药品有效期变更研究及问题分析

主要内容一、补充申请管理二、本省近年来改变国内生产药品使用期补充申请申报情况三、药品使用期变更研究思绪四、常见问题分析1药品有效期变更研究及问题分析第1页补充申请管理《药品注册管理方法》将变更按照事项分为三层进行管理：国家局审批事项：18项省局审批国家局立案事项：11项省局立案事项：7项

共计36项内容2药品有效期变更研究及问题分析第2页国家局审批事项1．持有新药证书药品生产企业申请该药品同意文号2．使用药品商品名称3．增加中药功效主治、天然药品适应症或者化学药品、生物制品国内已经有同意适应症4．变更使用方法用量或者变更适用人群范围但不改变给药路径5．变更药品规格3药品有效期变更研究及问题分析第3页国家局审批事项6．变更药品处方中已经有药用要求辅料7．改变影响药品质量生产工艺8．修改药品注册标准9．替换或减去国家药品标准处方中毒性药材或处于濒危状态药材10．进口药品、国内生产注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品包装材料或者容器；使用新型直接接触药品包装材料或者容器11．申请药品组合包装4药品有效期变更研究及问题分析第4页国家局审批事项12．新药技术转让13．修订或增加中药、天然药品说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目14．改变进口药品注册证登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品使用期、包装规格等15．改变进口药品产地16．改变进口药品国外包装厂17．进口药品在中国国内分包装18．其它5药品有效期变更研究及问题分析第5页省局审批及国家局立案事项19．改变国内药品生产企业名称20．国内药品生产企业内部改变药品生产场地21．变更直接接触药品包装材料或者容器（除上述第10事项外）22．改变国内生产药品使用期23．改变进口药品制剂所用原料药产地6药品有效期变更研究及问题分析第6页省局审批及国家局立案事项24．变更进口药品外观，但不改变药品标准25．依据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局要求修改进口药品说明书26．补充完善进口药品说明书安全性内容27．按要求变更进口药品包装标签28．改变进口药品注册代理机构29．其它7药品有效期变更研究及问题分析第7页省局立案事项30．依据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局要求修改国内生产药品说明书31．补充完善国内生产药品说明书安全性内容32．按要求变更国内生产药品包装标签33．变更国内生产药品包装规格34．改变国内生产药品制剂原料药产地35．变更国内生产药品外观，但不改变药品标准36．其它8药品有效期变更研究及问题分析第8页补充申请：指新药申请、仿制药申请或者进口药申请经同意后，改变、增加或者取消原同意事项或内容注册申请变更研制新药、生产药品和进口药品已获同意证实文件及其附件中载明事项，应提出补充申请补充申请是完善药品注册工作主要内容9药品有效期变更研究及问题分析第9页变更是指药品相关各种信息改变，包含在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所产生改变。变更贯通于药品整个生命周期。变更研究主体是生产企业★生产企业对产品研发、生产情况、产品性质等了解最为全方面和准确★生产企业最为清楚变更原因、变更程度及对产品影响程度10药品有效期变更研究及问题分析第10页二、本省近年来改变国内生产药品使用期补充申请申报情况09年申报数量：61同意：4910年1－6月申报数量：20同意：15同意百分比：79％11药品有效期变更研究及问题分析第11页三、药品使用期变更研究思绪12药品有效期变更研究及问题分析第12页需提供申报资料1.药品同意证实文件及其附件复印件2.证实性文件3.修订药品说明书样稿，并附详细修订说明4.修订药品标签样稿，并附详细修订说明5.药学研究资料13药品有效期变更研究及问题分析第13页需提供申报资料1．药品同意证实文件及其附件复印件：包含与申请事项相关本申报品种各种同意文件，如药品注册批件、补充申请批件（变更地址、修订说明书、变更工艺等）、商品名同意文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品同意文号文件、《新药证书》等。附件包含上述批件附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其它附件。14药品有效期变更研究及问题分析第14页需提供申报资料2．证实性文件：应该提供《药品生产许可证》及其变更统计页、营业执照、《药品生产质量管理规范》（GMP）认证证书复印件等证实性文件。3．修订药品说明书样稿，并附详细修订说明。4．修订药品标签样稿，并附详细修订说明。15药品有效期变更研究及问题分析第15页需提供申报资料5．药学研究资料：提供申报品种长久稳定性试验资料，使用期变更主要依据长久稳定性试验结果。普通需采取最少3批生产规模样品按照产品上市注册时同意稳定性试验方案进行考查。延长药品使用期应不超出长久稳定性试验已完成时间。16药品有效期变更研究及问题分析第16页稳定性研究试验应参考相关法律法规及指导标准：《药品注册管理方法》、《中国药典》《中药、天然药品稳定性研究技术指导标准》《化学药品稳定性研究技术指导标准》等稳定性试验资料除提供试验结果外，还应提供相关试验图谱：包含薄层图谱照片、相关物质及含量测定图谱等稳定性考查项目中能提供图谱。三批（普通要求生产规模）样品自检汇报17药品有效期变更研究及问题分析第17页稳定性研究试验资料普通包含以下内容：1.供试药品品名、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间。并应说明原料药起源和执行标准。2.稳定性试验条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统性状，如包材类型、形状和颜色等。3.稳定性研究中各质量检测方法和指标程度要求。18药品有效期变更研究及问题分析第18页稳定性研究试验资料普通包含以下内容：4.在研究起始和试验中间各个取样点取得实际分析数据，普通应以表格方式提交，并附对应图谱。5.检测结果应如实申报，不宜采取“符合要求”等表述。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成份量（或有效成份标示量百分数），如μg，mg，g等表述，并给出其与0月检测结果比较改变率。假如在某个时间点进行了屡次检测，应提供全部检测结果及其相对标准偏差（RSD）。6.应对试验结果进行分析并得出结论。19药品有效期变更研究及问题分析第19页稳定性试验方法：①影响原因试验②加速试验③长久试验20药品有效期变更研究及问题分析第20页长久试验长久试验是在靠近药品实际贮存条件下进行，其目标是为制订药品使用期提供依据。样品批次和规模:普通要求生产规模三批样品，需说明批产量等信息。包装状态：市售包装对于原料药所用包装应采取模拟小桶，小桶所用材料与封装条件应与大包装（实际包装）一致。21药品有效期变更研究及问题分析第21页试验条件：温度25℃±2℃，RH60±10%或温度30℃±2℃，RH65±5%对温度尤其敏感药品，温度6℃±2℃对包装在半透性容器药品，温度25℃±2℃，RH40±5%或温度30℃±2℃，RH35±5%稳定性研究中应对各项试验条件要求环境参数进行控制和监测22药品有效期变更研究及问题分析第22页考查时间点：因为稳定性研究目标是考查药品质量随时间改变规律，所以研究中普通需要设置多个时间点考查样品质量改变。普通考查时间点：0个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月、36个月、48个月等。考查时间点设置应基于对药品性质认识、稳定性趋势评价要求而设置。总体考查时间应涵盖所预期使用期，中间取样点设置要考虑药品稳定性特点和剂型特点。对一些环境原因敏感药品，应适当增加考查时间点。23药品有效期变更研究及问题分析第23页考查项目：应选择在药品保留期间易于改变，并可能会影响到药品质量、安全性和有效性项目，方便客观、全方面地反应药品稳定性。依据药品特点和质量控制要求，尽可能选取能灵敏反应药品稳定性指标。普通地，考查项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。详细品种考查项目设置应参考质量标准及《中国药典》现行版相关要求。24药品有效期变更研究及问题分析第24页稳定性研究中如样品发生了显著改变，则应改变试验条件再进行试验。普通来说，原料药“显著改变”应包含：1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准要求，及晶型、水分等超出标准要求。2、含量测定超出标准要求。3、相关物质如降解产物、异构体等超出标准要求。4、结晶水发生改变。25药品有效期变更研究及问题分析第25页普通来说，药品制剂“显著改变”包含：1、含量测定中发生5%改变（特殊情况应加以说明）；或者不能到达生物学或者免疫学效价指标。2、任何一个降解产物超出标准要求。3、性状、物理性质以及特殊制剂功效性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准要求。4、pH值超出标准要求。5、制剂溶出度或释放度超出标准要求。26药品有效期变更研究及问题分析第26页使用期确实定：最终使用期确实定普通以长久稳定性试验结果来确定，将结果与0个月数据进行比较以确定使用期。因为试验数据分散性，普通应按95%可信限进行统计分析，得出合理使用期。如三批统计分析结果差异较小，则取其平均值为使用期，如差异较大则取其最短为使用期。若数据表明测定结果改变很小，提醒药品是很稳定，则能够不做统计分析。27药品有效期变更研究及问题分析第27页药品使用期变更包含：①延长药品使用期②缩短药品使用期28药品有效期变更研究及问题分析第28页延长药品使用期1.前提条件

①药品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接触药品包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何改变。②稳定性试验应按照药品上市注册时同意稳定性试验方案进行。③对于因药品生产工艺或处方中已经有药用要求辅料发生变更而延长药品使用期不属于这类变更范围；对于因相关物质检验方法发生变更，使药品上市注册时同意稳定性试验方案发生改变使用期改变也不属于这类变更范围。29药品有效期变更研究及问题分析第29页延长药品使用期2、研究验证工作使用期变更主要依据长久稳定性试验结果。普通需采取最少3批生产规模产品（普通是指同意上市后生产样品）按照产品上市注册时同意稳定性试验方案进行考查，假如有充分理由，也可采取中试规模产品进行稳定性试验。延长药品使用期应不超出稳定性长久留样试验已完成时间。药品使用期最长不超出五年。30药品有效期变更研究及问题分析第30页缩短药品使用期这种变更不包含因生产中意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品使用期。普通而言，经过缩短药品使用期，能够更加好地确保药品质量。变更主要依据长久稳定性试验结果。明确缩短使用期原因，是什么原因造成，是药品研制时考查不充分，还是工艺变更等造成药品不稳定。应有充分理由31药品有效期变更研究及问题分析第31页使用期申请普通应是12个月、18个月、24个月、30个月、36个月等，提议没有特殊情况不要采取14个月、16个月、21个月等这些月份。32药品有效期变更研究及问题分析第32页说明：对于国家局新同意品种，如需延长药品使用期，提议采取同意后大生产规模三批样品，重新进行稳定性试验以确定其使用期。中国药典附录ⅪⅩC《原料药与药品制剂稳定性试验指导标准》中要求“因为放大试验比规模生产数量要小，故申报者应承诺在取得同意后，从放大试验转入规模生产时，对最初经过生产验证3批规模生产产品仍需进行加速试验与长久稳定性试验。”33药品有效期变更研究及问题分析第33页四、常见问题分析34药品有效期变更研究及问题分析第34页1.资料不全：证实性资料不全。原说明书、包装标签、修订说明不全。稳定性试验资料中缺乏样品普通信息如：批号、批量、生产时间、试验考查时间等，没有试验方法（试验条件）。对于多规格或包装品种，只提供一个规格或包装稳定性资料。稳定性资料中缺乏相关图谱（薄层照片、相关物质和含量测定高效液相图谱等）。缺乏变更原因或稳定性试验结论。35药品有效期变更研究及问题分析第35页稳定性试验考查项目不全：应依据质量标准、中国药典、相关指导标准制订考查项目常见缺乏项目有：相关物质、微生物程度等对于化学药品应提供相关物质考查最少应提供稳定性试验开始和终点微生物程度考查结果。对于质量标准中没有项目应提供方法学研究资料。36药品有效期变更研究及问题分析第36页2.试验数据不祥：对于稳定性试验各个考查项目，能用详细数值表示，应用详细数值，不能只写“符合要求”。比如：含量测定、相关物质要依据要求分出单个杂质和总杂质量，应用详细数字表示。37药品有效期变更研究及问题分析第37页3.真实性方面问题：

①图谱相同或类似

②图谱信息不符合普通常理

③试验数据与图谱不对应38药品有效期变更研究及问题分析第38页39药品有效期变更研究及问题分析第39页40药品有效期变更研究及问题分析第40页41药品有效期变更研究及问题分析第41页42药品有效期变更研究及问题分析第42页43药品有效期变更研究及问题分析第43页4.图谱规范性不符合要求

①图谱排列次序不整齐，未建立与资料一一对应关系。

②缺乏标题，不清楚每张图谱实际内容。

③缺乏必要信息（“秃头”图谱），对于进样时间、打印时间等没有表达。

④部分信息采取非统一术语，难以了解和评价。44药品有效期变更研究及问题分析第44页提议：

1.依据研究资料中各项研究内容先后次序，将图谱与资料次序接合，应尽可能将资料与图谱装订在一起，以防二者分离，难以对应。

2.对每一图谱标出必要而清楚标题，务求了解上不会出现误判，而不是仅以“图一”、“相关物质图谱一”、“稳定性图谱一”等方式列出。45药品有效期变更研究及问题分析第45页提议：

3.对于HPLC、GC等具数字信号处理系统打印图谱，应标明使用色谱工作站，并保