状高信号；C．FLAIR示肿瘤呈等及稍高信号；D．MRI增强后出现典型的“尖角征”，第7页,共37页，2024年2月25日，星期天常伴周围组织水肿第8页,共37页，2024年2月25日，星期天临床病理学特征累积部位：幕上肿瘤占60-70%，额叶、颞叶、顶叶、枕叶CSF：可出现蛋白升高，少数见细胞异常免疫表型：GCB及混合型多见，BCL-6易见表达细胞遗传学：6q-常见，约占48%，明显高于非PCNSL淋巴瘤第9页,共37页，2024年2月25日，星期天病理显示淋巴样细胞弥漫增生，伴血管周围生长，C-MYC基因常阳性Blood1013,122:2318第10页,共37页，2024年2月25日，星期天PCNSL的分子发病机制CDKN2A的过度甲基化45%6q缺失相关的基因PRDM1抑癌基因，与B细胞分化有关PTPRK细胞粘附分子A20(TNFAIP3)NFκBsignaling的负向调控CARD11和MyD88的过度激活小分子RNA的调控miRNA17-92

第11页,共37页，2024年2月25日，星期天诊断开颅手术立体定向活检术Fine提出的

诊断步骤第12页,共37页，2024年2月25日，星期天治疗手术治疗单纯手术治疗即使显微镜下行根治性手术，也不能延长患者的生存时间；手术的意义主要在于获取活检标本ChinJNervMentDisVol．38，No．1January2012第13页,共37页，2024年2月25日，星期天放射治疗PCNSL对放疗高度敏感，全颅脑及全脊髓放疗ORR80%，CR率可达50%；但缓解期短，一般10—14月，WBR一般采用40Gy，肿瘤局部剂量45Gy；超过50Gy，不能提高缓解率及生存时间反而导致（1）脑坏死及（2）脑白质病；全脊髓放疗的价值？一般仅适合CSF有异常细胞者眼淋巴瘤：即使单眼也应照射双眼+2/3WBR（35-45Gy）第14页,共37页，2024年2月25日，星期天PCNSL预后较差，接受单独放射治疗后中

位生存期只有9个月左右CANCEROctober15,2007/Volume110/Number8第15页,共37页，2024年2月25日，星期天PCNSL的疗效评价标准完全缓解：治疗后病灶较治疗前完全消失，如为曾活检部位和(或)曾经有出血、感染的部位或治疗前病灶直径>5cm的部位，治疗后病灶直径<5mm，且病灶周围水肿完全消失；部分缓解：病灶较治疗前缩小50％以上，但未达到完全缓解；稳定：病灶体积缩小<50％或病灶增大<25％，或介于部分缓解和疾病进展之间；进展：病灶较治疗前体积增大>25％，或出现新病灶。JClinOncol，2005，23(1)：5034—5043．第16页,共37页，2024年2月25日，星期天化学治疗1993年Fine等通过回顾性研究证明了单用化疗治疗比单用放射治疗提高了病人的中位生存时间（16-29个月）；药物：HD-MTX、HD-Ara-C、亚硝脲类、甲基苄肼、塞替哌、拓扑替康、替莫唑胺等MTX3000-8000mg/m2,静脉输注4-6小时成为金标准治疗鞘内注射MTX适应症？治疗模式：化疗+放疗模式

而放疗+化疗则可能会降低疗效第17页,共37页，2024年2月25日，星期天上海华山医院2009年PCNSL71例疗效评估54例

放弃治疗10例中位生存期1月

单纯化疗或放疗15例中位生存期17月

化疗+放疗29例中位生存期22月

（P>0.05）第18页,共37页，2024年2月25日，星期天中山大学附属肿瘤医院40例患者中位生存时间为26个月；2年生存率65.2％；HD—MTX联合全脑放疗组患者完全缓解率73.3％．中位生存时间38.5个月，2年生存率80．6％中国神经肿瘤杂志2011，9(1)：21—2第19页,共37页，2024年2月25日，星期天北京天坛医院2014为靶向治疗组采用大剂量甲氨喋呤(3000mg/L)联合利妥昔单抗(375medm~)传统治疗组(28例)采用WBR+大剂量MTX(3000mg/m2)治疗2～6个周期结果：

靶向治疗组CR5例，PR2例；中位PFS28个月传统治疗组CR12例，PR11例，中位PFS11个中华神经医学杂志2014年1月第13卷第1期第20页,共37页，2024年2月25日，星期天国际多中心随机对照试验LancetOncol2010;11:1036–47primaryCNSlymphoma75centresMay,2000,andMay,2009551patients(medianage63years55–69)第21页,共37页，2024年2月25日，星期天用药方案：化疗加放疗组HDmethotrexate(4g/m2over4h)onday1ofsix14-daycycles;HDmethotrexateplusifosfamide(1・5g/m2)ondays3–5ofsix14-daycycles.WBR总剂量45Gy,共30次，每次1・5Gy第22页,共37页，2024年2月25日，星期天单纯化疗组达CR者，观察，无WBR未达CR者4疗程大剂量阿糖胞苷(twodosesof3g/m2dailyas3hintravenousinfusions)ondays1–2ofa21-daycycle第23页,共37页，2024年2月25日，星期天第24页,共37页，2024年2月25日，星期天第25页,共37页，2024年2月25日，星期天第26页,共37页，2024年2月25日，星期天大剂量阿糖胞苷在PCNSL治疗中

的应用Lancet2009;374:1512–2024centresinsixcountries.79patients4疗程methotrexate3·5g/m2onday1(n=40)或methotrexate3·5g/m2onday1pluscytarabine2g/m2twiceadayondays2–3(n=39).第27页,共37页，2024年2月25日，星期天结果第28页,共37页，2024年2月25日，星期天预后的影响因素IntJHematol(2014)99:450–456第29页,共37页，2024年2月25日，星期天PCNSL的治疗展望AnnalsofOncology25:316–322,2014第30页,共37页，2024年2月25日，星期天关于大剂量MTX治疗的体会常规HD-MTX24小时给药

骨髓抑制

粘膜毒性

肝功损害

。。。

药物代谢类型

四氢叶酸解救时间方法短程HD-MTX？第31页,共37页，2024年2月25日，星期天第1组6例使用药剂量为200MG/KG，静脉滴注6小时；

第2组6例使用大剂量MTX400MG/KG，

持续静脉滴注6小时中国药物与临床2005,5（3）：226-229第32页,共37页，2024年2月25日，星期天药物MTX代谢的影响因素年龄？肾脏功能？第三空间：胸、腹水、伤口积液！药物感染：PPI奥美拉唑等

非甾体类药物布洛芬、双氯芬酸等

万古霉素

伊马替尼第33页,共37页，2024年2月25日，星期天短程大剂量MTX的药动学曲线1100710690第34页,共37