药理学性激素类药和避孕药

第三十章性激素类药与避孕药

性激素（sexhormones)是性腺分泌一类甾体激素，包含雌激素、孕激素和雄激素。临床多用人工合成品及其结构改造物。当前惯用避孕药contraceptives)大多为雌激素和孕激素复合制剂。药理学性激素类药和避孕药第1页第一节性激素类药性激素分泌受下丘脑-垂体前叶-性腺轴调整控制。下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，促使垂体前叶释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH能刺激卵巢中卵泡发育，并使之分泌雌激素，对男性则刺激睾丸中精子形成，故在男性有精子生成素之称。LH对女性促进卵巢黄体生成，对男性可促进睾丸间质细胞分泌雄激素故又称为间质细胞刺激素。性激素对垂体前叶和下丘脑都有负反馈调整作用。女用口服避孕药作用机制与这种负反馈作用相关。药理学性激素类药和避孕药第2页妇女月经周期形成妇女月经周期是受神经内分泌调控。青春期时下丘脑周期性释放GnRH，引发LH和FSH释放增加。早期卵泡期时，约每小时产生1次GnRH释放，血清雌激素处于最低水平，至中期排卵期血清雌激素快速升高越过阈值150~200pg/ml），约36h。雌二醇连续升高，不再抑制LH和FSH释放，相反地变成了正反馈作用，使LH和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵，发展成黄体。药理学性激素类药和避孕药第3页妇女月经周期形成进入黄体期，黄体分泌较多孕酮和雌激素，尤其是孕酮，从而抑制GRH释放，LH释放量和频率亦降低。若未怀孕，几天后黄体停顿功效，甾体激素水平下降，产生月经。雌激素和孕激素分泌降低，垂体FSH和LH分泌又开始增加，重复另一个周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素，使黄体功效维持一定时间，适应妊娠需要。药理学性激素类药和避孕药第4页一、雌激素类药天然雌激素（estrogens)有雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其生理活性强度比为100：10：3。雌二醇有卵巢分泌主要雌激素，雌酮、雌三醇多为代谢产物。天然雌激素口服效价很低，需注射给药。临床惯用具主要是以雌二醇为母体合成衍生物；含有可口服或长期有效优点，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等，药理学性激素类药和避孕药第5页雌激素类药尼尔雌醇是雌三醇衍生物，是一个长期有效雌激素。还有一些非甾体化合物，如己烯雌酚、己烷雌酚。它们结构简单，与雌二醇立体结构相同，有很强生物活性。其中氯烯雌醚活性约为己烯雌酚1/10，但作用较持久，耐受性很好。药理学性激素类药和避孕药第6页【药动学】雌二醇口服吸收后，在血液中主要与性激素结合球蛋白特异性结合。在肝代谢快，主要经17β-羟甾氧化还原酶作用代谢成雌酮，再经16α位羟基化，形成16α-羟基雌酮和雌三醇，代谢产物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式从尿排出。部分经胆汁入肠，形成肝肠循环。药理学性激素类药和避孕药第7页【药动学】炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后贮存在脂肪组织，然后再迟缓释放，加之其肝内代谢慢，所以口服效果好，维持时间长。经酯化雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇，肌肉注射后吸收迟缓，故维持时间长，己烯雌酚口服后在肝内代谢慢，口服疗效亦好。大多数雌激素易从皮肤和粘膜吸收，故可制成贴片经皮给药。药理学性激素类药和避孕药第8页【作用机制】雌激素主要经过与靶细胞内雌激素受体特异结合，形成复合物，然后与核内靶基因中特异性核苷酸序列-----雌激素反应元件（hormoneresponseelements)相互作用，产生基因组效应：基因组转录或抑制特定基因转录。药理学性激素类药和避孕药第9页雌激素类药作用1、促使未成年女子第二性征发育和性器官成熟。对成年女子，除保持第二性征外，参加月经周期形成，并能促使子宫内膜和肌层代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表皮细胞发生角化，维持性器官正常功效。雌激素还能增强子宫活动，提升子宫平滑肌对催产素敏感性。药理学性激素类药和避孕药第10页雌激素类药作用2、小剂量雌激素，有促进促性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育作用，而大剂量雌激素，则有抑制促性腺激素分泌，抑制催乳素作用，抑制排卵以及反抗雄激素作用。3、代谢方面，有促进水钠潴留、骨钙沉积、降低血清胆固醇和降低糖耐量等作用。4、增加血凝度，在应用较高含量雌激素避孕药丸时有增加血栓发生可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。药理学性激素类药和避孕药第11页【用途】

1、补充女性激素分泌不足卵巢发育不全或功效低下，雌激素分泌不足，可引发子宫、外生殖器和第二性征不发育、闭经等。序贯应用雌激素与孕激素，可产生人工月经周期。功效性子宫出血可由各种原因引发，对于体内雌激素分泌不足，子宫内膜创面修复不良所致小量连续性阴道出血，宜用雌激素治疗。药理学性激素类药和避孕药第12页【用途】

2、绝经期综合症妇女更年期雌激素分泌降低，使GnRH分泌增加，FSH和LH分泌亦增加，引发面颊红热、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等一系列症状，称为绝经期综合症，适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻上述症状。药理学性激素类药和避孕药第13页【用途】

3、回乳大剂量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳，使乳汁分泌降低。4、乳腺癌乳腺癌发生可能与雌酮相关，而雌二醇与雌三醇并不致癌。绝经期妇女卵巢停顿分泌雌二醇，肾上腺分泌雄烯酮在周围组织可转化为雌酮，后者对乳腺连续作用，可能是造成乳腺癌主要原因。大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮降低，用于绝经后5年以上晚期乳癌，缓解率达40%，但经验表明，不宜用于绝经期5年以内患者，不然，反而会促肿瘤生长。药理学性激素类药和避孕药第14页【用途】

5、避孕因大剂量雌激素可抑制FSH分泌，可达避孕作用。6、前列腺癌利用大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素作用。7、预防心血管疾病8、其它雌激素能增加骨骼钙沉积，可与雄激素适用治疗老年性骨质疏松。痤疮常为过多雄激素使皮质腺分泌增多，引发堵塞继发感染所致，故可利用雌激素抗雄激素作用治疗。雌激素还有升高白细胞作用，可用于治疗放射线引发白细胞降低症。药理学性激素类药和避孕药第15页【不良反应及防治】1、常见厌食、恶心、呕吐及头昏等，宜从小剂量开始，逐步加量。2、长久大量应用可引发子宫内膜过分增生及子宫出血，增加子宫癌发生率。绝经期妇女应用雌激素，可使子宫癌发生增加5~7倍，且与所用剂量和时间相关，故有有子宫内膜炎患者慎用。在治疗更年期综合征时，应使用最低有效量，并尽可能缩短疗程。药理学性激素类药和避孕药第16页【不良反应及防治】3、长久大量应用，可致水钠潴留，引发高血压、水肿及加重心力衰竭。4、除前列腺癌及绝经期后乳腺癌患者外，禁用于其它肿瘤患者。5、雌激素主要在肝内代谢，肝功不良者慎用。另外，妊娠早期亦不宜应用。药理学性激素类药和避孕药第17页二、孕激素类药孕激素类(progestins)主要由黄体分泌，妊娠3个月后黄体萎缩，改由胎盘分泌，直至分娩。近排卵期卵巢及肾上腺皮质也分泌少许孕激素。天然孕激素为黄体酮(progesterone)，体内含量极少，临床多用其人工合成品。按化学结构孕激素分二类：

1、17α-羟孕酮类：由黄体酮衍生而来，活性谱与黄体酮相同，如甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、氯地孕酮(chlormadinone)和己酸孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)等。药理学性激素类药和避孕药第18页孕激素类药2、19-去甲睾丸酮类：由炔孕酮(ethisterone)衍生而来，如炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮(norgestrel)、醋炔诺酮(norethisteroneacetate)、双醋炔诺酮(ethynodioldiacetate)等。这类药除有孕激素作用外，还都含有轻微雄激素样作用。17位添加较长酯链，可延缓破坏，起到长期有效作用，其经典例子除17α-羟孕酮类己酸孕酮外，19-去甲睾丸酮类庚酸炔诺酮亦是如此。药理学性激素类药和避孕药第19页【药动学】黄体酮在胃肠道及肝破坏失效，需注射或舌下给药。血浆t1/2仅15min。其衍生物口服有效，且代谢较慢，17位带酯链往往制成油剂或微晶体混悬剂作肌内注射，延缓吸收，起长期有效作用。药理学性激素类药和避孕药第20页【作用】1、生殖系统：主要为助孕、安胎作用。在月经后期，在雌激素使子宫内膜增生基础上，孕激素则深入使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚。由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚胎继续发育。在行经期，可使子宫内膜全部脱落，防止因脱落不全造成出血。在妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。药理学性激素类药和避孕药第21页【作用】2、乳腺：促进腺泡生长，为哺乳做准备。3、神经内分泌：生理量孕激素降低下丘脑GnRH分泌神经元脉冲活动频率，增加LH每次释放量。但大剂量孕激素使LH分泌降低，起到抑制排卵作用。药理学性激素类药和避孕药第22页4、影响下生脑体温调整中枢，产生轻度升温作用：月经周期中期排卵时体温较平时约高0．56℃连续到月经降临，此作用与孕激素亲密相关。5、对代谢影响：为肝药酶诱导剂，可促进药品代谢；反抗醛固酮，促进钠氯排泄；促进蛋白分解代谢，增加尿素氮排泄。6、呼吸：可增加每分钟通气量，降低肺泡CO2分压。药理学性激素类药和避孕药第23页【应用】

1、先兆性及习惯性流产：主要利用孕激素安胎作用，用于习惯性流产效果不及先兆性流产。19-去甲基睾丸酮类有雄激素作用，会致女性胎儿男性化。2、功效性子宫出血：治疗因孕激素不足子宫内膜发育不良，而致不规则剥脱，或者因雌激素连续刺激子宫内膜，增生过甚所引发子宫出血。药理学性激素类药和避孕药第24页【应用】

3、闭经诊疗与治疗4、原发性痛经：痛经是因为黄体酮促使子宫内膜合成PGF2α后者刺激子宫肌发生痉挛性收缩所致。19-去甲基睾丸酮类孕激素可抑制黄体相黄体分泌，从而减轻痛经。5、子宫内膜异位症：在剂量可使子宫内膜腺体萎缩，以治疗子宫内膜异位及子宫内膜腺癌。6、良性前列腺肥大及前列腺癌：反馈性抑制垂体前叶分泌促性腺激素，从而降低睾丸素分泌，治疗前列腺肥大和前列腺癌。药理学性激素类药和避孕药第25页【不良反应】偶见恶心、呕吐及头痛或乳房胀痛；长久使用易发生阴道真菌感染。19-去甲基睾丸酮类因在肝中代谢慢，大剂量使用可致肝功效障碍。药理学性激素类药和避孕药第26页三、抗雌激素类药

氯米酚（clomiphene)为三苯乙烯衍生物，其结构与己烯雌酚相同，可在下丘脑水平竞争雌激素受体而阴断雌二醇负反馈作用，促进垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵。它有较强抗雌激素活性和微弱雌激素作用。药理学性激素类药和避孕药第27页

氯米酚应用可用于不孕，闭经和功效性子宫出血等，也用于乳房纤维素性疾病和晚期乳癌，连续服用大剂量可引发卵巢肥大，妇科肿瘤患者和肝、肾功效不全者禁用。药理学性激素类药和避孕药第28页三苯氧胺三苯氧胺（tamoxifen)为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺癌细胞雌激素受体结合，损害须依赖雌激素才能连续生长肿瘤细胞；还对蛋白激酶c有特异性抑制作用。后者则与肿瘤亲密相关。多用于绝经期后进行性乳癌治疗。药理学性激素类药和避孕药第29页四、雄激素类药天然雄激素主要为睾丸酮，主要由睾丸间质细胞合成和分泌，肾上腺皮质、卵巢和胎盘也有少许分泌。天然雄激素以睾丸酮活性最强，是真正睾丸激素，已能人工合成。临床应用系人工合成睾丸酮及其衍生物如甲基睾丸酮、丙酸睾丸素、及苯乙酸睾丸素等。药理学性激素类药和避孕药第30页【药动学】睾丸酮口服易吸收，但因易被肝代谢而无效，临床多用其油溶液作肌注。其酯化衍生物吸收迟缓，作用强，维持时间长；其烷基衍生物不易被肝破坏，口服效果良好。药理学性激素类药和避孕药第31页【作用机理】睾丸酮在靶组织内经甾体5α还原酶作用，可变成活性更强二氢睾丸酮。睾丸酮或二氢睾丸酮可与细胞内蛋白受体结合成复合物，再与核内染色体上特异性激素调整成份相联，增加特异性RNA和蛋白质合成，从而产生一系列作用，其主要作用以下：药理学性激素类药和避孕药第32页作用1、青春期促进男性生殖器管发育和副性征出现，维持男性生殖器宫功效，促进精子生成。2、促进蛋白质合成代谢，同时降低蛋白质和氨基酸分解，降低尿素生成造成正氮平衡。3、有使钙、磷潴留促进骨质形成作用。药理学性激素类药和避孕药第33页作用4、刺激骨髓造血功效，尤其是刺激红细胞生成。5、大剂量雄激素有反抗雌激素作用，且有抑制垂体分泌促性腺激素作用。6、促进免疫球蛋白合成，增强机体免疫功效和抗感染能力。还有糖皮质激素样抗炎作用。药理学性激素类药和避孕药第34页【用途】1、补充不足：睾丸功效不全，如无睾症或类无睾症。2、功效性子宫出血3、绝经期综合征及子宫肌瘤4、迁移性乳腺癌和卵巢癌5、用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长久消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等药理学性激素类药和避孕药第35页【不良反应】1、女性病人久用可致痤疮、多毛、声音变粗、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。本品可使男性性欲亢进，但久用可致睾丸萎缩，精子生成受抑。2、17α位有烷基取代者易引发黄疸，应用中若发觉黄疸或肝功效异常，则应停药。3、孕妇及前列腺癌患者禁用。因有水钠潴留作用，故对肾炎、肾病综合征、高血压及心力衰竭者慎用。药理学性激素类药和避孕药第36页五、同化激素将睾丸素进行结构改造，使其雄性激素活性大大减弱而蛋白质同化作用保留或增强，即为同化激素，主要有苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、去氢甲基睾丸素、康力龙和康复龙等药理学性激素类药和避孕药第37页五、同化激素

本类药品主要用于蛋白质吸收和合成不足，或分解亢进、损失过多病例，如营养不良、贫血、再生障碍性贫血、严重烧伤、肿瘤化疗期、手术后恢复期、骨折不易愈合、老年性骨质疏松和慢性消耗性疾病等。服用时应增加服用蛋白质。长久使用，也能产生雄激素样不良反应，女性病人可出现轻微男性化现象，并可引发水钠潴留。药理学性激素类药和避孕药第38页五、同化激素有时可引发肝内毛细胆管胆汁淤积而致黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功效不良者慎用，孕妇及前列腺癌患者禁用。有些运动员不顾体育竞赛中严厉禁止，应用同化激素以提升训练效果和竞赛成绩，甚者服药量达通常治疗量100倍，这种做法对比赛是严重违规行为，对个人身体健康亦是危险。药理学性激素类药和避孕药第39页第二节避孕药

计划生育是我国一项基本国策。药品避孕是控制生育主要方法之一。生殖过程包含精子和卵子形成和成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等许多阶段。阻断其任何一个阶段都能够到达避孕和终止妊娠目标。药理学性激素类药和避孕药第40页一、女用避孕药

现在所用避孕药最主要是以甾体类雌激素和孕激素作女性避孕药。【避孕机制】女性避孕药作用机制主要有三点：药理学性激素类药和避孕药第41页【避孕机制】1、抑制排卵卵巢中卵泡成熟和排卵，需要有FSH和LH共同作用。给与外源性雌激素和孕激素，主在利用负反馈作用，抑制下丘脑-垂体系统功效，抑制下丘脑分泌GnRH，使垂体前叶分泌FSH和LH降低，FSH缺乏可使卵泡不能发育和成熟，LH降低又使排卵前必须LH突发性分泌不能形成，从而抑制排卵。一些雌激素加孕激素复方制剂，主要靠此机制。代表制剂有口服避孕片0号、1号、2号、复方己酸孕酮注射液等。这类制剂避孕效果可达99%以上。药理学性激素类药和避孕药第42页【避孕机制】2、改变宫颈粘液性质孕激素可使宫颈粘液成份改变，使之变粘，量亦变少，从而起到阻止精子进入宫腔，不利于精子存活作用。单用低剂量孕激素避孕，主要是此作用机制，但避孕效果较差。3、改变子宫内膜结构，使之不利于受精卵着床抗着床避孕药（亦称探亲避孕药）主要可干扰子宫内膜正常发育转化，使腺体提早分泌和衰竭，内膜变薄、萎缩退化，不利于受精卵着床。属这类药品有双炔失碳酯、大剂量孕激素类如炔诺酮、甲地孕酮、醋炔醚等。这类药在月经周期任一时期服用，都可影响受精卵着床药理学性激素类药和避孕药第43页【避孕机制】4、改变输卵管功效雌激素有增强输卵管节律性收缩作用，孕激素则相反。避孕药改变了正常月经周期内雌激素和孕激素水平，从而影响了输卵管正常收缩，使受精卵运行速度改变，不能按时达子宫而难以植入受孕。药理学性激素类药和避孕药第44页【不良反应几及注意事项】1、类早孕反应2、突破性出血3、久服后部分人可出现经量降低，经期偏短，如连续两个月闭经，应停药。4、凝血功效亢进，血栓栓塞性疾病危险增加。5、少数人可产生面部黄褐斑。6、乳汁降低，还可经过乳汁影响胎儿，故乳母不宜服用。7、凡患有急慢性肝病、肾炎、糖尿病、心脏病、严重高血压者，均不宜服用药理学性激素类药和避孕药第45页【药品相互作用】肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、扑痫酮、利福平甲丙氨酯、氯氮卓等可加速甾体避孕药代谢；长久口服广谱抗生素可因肠道菌丛降低而抑制肠道中雌激素结合物水解，妨碍雌激素在肠道重吸收和肠肝循环，使其血药浓度下降；雌激素类可降低双香豆素类抗凝血作用；避孕药可使三环类抗抑郁药代谢减慢。药理学性激素类药和避孕药第46页【惯用制剂】1、短效口服孕药主要有口服避孕片0号、复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片和复方炔诺孕酮片。它们有抑制排卵、不利孕卵着床作用。于月经周期第5日开始，每晚1片，连服22天，待下次月经周期第5日再开始下1个月服药。药理学性激素类药和避孕药第47页【惯用制剂】2、长期有效避孕口服药由炔雌醚与不一样孕激素类组成，如复方氯地孕酮片、复方次甲氯地孕酮片、长期有效复方炔诺孕酮片。每个月服1次，成功率为98.3%。来月经第5天服1片，最初2次间隔20天，以后每个月服1次，每次1片。药理学性激素类药和避孕药第48页【惯用制剂】3、长期有效注射避孕药如复方己酸孕酮注射液，首次于月经第5天肌注2支，以后每个月1次，于月经来潮后10~12天注射1支。4、探亲避孕药主要有炔诺酮片、甲地孕酮片和复方双炔失碳酯片。普通于同居当晚或事后服1片，以后每晚1片，连服14日。同居超出半个月，宜改口服避孕片1号或2号。药理学性激素类药和避孕药第49页【惯用制剂】5、埋植剂