PKPD和其临床应用专家讲座

抗菌药品PK/PD理论

及其临床应用PKPD和其临床应用专家讲座第1页药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药吸收、分布和去除，这三个方面结合在一起决定着药品在血清、体液和组织中浓度时间过程，这一过程与药品剂量有一定关系。PKPD和其临床应用专家讲座第2页药代动力学参数

生物利用度(F)峰浓度(Cmax)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T1／2)去除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度——时间曲线下面积(AUC)ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxAUCT1/2TmaxPKPD和其临床应用专家讲座第3页药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药品作用机制以及药品浓度与药品效果、药品毒性关系。对于抗菌药品而言，研究抗菌药抗菌活性改变时间过程，这是抗菌药学关键问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了到达成功治疗给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学二者结合起来。PKPD和其临床应用专家讲座第4页

药动学/药效学相关性模式图血药浓度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）PKPD和其临床应用专家讲座第5页抗菌药药效动力学-药敏试验

最小抑菌浓度(MIC)是抗菌药品对病原菌抗菌活性主要定量参数，是指导起细菌肉眼观察下未见生长药品最低浓度。最小杀菌浓度(MBC)是能使活细菌数量降低到起始数量0.1%药品最低浓度，该指标亦常作为描述药品抗菌活性主要定量指标。需要进行菌落计数。

PKPD和其临床应用专家讲座第6页药品敏感试验方法纸片琼脂扩散法

经济有统一标准常规使用PKPD和其临床应用专家讲座第7页药品敏感试验方法E-test法

价格昂贵PKPD和其临床应用专家讲座第8页药品敏感试验方法稀释法：肉汤稀释法

缺点：操作复杂微量稀释法琼脂稀释法

自动化仪器法PKPD和其临床应用专家讲座第9页MIC、MBC参数不足

MIC和MBC反应是抗菌药抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药品在某一浓度点活性，不能表达抗菌药品杀菌动态过程以及不一样浓度抗菌药品抗菌过程。比如MBC不能提供抗菌药杀菌速度，不能预言增加药品浓度是否能够提升杀菌速度MIC也不能反应细菌在接触抗菌药品后，被抑制状态能连续多少时间。

PKPD和其临床应用专家讲座第10页将受试菌与一定浓度抗菌药品一起孵育，不一样时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，以菌落对数为纵坐标，所绘制曲线。通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC浓度来绘制多条杀菌曲线。药效学-杀菌曲线PKPD和其临床应用专家讲座第11页药效学-杀菌曲线妥布霉素环丙沙星替卡西林在药品浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，伴随浓度增加斜率逐步减小。当浓度靠近MIC时，有曲线为负值，有近似平行。为负值表明含有杀菌效应。伴随浓度增加，曲线斜率也有所增加，但当浓度到达一定程度后，有曲线斜率随之增加，有不再增加。杀菌效应与浓度亲密相关为：浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性PKPD和其临床应用专家讲座第12页浓度依赖性抗菌药品30125ForG+ForG-PKPD和其临床应用专家讲座第13页PKPD和其临床应用专家讲座第14页PKPD和其临床应用专家讲座第15页药效动力学-抗生素后效应是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需时间(与对照组差)。PAE大小反应抗生素作用后细菌再生长延迟相长短，亦反应抗菌药作用于细菌后连续抑制作用，故而又称连续效应(Persistenteffects)。

对于G＋球菌，全部抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成抗菌药都有较长PAE短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外是碳青霉烯类，有1-2小时PAE。

两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药品没有PAE。PKPD和其临床应用专家讲座第16页抗生素后效应PAE在体内是改变，动物感染模型研究发觉：体外PAE不能预见体内PAE，多数情况下，体内PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类PAE将更长；体外链球菌对β-内酰胺PAE延长，而体内未见延长；体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类PAE降低或消失，但体内试验未发觉此结果。

PKPD和其临床应用专家讲座第17页抗菌药药效动力学参数亚抑菌浓度下抗生素后效应(PASME)是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC药品浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需时间(与对照组差)。PASME意义与PAE相同，不一样是将细菌暴露于高浓度抗菌药品后，继续置于低药品浓度(<MIC)下，观察其再生长延迟相。PASME较之PAE更符合体内情况亚抑浓度下可造成细菌慢生长并有形态改变Sub-MIC后效应在体内长于体外。

PKPD和其临床应用专家讲座第18页抗菌药分类PK/PK参数药品时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药品PK/PD分类时间依赖性：在药品浓度超出MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加浓度依赖性：药品杀菌活力在很大范围内随药品浓度增高而增加PKPD和其临床应用专家讲座第19页Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporins

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins－40%forcephalosporins

内酰胺类药效学与合理给药PKPD和其临床应用专家讲座第20页时间依赖性药品T>MIC与疗效020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)PKPD和其临床应用专家讲座第21页

内酰胺类T>MIC%与中耳炎患者细菌学去除率关系20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996DaganetalstudiesPKPD和其临床应用专家讲座第22页

内酰胺类T>MIC%与鼻窦炎患者细菌学去除率关系Craig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Gwaltney&Scheldstudies20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPH.influenzaePKPD和其临床应用专家讲座第23页

内酰胺类与酶抑制剂复合制剂复方制剂中酶抑制剂所维持T>MIC时间较短，但疗效确切，可能与抑酶后效应相关。PKPD和其临床应用专家讲座第24页氨基糖苷类浓度依赖性主要PK/PD参数：Cmax/MICCmax/MIC：8-12，可取得90%以上临床有效率。每日一次给药提供了使血清峰浓度与MIC比值到达最大机会，从而取得最正确杀菌效果和临床疗效。亚致死剂量应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突变株优势生长，Cmax/MIC在10：1以上可预防耐药菌出现。PKPD和其临床应用专家讲座第25页氨基糖苷类给药后细菌可发生适应性耐药，6-16小时耐药性最高。不应12小时给药一次。氨基糖苷类毒性关键是药品进入耳肾细胞内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药品从耳肾细胞内排除。PKPD和其临床应用专家讲座第26页喹诺酮类浓度依赖性PK/PD指标：Cmax/MIC；AUC/MIC，环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究发觉：AUC/MIC<100,细菌80%以上产生耐药；AUC/MIC>100，细菌产生耐药机会<10%。对革兰阳性菌>30，才能取得疗效。PKPD和其临床应用专家讲座第27页游离AUC:MICAdaptedfromDoernGV.CID.:33(Supp3):S187-92andBallP.TheQuinolonesThirdEdition.Ed:AcademicPress.;1-31.环丙沙星750mgq12h左氧氟沙星500mgqd加替沙星400mgqd莫西沙星400mgqd(148–240)(80–133)(25–42)(20–35)050100150200250300左氧氟沙星750mgqd(55–88)有效~AUC:MIC=35预防耐药AUC:MIC=10010035氟喹诺酮对肺炎链球菌AUIC莫西沙星AUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生PKPD和其临床应用专家讲座第28页MSW敏感菌株被抑制第一步突变菌株不被抑制耐药亚群选择性增殖用药后时间血清或组织药品浓度MPCMIC突变选择窗（MSW）概念MSW是以MPC为上界，MIC为下界浓度范围MSW越窄，产生耐药菌株可能性越小PKPD和其临床应用专家讲座第29页MPC临床应用－怎样防止细菌耐药对于氟喹诺酮药品，浓度处于MSW时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星

小时抗生素血药浓度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血药浓度MPC90＝2ug/ml小时MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.;