中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座

第二章中枢神经系统药品

CentralNervousSystemDrugs镇静催眠药1抗癫痫药品2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药品6中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第1页第一节镇静催眠药sedative-hypnotics中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第2页镇静药：可使病人担心，烦躁、焦虑、失眠等精神过分兴奋受到抑制、变为平静、安宁药品。催眠药：能抑制中枢神经系统功效，使之进入睡眠状态药品。二者并无明确界限，而只有量差异。普通小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引发睡眠。

简介

分类苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第3页一、苯并二氮䓬类药品结构特点：苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合母核作用机制：当苯二氮䓬类药品占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，造成镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第4页一、苯并二氮䓬类药品代表药品：地西泮－偶然取得创新药品苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮䓬

地西泮diazepam（Roche目标化合物）（反应主要产物无活性）（反应副产物有活性）（结构简化产物）中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第5页一、苯并二氮䓬类药品地西泮水解特点：1，2位酰胺键和4，5位亚胺键，在酸性条件下二者都轻易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性肠道，又闭环形成原药。所以，4，5位间开环，不影响药品生物利用度。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第6页一、苯并二氮䓬类药品地西泮体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功效不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam

替马西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第7页一、苯并二氮䓬类药品地西泮合成中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第8页一、苯并二氮䓬类药品其它本类药品flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第9页一、苯并二氮䓬类药品构效关系以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药品与受体亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位一个氢原子可被羟基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替换，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可显著增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可显著增强活性；当A环被其它芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有很好生理活性。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第10页二、巴比妥类药品结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第11页二、巴比妥类药品临床惯用巴比妥类镇静催眠药品：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第12页二、巴比妥类药品理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间平衡巴比妥酸

单内酰亚胺

双内酰亚胺

三内酰亚胺中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第13页二、巴比妥类药品理化性质：酸性：互变异构烯醇式展现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第14页二、巴比妥类药品理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为防止注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第15页二、巴比妥类药品作用机制：作用于网状兴奋系统突触传递过程，经过抑制上行激活系统功效；使大脑皮层细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第16页二、巴比妥类药品合成通法：丙二酸二乙酯合成方法中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第17页二、巴比妥类药品构效关系：巴比妥酸无镇静催眠作用当5位两个氢被取代后才展现活性。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第18页二、巴比妥类药品构效关系：5位基团取代成不一样巴比妥类药品作用强弱和快慢----药品理化性质作用时间长短----药品体内代谢速度中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第19页二、巴比妥类药品构效关系：5位基团不一样取代生成不一样巴比妥类药品作用强弱和快慢----药品理化性质（1）解离常数（2）脂水分配系数作用时间长短----药品体内代谢速度中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第20页二、巴比妥类药品药品分子和离子形式：药品应有适当解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第21页二、巴比妥类药品解离度与药效关系：在生理pH7.4条件下体内解离度影响进入脑内药品量影响镇静、催眠作用强弱和作用快慢中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第22页二、巴比妥类药品巴比妥酸无活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第23页二、巴比妥类药品分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解离分子分别为50%和90.91%Hexobarbital作用比Phenobarbital快中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第24页二、巴比妥类药品药品作用与脂水分配系数关系：确保药品既能在体液中转运，又能透过血脑屏障抵达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第25页二、巴比妥类药品脂水分配系数：脂溶性和水溶性相对大小化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相惯用正辛醇中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第26页二、巴比妥类药品代谢与药品连续作用时间：易代谢：药品作用时间短不易代谢：药品作用时间长5位取代基氧化：巴比妥类药品代谢主要路径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长因为不易被氧化而重吸收中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第27页二、巴比妥类药品代谢与药品连续作用时间：5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢快速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第28页三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦zolpidem第一个上市咪唑并吡啶类镇静催眠药当前已成为欧美国家主要镇静催眠药惯用酒石酸盐选择性地与苯二氮䓬

1受体亚型结合与

2、

3受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第29页三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：扎来普隆zaleplon苯二氮䓬

1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第30页三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆zopiclone苯二氮䓬

1受体选择性激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第31页第二节抗癫痫药

Antiepileptics中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第32页癫痫病理大脑功效失调综合症因为大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散是一个常见发作性神经症状含有突发性、暂时性和重复发作特点。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第33页癫痫分类大发作小发作精神运动性发作不足发作癫痫连续状态中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第34页抗癫痫药品分类依据化学结构：环内酰脲类苯并二氮䓬类二苯并氮杂䓬类GABA衍生物脂肪羧酸类其它类中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第35页一、环内酰脲类结构类型：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第36页一、环内酰脲类苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）治疗癫痫大发作和部分性发作首选药但对小发作无效中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第37页一、环内酰脲类合成路线：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第38页一、环内酰脲类钠盐含有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸湿性和酸性：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第39页一、环内酰脲类

水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最终生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供判别）水解性：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第40页一、环内酰脲类主要被肝微粒体酶代谢含有“饱和代谢动力学”特点假如用量过大或短时内重复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物为无活性5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外体内代谢：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第41页二、苯并二氮䓬类镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第42页三、二苯并氮杂䓬类卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成二苯并氮杂䓬类化合物二个苯环经过烯键相连形成共轭体系含有尿素结构中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第43页三、二苯并氮杂䓬类合成路线：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第44页三、二苯并氮杂䓬类体内代谢：初级代谢物Carbamazepine10，11位环氧化物也含有抗癫痫活性中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第45页三、二苯并氮杂䓬类从胃肠道吸收因为水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机理与PhenytoinSodium相同临床作用：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第46页三、二苯并氮杂䓬类10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine耐受性更加好相关药品：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第47页四、GABA衍生物从GABA结构出发设计而成与GABA神经能相关药品。普洛加胺

加巴喷丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第48页四、GABA衍生物Progabide结构特点：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第49页四、GABA衍生物由一个活性药品（原药）和一个可被酶除去载体部分联结前药通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第50页四、GABA衍生物二苯亚甲基使药品极性降低，更易进入脑内在中枢神经系统内外被代谢成氨基丁酰胺及深入代谢而发挥作用GABA前药作用

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第51页四、GABA衍生物作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调都有良好治疗效果口服吸收快速药理学作用中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第52页五、脂肪羧酸类丙戊酸丙戊酸钠丙戊酰胺中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第53页六、其它结构类药品

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第54页55第三节抗精神失常药

AntipsychoticDrugs

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第55页抗精神失常药是用来治疗精神疾病一类药品。主要包含：抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychoticdrugs）抗焦虑药(Antianxietydrugs)抗抑郁药(Antidepressantdrugs)抗躁狂药(Antimanicdrugs)中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第56页57药品特点含有不一样程度镇静作用抗精神病作用不是经过镇静，而是药品选择性反抗和治疗作用长久应用普通无成瘾性

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第57页58作用机制病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功效亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。本类药品能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路DA受体，减低DA功效。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第58页59化学结构分类吩噻嗪类噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类二苯氮䓬类其它类中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第59页一、吩噻嗪类1.发觉和发展盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第60页61母核+侧链氯丙嗪合成路线中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第61页62还原性

苯并噻嗪母环，易氧化

注射液在日光作用下变质，pH值下降部分病人用药后发生严重光化毒反应

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第62页63光化毒反应中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第63页64体内代谢在肝脏经微粒体药品代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20各种代谢物可检测代谢物有100各种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链氧化等中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第64页65代谢过程侧链去N-甲基侧链氧化苯核羟化硫原子氧化中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第65页66临床应用多方面药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等多巴胺神经系统与运动功效相关，所以抗精神病药可能损害运动功效，产生锥体外系副反应。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第66页672位氯原子作用

引发分子不对称性抗精神病作用药品主要结构特征侧链倾斜于含氯原子苯核失去氯无抗精神病作用中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第67页68吩噻嗪类药品构效关系 中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第68页

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静(Perphenazine)

-Cl氟奋乃静(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其它同类药品

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第69页利用其侧链羟基与长链脂肪酸成酯，改变其脂溶性，能够延长其作用时间。制成供注射长久有效药品，维持1～3周，尤其使用于拒服药品、服药不合作以及需长久治疗患者。

R

药名

-COC6H13奋乃静庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奋乃静癸酸酯(PerphenazineDecanoate)长期有效抗精神病药品——前药中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第70页氟奋乃静(Fluphenazine)在奋乃静结构改造中，以-CF3置换结构中-Cl得到活性更强氟奋乃静R

药名

-COC6H13

氟奋乃静庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奋乃静癸酸酯(FluphenazineDecanoate)中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第71页二、噻吨类（硫杂蒽类）抗精神病:Z＞E；抗组胺作用：E＞Z中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第72页

含有与氯丙嗪相同侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨(泰尔登)中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第73页哌替啶pethidine

镇痛药镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强三、丁酰苯类中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第74页氟哌啶醇（Haloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每个月注射一次。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第75页其它同类药品药品名称R匹莫齐特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第76页五、二苯并二氮䓬类非经典抗精神病药品，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药品有氯氮平。X=NH二苯并二氮䓬类X=O二苯并氧氮䓬类X=S二苯并硫氮杂䓬类中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第77页78氯氮平Clozapine属二苯并二氮䓬类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第78页79作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗各种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药品治疗无效病人也可能有效中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第79页80作用靶点能够增高多巴胺更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体作用弱中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第80页81治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第81页82药品代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%

在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第82页83clozapine结构改造后药品名称取代基XRR1R2氯氮平clozapine洛沙平loxapine阿莫沙平amoxapine

氯噻平clothiapine中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第83页84构效关系集中在2，5，8位取代得到一系列惯用药品中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第84页85研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第85页86非经典抗精神病药利培酮奥氮平中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第86页87第四节抗抑郁药

Antidepressants中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第87页88抑郁症：情感活性发生障碍精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈自杀倾向。临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。WHO预计全球3.4亿人患抑郁症，预计到年将是危害人类健康第二大病症。原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁症属精神病中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第88页89按作用机制分类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）单胺氧化酶抑制剂（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非经典抗抑郁药中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第89页90一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

（三环类抗抑郁药）发觉过程：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第90页91临床应用：抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第91页92吸收、代谢：口服吸收快速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明（desipramine），都能进入BBB。丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，当前已经单独成药。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第92页93Metabolicrouteofimipramine中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第93页94中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第94页95作用本品适合用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第95页96二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂非三环类抗抑郁药外消旋体抑制神经细胞对5-HT重摄取，提升其在突触间隙中浓度，改进病人低落情绪。选择性强，副作用显著低于三环类。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第96页97代谢肝脏中代谢，肾脏中消除；二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上惯用抗抑郁药品。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第97页98立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体代谢消除较慢中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第98页99作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提升5-羟色胺在突触间隙中浓度，从而改进病人情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当

较少抗M受体副作用和较少心脏毒性中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第99页100其它5-HT重摄取抑制剂中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第100页第五节镇痛药

Analgesics中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第101页102疼痛概述疼痛：各种疾病常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体伤害性刺激在脑内对应，也是一个保护性警觉功效；但猛烈疼痛不但使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第102页103

是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉阿片样镇痛剂（Opioidagents）。镇痛药能够减轻由疼痛引发不愉快情绪，如恐惧、担心、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcoticanalgesics）。镇痛药中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第103页104镇痛药分类按起源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第104页105受体激动和拮抗受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性药品，能够与受体形成药品－受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强亲和力，不过无内在活性，本身不引发生理效应，却能阻断激动剂与受体结合药品。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第105页106

阿片受体分型及其效应m、k、d、

m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾

k：镇痛、镇静，略烦躁

d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快

：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药

拮抗剂能够逆转阿片样激动剂药理作用。

含有拮抗-激动双重作用药品也称为拮抗性镇痛药。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第106页107一、吗啡及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英原植物。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第107页108阿片成份吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第108页109天然吗啡含有左旋光性，由5个环稠合而成刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。吗啡镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。盐酸吗啡Morphinehydrochloride中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第109页110吗啡性质：

（1）化学性质吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位叔氮原子呈碱性；－酸碱两性，临床上惯用其盐酸盐中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第110页111（2）稳定性

a.3位酚羟基存在，使吗啡及其盐水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中氧氧化变色，生成毒性大双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第111页112

b.吗啡稳定性受pH和温度影响

pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;

吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第112页113

吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢呕吐中心，作为催吐剂。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第113页114吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制猛烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布《麻醉药品管理条例》管理。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第114页115阿片受体兴奋效应

脊髓以上水平++ 缩小 降低 ++++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 降低 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +烦躁不安+

-- 散大 - - 致幻烦躁不安++

呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第115页116结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第116页117吗啡分子结构修饰中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第117页118C3-OH改造可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保留。可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡1/20，是临床上最有效镇咳药，有中度成瘾性。可待因（Codeine）中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第118页119C6-OH改造中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第119页120

将吗啡N-CH3

用其它烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强是N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。

将吗啡N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），含有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂能够拮抗吗啡全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。17位结构修饰中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第120页121羟吗啡酮衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体纯拮抗剂，小剂量能快速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药品中毒解救药，也能够用作研究阿片受体工具药。7，8位双键改造中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第121页122吗啡类药品构效关系中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第122页123二、合成镇痛药1.哌啶类2.氨基酮类3.苯吗喃类4.其它合成镇痛药品

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第123页124合成镇痛药分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第124页125盐酸哌替啶PethidineHydrochloride虽为酯类药品，但因为4-苯基空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。1.哌啶类中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第125页126又名度冷丁(Dolantin),是经典阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。临床应用中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第126页127哌替啶进行结构改造：N-取代基对活性影响不大中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第127页128将羰基和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第128页129短效脂溶性药品，用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第129页130

2.氨基酮类（开链类）芴中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第130页131m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药品，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。

盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第131页132其它开链镇痛药品盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适合用于中度和轻度疼痛；

左旋体用作镇咳药品。

右吗拉胺缓解重度疼痛，同时含有镇咳作用。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第132页1333.苯吗喃类（吗啡喃类）

6,7-苯并吗喃弱镇痛美他佐辛中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第133页134

吗啡结构中去掉4,5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。说明吗啡E环对活性无影响。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第134页135

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。地佐辛Dezocine中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第135页136喷他佐辛（Pentazocine）混合激动－拮抗剂作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡作用，是一个混合激动-拮抗剂；镇痛作用为吗啡1/3，哌替啶3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第136页1374.其它镇痛药中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第137页138镇痛药构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第138页139Morphine类似物结构特征平坦芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类空间结构烃基突出于平面前方。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第139页140三点结合受体图象阴离子部位方向适当空穴，与哌啶环相适应碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶空间结构,而烃基突出于平面前方平坦结构平坦芳环中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第140页第六节神经退行性疾病治疗药品drugsforneurodegenerationdisease

中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第141页一、抗帕金森病药

antiparkinsonismagents又称震颤麻痹，是一个中枢神经系统锥体外系功效障碍慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人常见病。破坏了DA和乙酰胆碱之间平衡，最终表现为DA功效减弱，乙酰胆碱功效相对亢进，从而引发一系列帕金森病症状。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第142页抗帕金森病药物分类依据作用机制：拟多巴胺药（dopamineanalogs）外周脱羧酶抑制剂（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists）多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）和其它药品中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第143页1.拟多巴胺药左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第144页1.拟多巴胺药大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经β-羟化酶转化为NE或肾上腺素。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第145页1.拟多巴胺药作用和副作用：广泛用于治疗各类型帕金森病患者，不论年纪、性别差异和病程长短均适用；安全范围小，仅有1%~3%原形药品能经过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用，外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。中枢神经系统药物专业知识讲解专家讲座第146页2.外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中levodopa量增加5~10倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa适用，既可降低levodopa用量，又可降低levodopa对心血管系统不良反应。

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