恶性肿瘤伴贫血与放射治疗

关于恶性肿瘤伴贫血与放射治疗ExperienceofSt.Luke’s-RooseveltHospital,TheOncologist,2000对我科380例鼻咽癌的统计，以Hb=13g/dl作为阈值，82例（21%）鼻咽癌放疗前伴贫血，放疗后该比例升高至35%。恶性肿瘤伴贫血的发生率第2页,共46页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤合并贫血的原因肿瘤本身的因素：（1）慢性失血如：宫颈癌等；（2）肿瘤骨髓转移破坏造血功能；（3）晚期肿瘤患者消化功能下降；（4）肿瘤引起脾功能亢进等。以肿瘤治疗有关的因素：如（1）放射治疗的骨髓急﹑慢性损伤；（2）化疗药物的肾﹑骨髓毒性等。与肿瘤无关的慢性其它状态：血红蛋白本身病变；消化不良等。细胞因子对红细胞前体细胞的破坏；红细胞寿命缩短等内源性EPO相对不足第3页,共46页，2024年2月25日，星期天对红细胞前体的破坏研究表明，肿瘤患者红细胞前体细胞数下降;同时，前体细胞对EPO的反应能力下降。NEnglJMed,1990;322恶性肿瘤合并贫血的原因第4页,共46页，2024年2月25日，星期天

84例上皮性恶性肿瘤，13例伴贫血伴贫血的恶性肿瘤患者EPO升高，但幅度小于相同程度的缺铁性贫血非贫血的恶性肿瘤EPO低于健康对照

EurJCancer，1994；30(A)内源性EPO相对不足恶性肿瘤合并贫血的原因第5页,共46页，2024年2月25日，星期天10例头颈部恶性肿瘤化疗前5例内源性EPO下降与患者红细胞压积和贫血程度有关，但与肿瘤分期﹑年龄等无关。Cancer,1991;68.内源性EPO相对不足第6页,共46页，2024年2月25日，星期天肿瘤贫血的病理生理涉及肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用，导致巨噬细胞激活和一系列细胞因子表达增加，增加的细胞因子如：Interferon-γ,interleukin-1,TNF等抑制红细胞前体细胞的分化，EPO生成下降，影响对铁的利用等。另外，肿瘤细胞产生的“肿瘤诱导物质”使红细胞寿命缩短，引起肿瘤性贫血。恶性肿瘤合并贫血的原因第7页,共46页，2024年2月25日，星期天

贫血对肿瘤放射治疗的影响宫颈癌作者病例数Hb阈值对疗效的影响Kapp等181≤11无病生存率/总生存率/远处转移率Takeshi等265连续变量局控率/远处转移率/无病生存率Pedersen等424连续变量局控率/远处转移率/总生存率Hong等411<10肿瘤特异生存率Kagei等217<10.8肿瘤特异生存率Dunst等87连续变量局控率/生存率第8页,共46页，2024年2月25日，星期天头颈部肿瘤贫血对肿瘤放射治疗的影响作者肿瘤部位病例数Hb阈值对疗效的影响Daly等头颈部238<13.9(男)；<12(女)局控率/生存率Lee等头颈部451<14.5(男)；<13(女)局控率/生存率Dubray等头颈部217<135；<12局控率/生存率Fein等喉癌109连续变量局控率/生存率贺培娃等鼻咽癌304连续变量局控率/生存率Glaser等头颈部191<14.5局控率/生存率第9页,共46页，2024年2月25日，星期天其它肿瘤：贫血对肿瘤放射治疗的影响非小细胞肺癌﹑食管癌﹑胰腺癌﹑前列腺癌﹑乳腺癌等第10页,共46页，2024年2月25日，星期天贫血的程度与出现的时间对影响肿瘤放疗疗效的贫血程度无统一的标准，甚至Hb≤14.5g/dl有可能影响疗效多数报道以治疗前血红蛋白为标准，但：Dunst等对比宫颈癌放疗前和放疗中（放疗19.8Gy）Hb浓度与预后的关系，虽然放疗前Hb浓度与局控率有关，但放疗19.8Gy时的Hb浓度是最重要的局控率和总生存率预后因素。Girinski等认为，放疗过程中Hb浓度即使仅有1次降至10g/dl以下，也将明显增加肿瘤局部复发的危险。Tarnawski等则认为，放疗结束时的Hb浓度至少与放疗总时间一样是局控率最重要的预后因素。第11页,共46页，2024年2月25日，星期天贫血影响肿瘤放疗疗效的原因乏氧宫颈癌组织氧分压(pO2)Hb≥13g/dlHb<13g/dl28.1mmHg12.4mmHgIntJRadiatOncolBiolPhys1999;45(suppl1)第12页,共46页，2024年2月25日，星期天贫血患者对VEGF等细胞因子的影响，促进肿瘤转移。

Hb≥12g/dlHb=11.0～11.9g/dlHb<11g/dl,VEGF(pg/ml)33.1+/-17.556.1+/-26.467+/-47.5ng/mlHematolJ,2002;3

贫血影响肿瘤放疗疗效的原因第13页,共46页，2024年2月25日，星期天临床思路(1)放射物理方法或放射技术改进：3DCRT;IMRT;HighLET等(2)治疗方法的改进：分割方法；联合治疗等(3)乏氧细胞增敏剂(4)改善肿瘤内氧含量：利用血管活性物质（如：nicotinamide,hydralazine）改善肿瘤血液灌注；增加血红蛋白释放氧的能力；高压氧(hyperbaricoxygen)或高浓度氧（carbogen)吸入；(5)纠正贫血恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第14页,共46页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤合并贫血的纠正方法输血：临床疗效：Bush等认为，输血提高了宫颈癌放疗局控率（1976）Overgarrd等对头颈部肿瘤的研究：输血和未输血的局控率分别为39%和36%；（Eur.J.Cancer,1999）Santin等对宫颈癌的研究：ⅡB患者输血和未未输血的死亡比例分别为68%和31.8%；Ⅲ期患者在随访期内死亡的比例分别为90%（输血）和54%（未输血）（GynecolObstetInvest，2003）部分研究提示：围手术期输血降低乳腺癌﹑肺癌﹑大肠癌和头颈部肿瘤的生存率（SeminOncol1992）第15页,共46页，2024年2月25日，星期天输血（1）临床研究难以肯定输血的作用，部分研究甚至认为输血患者预后差。（2）输血可能出现相关的并发症：医源性感染；输血反应；血源紧张；免疫抑制恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第16页,共46页，2024年2月25日，星期天输血：免疫抑制的原因：Santin等认为，输血可以通过IL-10下调NK细胞和T细胞的细胞毒作用，对机体产生免疫抑制作用。IntJRadiatOncolBiolPhys,2002;54恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第17页,共46页，2024年2月25日，星期天输血适应症：贫血严重需要快速纠正贫血，如Hb<8g/dl或患者伴严重的贫血相关症状。恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第18页,共46页，2024年2月25日，星期天r-HuEPO基础：恶性肿瘤合并贫血患者内源性EPO相对不足恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第19页,共46页，2024年2月25日，星期天rH-EPO对血红蛋白的影响：Henke等的临床Ⅰ期研究：病例选择：头颈部和盆腔肿瘤血红蛋白：9.5-13g/dl治疗方法：根治性放疗或放疗+手术EPO治疗方法与疗效：放疗前10-14天开始使用基础Hb疗后Hb变化(%)150u/kg,iv,tiw(19例）10.914.13.2(29)300u/kg,iv,tiw(14例）11.414.9-3.5(31)150u/kg,sc,tiw(6例）11.515.4-3.9(34)对照组（11例）12.312.9-0.6(5)RadiotherOncol1999;50恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第20页,共46页，2024年2月25日，星期天r-HuEPO对血红蛋白的影响：恶性肿瘤合并贫血的纠正方法Sweeney等的临床Ⅰ/Ⅱ期研究：病例选择：肺癌/宫颈癌/前列腺癌/乳腺癌血红蛋白：13g/dl（男性）或12g/dl(女性）EPO治疗方法与疗效：放疗前14天开始使用基础Hb疗后Hb变化(%)200u/kg,sc,5次/周(24例）12.113.6

1.5(12)对照组（24例）10.711.0

0.3(3)BrJCancer1998;77第21页,共46页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤合并贫血的纠正方法r-HuEPO对血红蛋白的影响：Dusenbery等的临床Ⅰ/Ⅱ期研究：病例选择：宫颈癌血红蛋白：12.5g/dlEPO治疗方法与疗效：放疗前5-10天开始使用基础Hb疗后Hb变化200u/kg,sc,200U/kg/daysc10.313.2-2.9(28)10days(2周），改为200U/kgTiw,(15例）对照组（5例）10.710.4-0.3(-3)IntJRadiatOncolBiolPhys1994

第22页,共46页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤合并贫血的纠正方法r-HuEPO对血红蛋白的影响：Lavey等的临床Ⅰ/Ⅱ期研究：病例选择：无转移的膈上肿瘤血红蛋白：13.5g/dlEPO治疗方法与疗效：放疗前0-10天开始使用基础Hb疗后Hb变化300U/kgsctiw，

1wk,11.915.1-3.2(27)改为150U/kgtiw,(20例）对照组（20例）11.811.8-0(0)IntJRadiatOncolBiolPhys,1993;27第23页,共46页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤合并贫血的纠正方法r-HuEPO对血红蛋白的影响：Shasha等，407例各种肿瘤Hb≤11g/dlEPO40000u,sc,QW,4周后Hb升高≤1g/dl，改为60000u,QW。平均Hb升高1.7g/dl，68.3%患者Hb升高≥2g/dlCancer，2003；98第24页,共46页，2024年2月25日，星期天r-HuEPO动物实验结果：Stuben等采用全身放疗（2×4Gy）诱导实验鼠贫血然后将肿瘤移植于实验鼠后臀，在全身放疗前皮下注射EPO2周，每周3次，每次750U/kg体重，全身放疗2周后再给予1次“根治性”放疗。与对照组相比，贫血和非贫血组的TCD50分别为49.4和40.1Gy，EPO纠正贫血后TCD50为39.8Gy。恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第25页,共46页，2024年2月25日，星期天r-HuEPO动物实验:荷瘤实验鼠接受非根治剂量（10Gy)放射治疗后，合并EPO治疗者的肿瘤生长速度比单纯放射的慢。BrJCancer,1998;78恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第26页,共46页，2024年2月25日，星期天r-HuEPO对肿瘤治疗的影响：Glaser等随机分组研究放化疗配合EPO治疗口腔鳞癌的临床疗效恶性肿瘤合并贫血的纠正方法IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45(suppl1)第27页,共46页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤合并贫血的纠正方法使用EPO使Hb上升至≥14.5g/dl可以提高肿瘤局控率和总生存率，并且与治疗前Hb≥14.5g/dl的非贫血者的疗效相似，认为EPO治疗完全纠正了贫血给肿瘤放疗带来的不利影响。IntJRadiatOncolBiolPhys.，2001;50(3)第28页,共46页，2024年2月25日，星期天EPO对放疗患者生存质量的影响：使用EPO纠正肿瘤贫血后，一般情况明显改善，贫血引起的乏力﹑头昏等症状明显减轻，生存质量提高。恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第29页,共46页，2024年2月25日，星期天Hb浓度与正常组织放射损伤的关系损伤Henke等分析60例接受常规放疗的头颈部肿瘤患者的急性放射损伤的相关因素发现：Hb<11g/dl的Ⅲ级皮肤和粘摸损伤的发生率为13%和0；≥11g/dl的患者Ⅲ级皮肤和粘摸损伤的发生率分别为19%和21%。Hb影响正常组织氧含量从而影响正常组织的放射敏感性？IntJRadiatOncolBiolPhys，2000;48恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第30页,共46页，2024年2月25日，星期天Hb浓度与正常组织放射损伤的关系损伤Daly分析238例头颈部肿瘤接受常规或加速超分割放疗结果45例贫血（男性Hb<13g/dl,女性<12g/dl)Hb与肿瘤特异性生存率相关，但与正常组织急慢性损伤程度无关。RadiotherOncol,2003;68恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第31页,共46页，2024年2月25日，星期天r-HuEPO：EPO的使用方法和剂量（1）多数文献报道的结果采用150U/kg/次，SC，TIW方法。但：（2）每周5次或每周1次注射亦能显著提高Hb？（3）Hb升高之前的稳定期（2-4周）提示需在放疗前2周用药？（4）内源性EPO含量是否是预测治疗有效的根据？恶性肿瘤合并贫血的纠正方法第32页,共46页，2024年2月25日，星期天放疗+EPO治疗相对贫血鼻咽癌的前瞻性随机分组研究

江西省肿瘤医院放疗科李金高敖帆万桂芬何志坚龚晓昌第33页,共46页，2024年2月25日，星期天

入组条件：

病理确诊的鼻咽癌WHO分级Ⅱ～Ⅲ

分期≥T2b或≥N2

治疗前HB≦13g/dl一般情况较好，预计生存期>6个月有住宅电话第34页,共46页，2024年2月25日，星期天排除标准未控制的高血压静脉血栓病史第35页,共46页，2024年2月25日，星期天停药标准Hg≥18g/dl难以控制的高血压患者拒绝第36页,共46页，2024年2月25日，星期天方法信封法分组放疗：面颈联合野36-40Gy，缩野照射30-34Gy，如肿瘤退缩差，补量6-10GyEPO治疗：与放疗同时进行，每周2次10000U皮下注射治疗第三周开始口服铁剂第37页,共46页，2024年2月25日，星期天疗效评价早期：（1）血红蛋白变化；（2）治疗结束时的肿瘤消退情况；（3）正常组织的急性放射损伤。长期疗效评价：（1）肿瘤局控率﹑远处转移率和总生存率；（2）正常组织的晚期放射损伤。第38页,共46页，2024年2月25日，星期天结果入组病例一般临床资料放疗组联合组性别男1819

女1311年龄范围25～7424～70

中位4648分期Ⅱ32Ⅲ1313Ⅳ1515基础Hb范围10.8～13.08.6～12.9

平均12.111.7第39页,共46页，2024年2月25日，星期天血红蛋白变化

治疗组（n=30)对照组(n=31)升高0.8-4.4,平均2.1(n=29)0.1-1.4(n=12)下降1.0(n=1)0.8-3.1(n=18)60%治疗组患者血红蛋白升高>2.g/dl;1例对照组患者血红蛋白保持稳定。结果第40页,共46页，2024年2月25日，星期天肿瘤消退：治疗组(n=29)对照组(n=30)CR2524PR46治疗组和对照组各1例治疗过程中出现远处转移而未行根治性放疗结果第41页,共46页，2024年2月25日，星期天急性放射损伤：

治疗组对照组皮肤Ⅰ