制药企业数据完整性培训专家讲座

背景介绍1引言近期，大量关于电子统计警告信、检验汇报横空出世，将电子数据完整性问题推到风口浪尖，一时成为行业热门话题。给人感觉似乎是有了电子统计才出现了数据完整性问题，才会有这么多警告信和检验汇报，好像纸质统计时代整个行业没有数据完整性问题。而事实恰恰相反，数据完整性问题在纸质统计时期更严重，只是因为造假成本和技术难度又相对较低，在有限检验时间内更难以发觉问题而已，问题被掩盖着。当前，在新伎俩（电子统计方式）下，监管方更轻易发觉隐藏在数据后面造假行为而已，且监管方也有意加强这方面检验，所以问题才一下子被大量集中暴露出来了。那么，制药企业应注意哪些方面来确保数据完整性呢？纸质统计与电子统计有何异同？本文试图从对统计完整性诉求本身，并以大家都了解传统纸质统计为出发点，用非IT语言来探讨电子统计确认一些问题制药企业数据完整性培训专家讲座第1页背景介绍2正文众所周知，全部内部内审、客户外审、自愿或强制性第三方认证审核都要求被审核组织具备一定硬件水平（厂房设施、仪器设备）以及能力相当人员和软件系统。能否提供各种客观证据证实组织运行符合相关法规是经过审核关键。通常，信息和数据经过大量各种原始统计展现，所以要想确保数据和信息成为有用客观证据，就必须及时、完整、可靠填写统计，将真实信息和数据填入相关统计中。审核人员经过审核这些数据和信息即可观察出组织日常管理和执行水平，并得出企业是否满足审核标准要求结论。制药企业数据完整性培训专家讲座第2页背景介绍3数据完整性要求概括起来就是ALCOA+CCEA标准，见下表制药企业数据完整性培训专家讲座第3页背景介绍4版GMP对数据完整性需求第一百五十八条良好文件是质量确保系统基本要素。本规范所指文件包含质量标准、工艺规程、操作规程、统计、汇报等。……第一百五十九条应建立文件起草、修订、审核、同意、替换或撤消、复制、保管和销毁等管理制度，并有对应文件分发、撤消、复制、销毁统计。第一百六十三条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制文件应清楚可辨。第一百六十五条统计应留有数据填写足够空格。统计应及时填写，内容真实，字迹清楚、易读，不易擦掉。第一百六十六条应尽可能采取生产和检验设备自动打印统计、图谱和曲线图等，并标明产品或样品名称、批号和统计设备信息，操作人应签注姓名和日期。第一百六十七条统计应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。统计填写任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清楚可辨，必要时，应说明更改理由。统计如需重新誊写，则原有统计不得销毁，而应作为重新誊写统计附件保留。第一百六十八条与本规范相关每项活动均应有统计，全部统计最少应保留至药品使用期后一年，确认和验证、稳定性考查统计和汇报等主要文件应长久保留，以确保产品生产、质量控制和质量确保等活动能够追溯。每批药品应有批统计，包含批生产统计、批包装统计、批检验统计和药品放行审核统计等与本批产品相关统计和文件。批统计应由质量管理部门负责管理。制药企业数据完整性培训专家讲座第4页背景介绍5第一百六十九条如使用电子数据处理系统、摄影技术或其它可靠方式统计数据资料，应有所用系统详细规程；统计准确性应经过查对。假如使用电子数据处理系统，只有受权人员方可经过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有统计；应使用密码或其它方式来限制数据系统登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保留批统计，应采取磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保统计安全，且数据资料在保留期内应便于查阅。可见，在GMP要求中不论是系统自动生成电子统计还是手写纸质统计都属于GMP要求统计，而且都隶属于GMP文件管理要求范围。GMP对于统计要求关键内容是"统计你所做"，即真实统计发生过事情，而且统计应该及时，主要统计需要由他人复核确认；需要更改统计时应按要求进行（理由、署名、日期）更改并保留原信息清楚可辨；统计应按照要求频率进行，并保留至要求期限。以上标准是GMP对于统计总要求，适合用于纸质统计，一样也适合用于电子统计。制药企业数据完整性培训专家讲座第5页背景介绍6下文将详细在数据生成/录入、修改、储存、检索、备份、恢复、输出，以及系统需求等方面讲述电子统计和纸质统计在满足以上GMP统计要求异同点，并最终对二者优缺点进行对比。1，数据生成/录入纸质统计经过质量管理体系建立时创建各种表格来实现对数据录入。这和电子统计系统架构类似，搭好架构就决定了我们能够对哪些数据实现录入。既然要录入，就需要确保录入及时性，真实性，所以GMP要求应及时填写统计，统计所做内容，并签署操作者姓名和日期（为了确保没有被人冒名顶替，企业普通会搜集全部些人员署名形成一张署名列表，一旦对某一统计中署名产生怀疑，可拿署名列表来进行查对，但字迹模仿对于没有专门进行字迹判定训练人来说有时还是极难判别，所以电子统计用户唯一性生物或物理识别技术更有优势），从而实现了对数据录入人、内容和日期唯一可追溯性线索。而对于数据生成/录入，在计算机化系统上展现是电子统计和时间戳。每个统计生成时都会生成一个时间戳来实现对数据生成时间统计，同时会生成操作者姓名和操作内容统计（可能只是点击一个确认键操作）。这就是为何要对计算机化系统进行用户权限和登陆权限及待机延时退出等功效确认。只有这么能确保所生成每一条电子统计都能追溯到何时，何人，对系统进行了何种操作。从及时性上来说，电子统计普通准确到秒，比人工纸质录入含有更大优势，更适合用于大数据时代需求。制药企业数据完整性培训专家讲座第6页背景介绍72，数据修改对于数据修改，填写纸质统计如出现错误需要修改时，普通要求填写修改人姓名，日期，修改后内容，修改原因，以及对原数据画双横线表示删除，但要保持原数据清楚可见。电子统计修改时一样有这个要求，每次修改时要求系统形成一条修改人，修改时间，修改原因，修改前后参数统计，即我们通常所说审计追踪功效。3，数据存放、检索、备份、恢复、输出GMP要求全部纸质统计都应该保留一定时间，批统计应最少保留到生产结束后1年（不一样品种要求保留期限不一）。对于纸质统计来说，每张纸都是一张唯一统计，管理严格企业会对每张统计进行唯一性编号，在进行检索时自然就形成了可追溯性。每张纸上表达了统计全部内容，操作者，操作内容，日期，修改操作等。制药企业数据完整性培训专家讲座第7页背景介绍8一样是统计，电子统计自然也需要满足此要求，甚至更长。在这些时间段内，同一个系统或数据库内会储存大量数据。电子统计为了实现可追溯性就也要满足这些条件，所以要求每次存档都能形成按照时间次序存放唯一不可编辑文档。所以需要经过时间戳，用户权限控制，形成不可编辑统计格式。为了安全和集中管理，全部数据都应该搜集起来存放和备份到操作现场以外一个地方（文件档案室、备份服务器等）。为了确保存放数据可用，还要按照一定规则对数据进行分门别类，方便于检索。另外，为了以防系统瓦解，备份数据应该还能够恢复。这一点纸质统计不需要，因为现场统计纸损坏只需要重新申领新空白统计并保留原损坏统计即可。所以需要对计算机化系统进行数据存放、检索、备份和恢复等方面功效确认，如需要将电子统计变成纸质汇报打印出来，还需要对其进行汇报打印功效确认，确保打印过程是受控，在打印过程中无任何影响数据完整性问题产生。制药企业数据完整性培训专家讲座第8页背景介绍94，系统需求纸质统计统计系统是人，要对人员进行培训和资格确认，确保其填写统计符合要求，对于一些关键操作，为防止主观造假和客观错误，实施双人复核制度。在企业内部有个人自检、部门内双人复核、QA部门监督复核立体监督审核制度确保纸质统计填写、存放、检索系统稳定、一致。计算机化系统是电子统计执行系统，当然还需要借助于人，但人活动已经被限制到一个很低水平。为了确保系统稳定，我们需要对其安全启停、输入边界、控制和操作功效、报警和联锁功效、仪表校准、各种操作和维护SOPs、断电与恢复、用户权限、审计追踪、汇报打印、数据存放/备份/检索/恢复等功效进行确认，以确保系统稳定。5，优缺点对比纸质优势：简单，投入少；易于了解和发觉问题；更稳定，没有发生系统瓦解风险；缺点：纸质统计统计在搜集和整理时参考少，数据之间相对独立，形成了大量信息孤岛，而且纸质统计量也相对少很多，极难实现大数据量，高频率，多采样点数据搜集和统计，所以也更易于造假和犯错而不被发觉；存放量有限；需要大量纸张，不环境保护。电子优势：及时性强，处理数据量大，保留和检索方便；易于将大量孤立数据联络起来形成信息流，便于对数据进行有效分析和处理，使数据间形成多维度参考，数据不再相对独立；部门间，工序间，产品生命周期各阶段，生产与检验，以及仓库之间形成了连贯数据流，从而发掘数据价值。缺点：成本高，技术难度大，验证成本高，难度大，有瓦解/黑客侵入风险。制药企业数据完整性培训专家讲座第9页背景介绍10结论与思索ALCOA+CCEA标准不但是GMP对统计完整性要求，也是全部符合性审查对统计完整性基本要求，是信用基石。由上文可得，ALCOA+CCEA标准实际上就是对统计生成/录入、修改、存放、检索、备份、恢复和输出等数据生命周期内全部操作要求。假如这些操作满足了以上标准，统计完整性就满足要求了。对于检验人员来说，电子统计能更方便进行更深入数据检验，更轻易发觉问题。当前GMP审核大多是抽查式，所以总难免有遗漏。那么在前后两次检验间隔时间段内，企业数据要怎么样才可信呢，就是要企业在主观上不造假，在客观上难造假（技术上、经济上、政策上都难）。所以现在FDA在向智能监管过渡，搞质量量度等基于风险新监管办法。其它监管机构也在主动跟进，整个国际监管环境都在发生改变。CFDA也不例外，年继续加大飞行检验力度，不停查处造假企业和行为。制药行业正从传统机械化，半机械化向自动化，信息化过渡阶段。当前还处于处理数据存放、真实性、完整性等问题阶段。未来信息化和自动化两化融合实施到一定程度，要处理主要问题就变成了怎样使信息孤岛连在一起，实现数据共享和交换，从而为数据分析处理和挖掘数据价值提供便利，而那才是真正大数据时代。制药企业要实现BI(商业智能)和合规性目标，首先是为生存资格获取需要，另首先是在此基础上取得更加好生存条件，创造更多利润需要。所以，时代必定会驱使整个行业由纸质统计向电子统计过渡。只有主动应对，赶上时代发展需要才能越走越好，越走越远.制药企业数据完整性培训专家讲座第10页什么是数据数据就是数值，也就是我们经过观察、试验或计算得出结果。数据有很各种，最简单就是数字。数据也能够是文字、图像、声音等。数据能够用于科学研究、设计、查证等。由初始数据衍生或取得信息（MHRA）数据必须符合以下标准：（MHRA）-明确数据由谁生成（人、岗位、设备）-清楚并持久（注意热敏性纸、步骤清楚，可保留）-同时统计（同时、现场在线、在线视频、截屏）-原件或正确复印件（复制程序经验证、确认）-准确性（合规、合理但不一定是“正确”）数据能够存在于各种形态-在纸张上书写数字、文字-电子方式存放字节数据能够反应事实真相（合理统计频率、在线实时、所见即所记）制药企业数据完整性培训专家讲座第11页什么是原始数据任何工作相关表格、统计、备忘录、笔记以及它拷贝，是原始观察和活动结果，必要时可被用于工作项目、工艺流程或研究汇报处理、分析评价。原始数值能够是硬拷贝也能够是电子版，但（质量）体系程序必须明确指出和定义。（PIC/S）初始统计和文档，以初始生成格式或以正确复制方式进行留存。原始数据必须是同时和准确永久统计。对于一些不保持电子数据或仅有数据打印输出简单电子设备（比如天平或PH计），打印数据视为原始数据。（MHRA）手工统计原始数据：由手工直接统计观察到数据或行为结果（必须双人复核）电子原始数据：未经处理数据，产生数据不由用户设定参数控制。处理过电子数据：数据产生有特定用户经过设置参数或某项功效所控制。（其完整性应确认、验证）重新处理过（手功/自动）数据：数据被特定用户有意设定参数功效所控制（应详细统计及原因如经过风险分析进行OOS/OOT/偏差/变更等）制药企业数据完整性培训专家讲座第12页数据统计形式电子数据：也称数据电文，是指以电子、光学、或者类似伎俩生成、发送、接收或者储存信息；数据生成、查阅、存贮和管理使用计算机化系统或存贮在数字媒体中纸张版数据：数据生成、存贮和管理使用纸张或其它非电子媒体（如胶片）*单靠打印统计还是非常值得质疑（如统计内容选择性打印）认证拷贝：纸张数据依据已定义工作流程进行复制或扫描也可被视为“认证拷贝”*需署名确认“打印”“复印”*复印机定时检验，并每次对打印、复印结果进行确认复制拷贝*数据可能存在于另一个格式，不需要一定是完全相同拷贝。如HPLC生成图谱（数据）→显示器（打印机）显示结果←→SAP（结论：符合要求）制药企业数据完整性培训专家讲座第13页数据文件要求纸张数据文件要求纸质应适于长久保留墨水等应适于长久保留热敏纸不是好保留介质（提议复印后与复印件同时保留）影像资料转换为纸张文件时应确认其准确性、一致性电子数据文件要求系统应经过CSV（计算机系统验证）系统应能按照不一样职能设置权限业务部门不能修改计算机系统时间用户含有单独账号和密码具备审计追踪功效（一旦启用不可关闭）受控文件打印输出能受控有一定办法保护数据安全性有可靠备份恢复策略影像资料应确认其准确性、真实性满足以上要求后电子数据与纸数据等效制药企业数据完整性培训专家讲座第14页数据保留和安全策略数据保留

应该建立数据备份与恢复操作规程，定时对数据备份，以保护存放数据共未来调用。备份数据应该储存在另一个单独、安全地点，保留时间应该最少满足本规范中关于文件、统计保留时限要求。数据保留安全性可靠储存方式安全储存地点数据内容安全性数据修改和删除应严格受控修改应有合理理由并经过同意删除必须由有权限人同意并符合程序要求条件数据安全策略数据分为备份和归档，归档数据应锁定应有明确备份、归档策略备份和归档数据在保留日期应可读取，即使旧系统已经被淘汰备份和恢复以及灾难恢复应经过验证应明确哪一份为主统计制药企业数据完整性培训专家讲座第15页试验室数据管理1试验室相关数据和统计检验统计（纸张版电子版）；称样统计；仪器设备使用台账；矫正统计；色谱图（积分后/重新积分）什么是数据完整性数据完整性：是指数据准确性和可靠性，用于描述存放全部数据值均处于客观真实状态。GMP附录计算机化系统第三条*数据有效性须确保仪器设备检测，仅用于它既定用途*数据可靠性定义一致性，也被称为：重现性、方法精密度、系统精密度数据起源可靠性和完整性有经过同意SOP、操作程序等；员工经过数据完整性和操作先关培训；仪器设备经过验证处于正常可控状态；仪器处于校验使用期内（校准和预防维修）；设备使用符合既定用途（量程、精度等）；文件及日常操作与验证状态一致；所用偏差和变更应得到有效控制制药企业数据完整性培训专家讲座第16页试验室数据管理2数据采集完整性、准确性获取数据方法应可靠或经过验证数据采集连续性和合理性采集频率（注意人为制造“进样等候”而修饰数据）数据采集完整性感官指标双人复核（相同资质人员）数据操纵对数据有意或刻意修改和变更这可能有些人工和/或自动系统工具进行操作有选择数据有遗漏数据选择好条件产生数据（应进行最差条件测试）制药企业数据完整性培训专家讲座第17页试验室数据管理3数据统计完整性数据统计应按时间次序统计应准确、所见即所记除非特殊原因统计应由操作者本人完整统计必须做到轻易查阅和可追溯如：仪器终端显示、电脑运算结果、结果打印一致性可追溯性数据统计次序准确性

错误时间次序；提前填写、甚至提前填写结论关键参数应统计在一份统计上，不然不方便追溯签字复核完整性原始文档应能被清楚地区分应统计所相关键参数和步奏统计应清楚统计操作人、统计人（录入人）、复核人、日期等关键信息数据转移应确保准确性汇报格式信息因完整尽可能使用标准化、预定义、经过签批控制表格或模板制药企业数据完整性培训专家讲座第18页试验室数据管理4统计管理

统计是数据组合空白统计应受控统计版本控制统计有连续性：预定统计或页码受控统计发放、或打印时间应有统计统计更换应受控统计完整归档和保留（塑封）数据处理完整性

数据计算不论采取何种计算方式，计算方式应在程序中明确计算方式需要经过验证或确认

数据修约（文件中应明确要求机算还是手工计算）数据汇报制药企业数据完整性培训专家讲座第19页试验室数据管理5数据修改统计修改、涂改电子统计修改应有统计关键数据和结论修改应有控制无效数据处置完整性

台账；审计追踪数据结果判断

对可接收标准判断可靠性数字化可接收标砖感官可接收标准（如色卡判断显示颜色，不因人而异）数据复核

复核人有对应资源和姜堰数据清楚、合理、完整、同时数据产生应可追溯关键计算正确正确修改数据有没有遗漏结果复核标准制药企业数据完整性培训专家讲座第20页试验室色谱系统数据完整性1账号管理（