肿瘤的生物治疗专家讲座

恶性肿瘤生物治疗肿瘤的生物治疗专家讲座第1页调动宿主天然防卫机制给予机体一些物质肿瘤生物治疗到达抗肿瘤效应肿瘤的生物治疗专家讲座第2页生物治疗主要性二十一世纪抗癌药品发展：从细胞毒性药品攻击转向非细胞毒性

药品调整生物治疗在非细胞毒性药品中将占主要地位肿瘤的生物治疗专家讲座第3页介绍内容生物治疗概念生物药品种类生物治疗地位、标准各类生物药品介绍肿瘤的生物治疗专家讲座第4页生物反应调整剂概念BiologicalResponseModifiers,BRMS

天然产生生物物质能改变宿主与肿瘤平衡状态方法

与伎俩肿瘤的生物治疗专家讲座第5页生物反应调整剂作用机制直接抗瘤作用：干扰细胞生长、转化或转移激活免疫系统效应细胞及其所分泌因子，到达杀伤与抑制肿瘤作用肿瘤的生物治疗专家讲座第6页BRMs概念直接或间接宿主肿瘤+—肿瘤的生物治疗专家讲座第7页生物反应调整剂定义

（Mitchell1）

直接增强宿主抗肿瘤反应☆经免疫刺激来增加效应细胞数量与活性☆增加可溶性中介物生产，如淋巴因子，单核因子降低抑制性机制，间接增强宿主对肿瘤免疫反应增强宿主对细胞毒物质造成损伤耐受能力，

如增加骨髓白细胞前体来提升患者化疗耐受力肿瘤的生物治疗专家讲座第8页生物反应调整剂定义（Mitchell2）改变肿瘤细胞特点，增强其免疫原性,改变转移方式,或使细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药品更敏感预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细

胞成熟肿瘤的生物治疗专家讲座第9页生物反应调整剂定义

（Mihich）一个物质或方法（Approaches）能调整宿主对肿瘤反应，使二者之间相互作用向着有利于治疗方向发展，均可称之为BRMs肿瘤的生物治疗专家讲座第10页生物治疗种类非特异主动免疫治疗：刺激网状内皮系统活性，并同时

能够非特异地增强免疫功效特异性主动免疫治疗：用自体肿瘤或异体同一组织学类

型肿瘤提取物作为瘤苗免疫癌症患者组成肿瘤特异

性免疫治疗特异性被动免疫：用人癌细胞免疫异体或动物，用所产

生免疫效应细胞治疗癌症患者过继性免疫治疗：是经过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效

应细胞方法治疗肿瘤肿瘤的生物治疗专家讲座第11页1、细胞因子白细胞介素（interleukin)干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）2、体细胞和辅助性造血干细胞LAK细胞TIL细胞TAK细胞骨髓干细胞外周血和脐带血干细胞3、抗体

抗肿瘤单克隆抗体抗细胞表面表记抗体

生物反应调整剂种类（1）依据BRMs定义肿瘤的生物治疗专家讲座第12页4、菌类及其有效成份卡介苗（BCG）短小棒状杆菌（CP）链球菌（OK-432）假单孢菌5、多糖类

香菇多糖云芝多糖黄氏多糖刺五加多糖扶正女贞子LL-E枸杞多糖人参花总皂苷冬虫夏草6、胸腺素

生物反应调整剂种类（2）依据BRMs定义肿瘤的生物治疗专家讲座第13页7、合成免疫调整剂

聚肌胞苷酸（PolyI:C) 聚腺尿苷酸(PolyA:U) 左旋咪唑（levamisol,LMS)Cimetidine8、抗血管生成类9、酶制剂及酶抑制剂10、细胞分化诱导剂11、肿瘤疫苗12、基因治疗

基因替换基因修饰基因添加基因补充基因封闭生物反应调整剂种类（3）依据BRMs定义肿瘤的生物治疗专家讲座第14页生物治疗在综合治疗中作用肿瘤细胞在109以下,机体有可能与肿瘤相抗衡优点:无通常手术,化疗,放疗副作用,帮助已衰弱机体恢复与肿瘤作斗争肿瘤的生物治疗专家讲座第15页生物治疗在综合治疗中作用当前仅处于发展中婴儿期当前有越来越多成功病例当前主要作辅助治疗将逐步成为肿瘤治疗第四伎俩肿瘤的生物治疗专家讲座第16页BRM给何人用肿瘤尤其小“健康患者”治疗时没发病,具肿瘤高发率患者手术、放疗、化疗使肿瘤减小到最小时最有效，阻止作用最小肿瘤的生物治疗专家讲座第17页BRM何时用手术后1~2周放疗,化疗前放疗,化疗中放疗,化疗后肿瘤的生物治疗专家讲座第18页BRM用量免疫活性多为钟状曲线应适量，多于、少于，活性均降低肿瘤的生物治疗专家讲座第19页细胞因子(Cytokines)是由细胞产生可溶蛋白（多肽），它们能够影响本身细胞（Autocine)或周围细胞(Paracrine)生长和代谢，是经过于细胞表面对应受体而实现。肿瘤的生物治疗专家讲座第20页细胞因子(Cytokines)白细胞介素（interleukin)干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）肿瘤的生物治疗专家讲座第21页白介素(Interleukin)特指由白细胞产生能够调整其它白细胞反应任何可溶性蛋白或糖蛋白物质当前以白介素命名细胞因子已经有15种IL-2临床应用较多肿瘤的生物治疗专家讲座第22页IL-2一个133氨基酸糖蛋白分子量：15-KD经过T细胞，B细胞，NK细胞，巨嗜细胞表面受体而起作用肿瘤的生物治疗专家讲座第23页IL-2StephenRosenberg(NCI)1985-12HDIL-2/LAK25例晚期黑色素瘤，肾癌OR44%肿瘤的生物治疗专家讲座第24页IL-2应用时需注意问体患者免水平IL-2剂量应用方法综合应用混合效应不良反应肿瘤的生物治疗专家讲座第25页干扰素（IFN）直接抗病毒增强组织相溶性抗原（MHC），肿瘤相关抗原（TAA）表示增强NK细胞毒增强抗体依赖性细胞细胞毒（ADCC）抗细胞增殖抗血管生成肿瘤的生物治疗专家讲座第26页干扰素（IFN）IFN-αIFN-βIFN-γ肿瘤的生物治疗专家讲座第27页IFN-α剂量和有效病种

毛细胞白血病3MU/d70-90慢粒白血病5MU/d45-85低度NHL3-50MU/d27-85多发性骨髓瘤5-12MU/d3-18恶性黑色素瘤5-20MU/d7-19肾癌5-20MU/d8-23Kaposi’s肉瘤3-50MU/d3-67内分泌性胰腺肿瘤3-5MU/d33-77类癌12-24MU20-40肿瘤的生物治疗专家讲座第28页肿瘤坏死因子（TNF）是一个分子家族，包含起源于巨嗜细胞TNF-α和来自淋巴细胞TNF-β对肿瘤细胞有杀伤，对正常细胞无碍对不一样肿瘤差异很大肿瘤的生物治疗专家讲座第29页集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulatingFactor(CSF)是一组体内，体外促进祖细胞增殖，分化为各种成熟细胞低分子量糖蛋白肿瘤的生物治疗专家讲座第30页集落刺激因子（CSF）

IL-3(multi-CSF)GM-CSFG-CSFM-CSFEPOTPO肿瘤的生物治疗专家讲座第31页肿瘤的生物治疗专家讲座第32页肿瘤的生物治疗专家讲座第33页TPO分子结构肿瘤的生物治疗专家讲座第34页TPO作用部位肿瘤的生物治疗专家讲座第35页体细胞目标：增加免疫识别，对肿瘤细胞攻击种类：LAK，IVS，TIL机制：不很清楚肿瘤的生物治疗专家讲座第36页抗体介导免疫肿瘤的生物治疗专家讲座第37页单抗治疗不足对肿瘤非绝对特异性肿瘤内部抗原异质性人抗小鼠抗体反应（HAMA）抵达靶位量有限循环中游离抗原阻断无细胞杀伤效能肿瘤的生物治疗专家讲座第38页提升单抗疗效方法基因工程抗体双功效抗体抗独特型抗体放射性标识抗体免疫毒素肿瘤的生物治疗专家讲座第39页RituxanHerceptin当前制剂肿瘤的生物治疗专家讲座第40页RITUXANFDA1997年同意经过作用靶点：表面标识CD20B细胞作用机制：诱导ADCC，补体依赖性细胞毒性，凋亡48%复发/化疗抗拒NHL有效肿瘤的生物治疗专家讲座第41页RITUXAN

去除B淋巴细胞多重机制MALIGNANTBCELLKILLERCELLCOMPLEMENTRITUXANRITUXAN肿瘤的生物治疗专家讲座第42页RITUXAN

有效率肿瘤的生物治疗专家讲座第43页Herceptin

（荷塞停）美国基因技术企业生产rhuMAbp185HER-2FDA1998年9月同意经过作用靶点：含有HER2基因过分表示肿瘤细胞乳腺癌1/3为HER2过分表示肿瘤的生物治疗专家讲座第44页菌类及其有效成份肿瘤的生物治疗专家讲座第45页

将肿瘤疫苗给患者进行免疫接种，以激发机体对肿瘤特异性免疫反应，排斥肿瘤，是属于主动免疫。研制和开发新型有效肿瘤疫苗是近几年肿瘤免疫治疗热点。

肿瘤疫苗作用肿瘤的生物治疗专家讲座第46页

经过基因重组技术，将目标基因导入受体细胞而制备

疫苗，如源非特异性或特异性抗原（如CEA、

PSA……）导入肿瘤细胞提升其抗原性。肿瘤细胞疫苗

用减毒全细胞、细胞壁、特异性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系统肿瘤基因工程疫苗类型肿瘤的生物治疗专家讲座第47页种类卡介苗（BCG）短小棒状杆菌（CP）溶血性链球菌制剂（OK-432）链霉菌制剂（bestatin）其它肿瘤的生物治疗专家讲座第48页临床应用美KaplanCancerCenter用神经苷脂黑色素瘤疫苗，治疗15例HLA-A2+黑色素瘤患者，12-26月无复发，HLA-A2—者3-5个月内复发许多I、II期试验，使部分患者得到CR、PR，且无毒性反应，生存长达多年现已进入III期临床试验肿瘤的生物治疗专家讲座第49页OK-432

来源1966年，Okamoto等从A组溶血性链球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基础培养基中培养并经青霉素G与45度热处理后冻干制剂

肿瘤的生物治疗专家讲座第50页OK-432作用

（细胞毒性）细胞毒性淋巴细胞（CTL）自然杀伤细胞（NK）自体肿瘤杀伤细胞（ATK）单核细胞和巨噬细胞嗜中性细胞淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）抗体依赖细胞毒性（KCell）肿瘤的生物治疗专家讲座第51页OK-432作用

（诱生细胞因子）IFN-α、β、γIL-1、2CSFTNF-α、β自然杀伤细胞活化因子（NKCP）单核细胞细胞毒性因子（MCF）噬中性细胞活化因子（NAF）粒细胞细胞毒性因子（GCF）肿瘤的生物治疗专家讲座第52页OK-432作用

（增强免疫应答）PBL及T细胞数增加对丝裂原淋巴细胞转化增强抑制性T细胞（Ts）降低抑制性巨细胞降低产生抗体激活补体肿瘤的生物治疗专家讲座第53页OK-432作用

（其它）预防癌转移免疫调整放、化疗骨髓保护与化疗协同作用直接杀伤癌细胞肿瘤的生物治疗专家讲座第54页OK-432临床应用单一用药有抗癌作用与放、化疗及手术适用与其它BRMs联合使用，含有协同作用肿瘤的生物治疗专家讲座第55页

对癌性胸腔积液有效率88.5%，化疗组（对照）有效率53.9%（上海廖美琳等，1994）对卵巢癌腹水有效率85%（辽宁马晶等）OK-432+化疗，对恶性胸腹水疗效最好，优于单纯化疗或单纯OK-432（YHio，1999）OK-432+IL-2，治疗胃癌腹水，有效率81%（Yamaguehi,1995)

OK-432治疗癌性渗出液肿瘤的生物治疗专家讲座第56页

Ⅲ期术前瘤体内注射，5年生存率47.7%，对照组27.5%（P=0.02）（Tanaka等，1994）Ⅲ期术后OK-432+化疗组5年生存率45.3%，显著高于手术+化疗组29.8%及单手术组24.4%（JIN-POKKIM，1992）胃癌术后5年生存率，口服OK-43262.9%，皮内注射OK-43279.5%，对照组59.5%（Kyoto试验组，1992）胃癌根治术后，5年生存率FAM+OK-43262%，单FAM52%（P=0.04），对Ⅲ期差异显著（Si-YoungKim,1998)OK-432治疗胃癌肿瘤的生物治疗专家讲座第57页

放疗前及放疗后2周，肿瘤及周围部位注射OK-4321mg(10KE)常规放疗CR70.0%（49/70），有效率100%全组5年生存率33.1%,CR组44.9%，<5CM59.9%，5-10cm37.9%(MinoruMukai,1995)OK-432联合放疗治疗食管癌（1）肿瘤的生物治疗专家讲座第58页放射治疗对肿瘤细胞饰演“攻击者”；OK-432做为“清洁工”，诱导许多效应细胞；中性粒细胞淋巴细胞等来去除，放疗治疗后，产生损伤或死亡肿瘤细胞。OK-432同时是放疗保护剂，能减轻放疗引发副反应OK-432局部应用联合放射治疗在提升肿瘤放疗完全反应（CR）率上起着引导激发作用OK-432联合放疗治疗食管癌（2）(MinoruMukai,1995)肿瘤的生物治疗专家讲座第59页

术后，3年生存率，OK-432+化疗76.2%，化疗37.5%（P<0.05）；腺癌Ⅰ、Ⅱ期分别为71.4%和53.3%，Ⅲ、Ⅳ期无差异（Yohatanabe,1984)术后5年生存率，OK-432+化疗36.3%，单化疗16.9%（P<0.01），鳞癌有显著性差异，腺癌无显著性差异（YohWatanabe,1987)OK-432治疗肺癌肿瘤的生物治疗专家讲座第60页

不能切除肝癌，介入化疗+IL-2+OK-432，同时肌肉注射。反应率58.3%，2年生存率52%。有反应者2年生存率80%（MasaakiOka,1994)不能切除肝癌，TIE治疗2年生存率86%，3ySR23%（岸健太郎，1995）肝转移癌，用OK-432+纤维蛋白原（含ⅩⅢ纤维蛋白胶）动脉免疫栓塞（TIE）治疗，19例中14例（74%）生存2-16月，5例4-17月死亡。6例TIE后手术，肿瘤有裂解坏死和凝集坏死OK-432治疗肝癌（1）肿瘤的生物治疗专家讲座第61页

胃及大肠癌肝转移，介入化疗+OK-432+IL-2。胃癌MST318天；大肠癌MST556天（宫喜一，1998）小肝癌瘤体内注射，可用于不能手术患者（G-THuang,1990)OK-432+rG-CSF+IL-2联合免疫，血清AFP水平降低(TakashiHimoto,1996)OK-432治疗肝癌（2）肿瘤的生物治疗专家讲座第62页OK-432治疗大肠癌与纤维蛋白原混合瘤内注射（Takushimondon1992）

注射后当日，显著炎症细胞浸润注射后4-7天后，形成内芽肿14天后广泛肿瘤组织衰退5’-脱氧-5-氟尿嘧啶联合OK-432和纤维蛋白原混合物局部免疫，能选择性增加大肠癌病人癌组织中5-氟尿嘧啶浓度（MosahiroAmano,）肿瘤的生物治疗专家讲座第63页OK-432毒副作用发烧

注射后1-6小时出现发烧，普通连续2-3天用解热药有效重复注射后，有耐热现象，发烧减轻从小剂量开始，逐步加量，可降低发烧皮内注射可能发烧最轻，效果最好

局部反应

皮内、肌肉首次注射，局部发红和肿胀，偶见水泡，

罕见溃疡；局部疼痛时可用局麻药，或服镇痛药；改变注射部位，可减轻局部反应肿瘤的生物治疗专家讲座第64页

抗血管生成类

肿瘤新生毛细血管生成是肿瘤转移过程中一个关键步骤，如VEGF（血管生成因子）促进内皮细胞生长，抑制VEGF可降低转移，如IFN、野生型P53。血小板因子4（PF4）是一个强有力血管生成抑制剂。肿瘤转移抑制基因nm23,将此基因转染肿瘤细胞可延缓肿瘤转移。

肿瘤的生物治疗专家讲座第65页

细胞分化诱导剂

1960年Pierce发觉小鼠睾丸畸胎肿瘤细胞可发地分化成良性或正常细胞。1971年Friend汇报小鼠红白血病细胞能被二甲亚砜（DMSO）诱导分化，今后提出了诱导分化治疗概念。

诱导分化剂：如13-顺式维甲酸（13-CRA）、9-顺式维甲酸（9-CRA）和三氧化二砷（AS2O3）；细胞因子如：G-CSF、MG-CSF、IFN2、TNF等。肿瘤的生物治疗专家讲座第66页什么是基因治疗基因治疗是指将编码某种含有生物活性物质（普通是蛋白质或肽）基因；经过载体或直接地转移到人体器官或组织细胞内，使其在局部表示该活性物质，从而到达对应治疗或预防目标疗法。肿瘤的生物治疗专